Výsledky hodnocení osimertinibu u dosud neléčených nemocných s EGFR mutovaným pokročilým NSCLC: studie FLAURA

Souhrn:
Zemanová M. Výsledky hodnocení osimertinibu u dosud neléčených nemocných s EGFR mutovaným pokročilým NSCLC: studie FLAURA. Remedia 2018; 28: 364–369.
Osimertinib je ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy (TKI) třetí generace na receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) vyvinutý tak, aby inhiboval senzibilizující mutace EGFR (deleci exonu 19 a L858R), předcházel vzniku mutace EGFR T790M, která je odpovědná za rezistenci, a měl minimální vliv na nemutovanou (wild‑type) formu EGFR. Osimertinib přechází přes nepoškozenou hematoencefalickou bariéru. U nemocných dříve léčených TKI a s rezistentní mutací T790M prokázal osimertinib lepší účinnost než chemoterapie a je standardem u předléčených pacientů. Na podkladě výsledků studie FLAURA se stal osimertinib novým standardem v první linii léčby u pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu (non‑small cell lung cancer, NSCLC) se senzibilizující mutací v genu pro EGFR (EGFRm NSCLC). Osimertinib dosáhl mimořádné hodnoty mediánu doby do progrese (progression free survival, PFS) v délce 18,9 měsíce ve srovnání s mediánem 10,2 měsíce ve skupině léčené EGFR-TKI komparátorem. Osimertinib vykázal shodný přínos z hlediska zlepšení PFS u všech předem specifikovaných podskupin, včetně pacientů s mozkovými metastázami. Osimertinib v plánované předběžné (interim) analýze celkového přežití (overall survival, OS) snížil riziko úmrtí o 37 % ve srovnání s EGFR-TKI komparátorem.

Summary:
Zemanova M. Results of the evaluation of osimertinib in previously non‑treated patients with EGFR‑mutated advanced NSCLC: FLAURA study. Remedia 2018; 28: 364–369.
Osimertinib is a third generation irreversible tyrosine kinase inhibitor (TKI) targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) developed to inhibit sensitizing EGFR mutations (exon 19 deletion and L858R), prevent the occurrence of T790M mutation responsible for resistance and exert minimal effect on non‑mutated (wild‑type) EGFR form. Osimertinib crosses the intact hematoencephalic barrier. In patients previously treated with TKI together with resistant T790M mutation, osimertinib demonstrated better efficacy than chemotherapy and it became a standard therapeutic option in pre‑treated patients. Based on FLAURA study results, osimertinib became a new standard first‑line treatment in advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC) with sensitizing mutation in EGFR gene (EGFRm NSCLC). Osimertinib reached outstanding median length of progression free survival (PFS) of 18.9 months in comparison with 10.2 months in the EGFR‑TKI comparator group. Osimertinib had comparable PFS improvement benefit in all pre‑specified subgroups, including patients with brain metastases. In a planned interim overall survival (OS) analysis, osimertinib decreased the mortality risk by 37% compared with EGFR-TKI comparator.

Key words: non‑small cell lung cancer,  senzitizing mutation of EGFR,  T790M mutation, osimertinib

Úvod

Většina pacientů s plicním karcinomem, který má ověřenou přítomnost senzibilizující mutace v genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), má prospěch z léčby některým ze tří nyní u nás dostupných tyrozinkinázových inhibitorů (TKI). I když malá část pacientů může být léčena bez progrese dva roky a déle, u naprosté většiny nemocných nastupuje neodvratně rezistence na gefitinib, erlotinib nebo afatinib s mediánem 9–13 měsíců při první linii léčby [1]. Nejčastější příčinou progrese u více než 50 % případů je vznik mutace T790M v genu pro EGFR, i když je možné, že ve skutečnosti jde o progresi primárně nedetekovaných T790M pozitivních nádorových buněk, které jsou rezistentní na TKI první a druhé generace [2]. Farmakologický výzkum přinesl nové molekuly umožňující blokádu maligního signálu i v přítomnosti této mutace. Jednou z nich je osimertinib, selektivní ireverzibilní TKI, který blokuje jak obvyklé aktivační mutace, tak rezistentní mutaci T790M [3].

Farmakologické vlastnosti osimertinibu

Osimertinib je ireverzibilní inhibitor EGFR se senzibilizujícími (také aktivačními) mutacemi (EGFRm) a s mutací T790M rezistentní k TKI. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že osimertinib má vysokou účinnost a inhibiční aktivitu proti EGFR u všech klinicky významných aktivačních mutací a u mutace T790M v buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic (non small cell lung cancer, NSCLC). V buněčných liniích divokého typu (wild type) EGFR má osimertinib významně nižší aktivitu.

Po perorálním podání osimertinibu bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací s mediánem šest hodin. Podávání osimertinibu jednou denně vede k přibližně trojnásobné kumulaci a rovnovážné expozice je dosaženo po 15 dnech užívání. Absolutní biologická dostupnost osimertinibu je 70 % a potrava ji neovlivňuje klinicky významným způsobem. V podmínkách in vitro je vazba osimertinibu na plazmatické bílkoviny 94,7 %. Studie in vitro prokázaly, že osimertinib je metabolizován převážně přes cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) a 3A5 (CYP3A5), hlavní metabolickou cestou osimertinibu je oxidace a dealkylace. Osimertinib je vylučován převážně játry, a tedy u pacientů s poruchou funkce jater lze očekávat zvýšenou expozici, ale u nemocných s lehkou a střední poruchou funkce jater nebyla pozorována změna expozice oproti subjektům s normální jaterní funkcí. Osimertinib v dávce 80 mg může navodit prodloužení normalizovaného QT intervalu (QTc) průměrně o 14 ms s horní hranicí 16 ms. V preklinickém zkoumání u zvířat osimertinib vykazoval schopnost prostupovat přes neporušenou hematoencefalickou bariéru [4].

Osimertinib ve druhé linii léčby

Osimertinib prokázal svoji aktivitu u nemocných předléčených TKI, kteří měli v době progrese prokázanou mutaci T790M, s četností léčebných odpovědí 62‒70 % a s mediánem doby do progrese 9,9–12,3 měsíce [5,6] a při porovnání s chemoterapií [7] měl více než dvojnásobnou účinnost v četnosti odpovědí (71 % vs. 31 %) i v mediánu doby do progrese (10,1 měsíce vs. 4,4 měsíce). Na podkladě těchto výsledků je osimertinib registrován a podáván u pacientů s přítomností T790M mutace, většinou ve druhé nebo další linii léčby.

První linie léčby – výsledky studie FLAURA

Studie fáze I/II s osimertinibem v první linii léčby EGFR mutovaných pokročilých NSCLC prokázala účinnost v závislosti na testované dávce s četností odpovědí 67‒87 % a s mediánem doby do progrese 19,3–22,1 měsíce, bez detekce mutace T790M v době progrese [8]. Vzhledem k těmto výsledkům byla navržena a provedena studie fáze III porovnávající randomizovaně 1 : 1 osimertinib s některým z TKI první generace, tzn. s gefitinibem nebo s erlotinibem, ve dvojitě zaslepeném uspořádání [9]. Do studie byli zařazeni nemocní s pokročilým NSCLC bez předchozí systémové léčby (TKI nebo chemoterapie) pro pokročilé onemocnění, s běžnými mutacemi EGFR, tedy s delecí v exonu 19 (ex19del) nebo s bodovou mutací L858R v exonu 21 (L858R). Bylo povoleno zařazovat pacienty s mozkovými metastázami, pokud byli neurologicky stabilní a jejich léčba včetně podávání kortikoidů byla ukončena více než dva týdny před zahájením studie. Osimertinib byl podáván v dávce 80 mg 1× denně p.o., gefitinib v dávce 250 mg a erlotinib v dávce 150 mg, rovněž 1× denně perorálně. Stratifikačními faktory byly typ EGFR mutace (ex19del/L858R) a etnická příslušnost asijská/neasijská. Ve studii byla povolena tzv. cross over léčba osimertinibem u těch nemocných, kteří byli randomizováni do ramene s EGFR TKI komparátorem a v době progrese měli zjištěnu přítomnost T790M mutace. Primárním ukazatelem výsledku studie byl čas do progrese (progression free survival, PFS) hodnocený řešiteli podle kritérií RECIST 1.1. V celosvětově organizované studii bylo zařazeno celkem 556 nemocných, 279 v rameni s osimertinibem a 277 v rameni s EGFR TKI komparátorem. Obě ramena studie byla dobře vyvážená, zastoupení v ramenech osimertinib/EGFR TKI komparátor bylo u žen 64 %/62 %, u Asiatů 62 %/62 %, u delecí v exonu 19 pak 63 %/63 %, u nekuřáků 65 %/63 % a u mozkových metastáz při vstupu do studie 19 %/23 %. V hlavním ukazateli studie byla prokázána významně lepší účinnost osimertinibu oproti standardní léčbě, riziko progrese/úmrtí bylo sníženo o 54 % (poměr rizik [HR] 0,46; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,37‒0,75; p < 0,0001), s mediánem PFS 18,9 měsíce u osimertinibu oproti 10,2 měsíce u EGFR TKI komparátoru (graf 1). Osimertinib byl účinnější ve všech hodnocených podskupinách (graf 2). I v dalších ukazatelích byla zjištěna lepší účinnost osimertinibu, četnost objektivních odpovědí 80 % vs. 76 % byla nevýznamně vyšší (poměr šancí [OR] 1,27; 95% CI 0,9–1,9; p = 0,24), trvání léčebné odpovědi bylo více než dvojnásobné – 17,2 měsíce (95% CI 13,8‒22,0) versus 8,5 měsíce (95% CI 7,3–9,8). I přesto, že celkové přežití (overall survival, OS) nelze dosud hodnotit vzhledem k pouze 25 % zralých dat, předběžná analýza ukazuje na snížení rizika úmrtí o 37 % ‒ HR 0,63, 95% CI 0,45‒0,88, p = 0,0068, NS (jako statisticky významná hodnota při 25% zralosti dat je vyžadováno p < 0,0015), graf 3.

Osimertinib a mozkové metastázy

V době stanovení diagnózy pokročilého EGFRm NSCLC má až 25 % pacientů mozkové metastázy a jejich četnost se v průběhu onemocnění zhruba zdvojnásobí [10]. Nemocní s mozkovými metastázami mají horší prognózu než ti, u nichž se mozkové metastázy nevyskytly. I když EGFR TKI první generace mají lepší účinnost v centrální nervové soustavě (CNS) než chemoterapie, i zde je vysoká četnost progresí v mozku [11]. Osimertinib prochází nepoškozenou hematoencefalickou bariérou, jak bylo zjištěno v preklinických modelech [12]. Klinická účinnost osimertinibu u nemocných s mozkovými metastázami je pozoruhodná. Ve studii FLAURA [9] u celkem 116 nemocných s mozkovými metastázami byl medián doby do progrese mozkových metastáz (CNS PFS) 15,2 měsíce ve skupině s osimertinibem versus 9,6 měsíce ve skupině s EGFR TKI komparátorem (p < 0,001). Osimertinib vykázal nominálně statisticky významné a klinicky přínosné zlepšení CNS PFS ve srovnání s EGFR TKI komparátorem s hodnotou HR 0,48 (95% CI 0,26–0,86; p = 0,014), graf 4. Četnost progresí v CNS byla při léčbě osimertinibem menší, a to 20 % u osimertinibu oproti 39 % u EGFR TKI komparátoru, stejně tak počet nových mozkových metastáz ‒ 12 % u osimertinibu oproti 30 % u EGFR TKI komparátoru. Četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) v CNS byla při léčbě osimertinibem vyšší než při léčbě EGFR TKI komparátorem, a to v celém souboru 66 % versus 43 %, zatímco analýza souboru pacientů, u nichž bylo možné hodnotit objektivní odpověď v CNS, prokázala ORR 91 % versus 68 %, odpovědi v CNS byly dlouhodobé a často přetrvávaly i v případě progrese primárního tumoru nebo metastáz v oblasti trupu. U pacientů, kteří měli metastázy v CNS při vstupu do studie, bylo v první léčebné linii u osimertinibu 19 % progresí v CNS a 81 % somatických, zatímco u standardních TKI bylo 43 % progresí v CNS a 53 % somatických [9,13].

Bezpečnost léčby osimertinibem

Co se týče bezpečnosti léčby, při léčbě osimertinibem se vyskytují podobné nežádoucí účinky, jaké známe u ostatních TKI, zejména kožní a gastrointestinální, jejich frekvence a závažnost je však nižší. Veškeré nežádoucí účinky stupně 3 a výše se ve studii FLAURA [9] vyskytly s četností 34 % po osimertinibu a ve 45 % po EGFR TKI komparátoru. Počet případů vedoucích k přerušení léčby byl také nižší při podávání osimertinibu než ve skupině EGFR TKI komparátoru (13 % vs. 18 %). Většina nežádoucích účinků byla intenzity stupně 1 nebo 2. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem a vyrážka, dále se často vyskytla stomatitida, keratitida, suchá kůže, paronychie, pruritus, snížení počtu trombocytů, leukocytů a neutrofilů. Intersticiální plicní nemoc (intersticial lung disease, ILD) byla zachycena u 4 % nemocných léčených osimertinibem, proto se doporučuje u všech pacientů s akutními projevy a/nebo s nevysvětleným zhoršováním respiračních symptomů (např. dušnost, kašel a horečka) provést pečlivé vyšetření k vyloučení ILD. Léčbu osimertinibem je nutné přerušit na dobu do vyšetření symptomů, a pokud je potvrzena diagnóza ILD, má být podávání osimertinibu trvale ukončeno. Méně častým, avšak obávaným nežádoucím účinkem užívání osimertinibu je vliv na srdeční frekvenci, většinou detekovaný jako prodloužení QTc intervalu, což může vést ke komorové tachykardii nebo k jiným poruchám rytmu s rizikem srdečního selhání nebo náhlé smrti. Ve studii FLAURA bylo prodloužení QTc intervalu zaznamenáno po osimertinibu v 10 % a po EGFR TKI komparátoru v 5 %, většinou stupně závažnosti 1 nebo 2, a nedošlo k žádné fatální příhodě komorové tachykardie nebo jiné dysrytmie. Největší rozdíl v mediánu QTc ve srovnání se vstupní hodnotou byl zaznamenán ve 12. týdnu léčby, později již byly tyto změny stabilizované. Nicméně tento nežádoucí účinek vede k doporučení, aby osimertinib nebyl používán u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. U pacientů trpících městnavým srdečním selháním, abnormalitami hodnot elektrolytů nebo užívajících léčivé přípravky prodlužující QTc interval je nutno zvážit pravidelné monitorování EKG a elektrolytů. Při prodloužení QTc intervalu nad 500 ms u nejméně dvou separátních měření EKG je nutno podávání přípravku ukončit a léčbu znovu zahájit v souladu s doporučenou úpravou dávkování. Užívání osimertinibu by mělo být trvale ukončeno u pacientů, u nichž dojde k prodloužení QTc intervalu v kombinaci s polymorfní komorovou tachykardií nebo s příznaky jiné závažné arytmie. U pacientů s rizikovými srdečními faktory a při stavech, které mohou ovlivnit funkci levé komory, je třeba zvážit monitorování srdeční činnosti včetně vyšetření ejekční frakce levé komory srdeční na počátku a v průběhu léčby [4].

Závěr

Na základě výsledků studie FLAURA je osimertinib novým standardem v léčbě první linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se senzibilizující mutací genu pro EGFR. Dále je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR T790M.

Za nejvýznamnější lze pokládat zejména efekt osimertinibu v přítomnosti mozkových metastáz, nejen pro vysokou četnost odpovědí, ale i pro přetrvávající kontrolu v mozku v době progrese a pro nízkou frekvenci nově vzniklých mozkových metastáz při terapii osimertinibem.