Výsledky studie REDUCE‑IT ‒ nová šance pro omega‑3 mastné kyseliny?

Souhrn:
Hradec J. Výsledky studie REDUCE‑IT – nová šance pro omega‑3 mastné kyseliny? Remedia 2019; 29: 155–157.
Přípravky obsahující omega‑3 mastné kyseliny jsou často používány pro kardiovaskulární prevenci. Avšak nedávno publikované klinické studie s 1 g omega‑3 mastných kyselin denně ani jejich metaanalýza žádné snížení kardiovaskulárního rizika neprokázaly. Ve studii REDUCE‑IT byla testována chemicky definovaná a vysoce čištěná omega‑3 mastná kyselina EPA (etylester kyseliny eikosapentaenové) ve vysoké dávce (4 g denně) u 8 179 nemocných s hypertriglyceridemií, kteří byli současně účinně léčeni statiny. Z toho 70 % nemocných mělo manifestní kardiovaskulární onemocnění (sekundární prevence) a 30 % nemocných mělo diabetes mellitus spolu s dalšími rizikovými faktory (primární prevence). Při užívání EPA došlo ve srovnání s placebem překvapivě k vysoce významnému snížení výskytu kardiovaskulárních ischemických příhod včetně kardiovaskulárních úmrtí o 25 % (p < 0,001).

Summary:
Hradec J. REDUCE‑IT study results – new chance for omega‑3 fatty acids? Remedia 2019; 29: 155–157.
Omega‑3 fatty acids (FA) are frequently used for cardiovascular prevention. However, recently performed clinical trials with 1 g of omega‑3 FA daily as well as their meta‑analysis did not confirm any cardiovascular benefit. In REDUCE‑IT study, chemically defined and highly purified EPA (ethylester of eicosapentenoic acid) in high dose (4 g daily) was tested in 8,179 patients with hypertriglyceridemia who were also effectively treated with statins. The fraction of 70% of the patients had manifest cardiovascular disease (secondary prevention) and 30% had diabetes mellitus plus other risk factors (primary prevention). In comparison with placebo, a suprisingly higly significant decrease in the rate of cardiovascular ischemic events including cardiovascular death by 25% (p < 0.001) was observed with EPA.

Key words: EPA, omega‑3 fatty acids, REDUCE‑IT study, triglycerides

Úvodem

Předchozí klinický výzkum vedl k přesvědčení, že vyšší konzumace ryb je spojena s nižším kardiovaskulárním rizikem. Rybí tuk má vysoký obsah omega 3 mastných kyselin, jimž je tento příznivý účinek přičítán. Na základě výsledků studií provedených v průběhu osmdesátých a devadesátých let minulého století proto byly doporučovány pro sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) potravinové doplňky obsahující omega 3 mastné kyseliny, zatímco pro primární prevenci ICHS zvýšená spotřeba ryb v potravě. Nicméně nedávné randomizované klinické studie a metaanalýza 10 randomizovaných klinických studií neprokázaly z užívání omega 3 mastných kyselin žádný prospěch, ať již v sekundární, nebo v primární prevenci [1]. Přitom jsou nejrůznější potravinové doplňky obsahující rybí tuk nebo omega 3 mastné kyseliny masivně propagovány a také používány pro nejrůznější proklamované příznivé účinky, např. na kardiovaskulární systém.

Na výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti 2018 v Mnichově byly prezentovány výsledky studie ASCEND, dalšího velkého randomizovaného hodnocení testujícího potenciální příznivé kardiovaskulární účinky podávání omega 3 mastných kyselin. Tato studie zkoušela v uspořádání 2 × 2 faktoriál u 15 480 diabetiků starších 40 let bez kardiovaskulárního onemocnění jednak význam užívání kapslí obsahujících 1 g omega 3 mastných kyselin proti placebu (kapsle placeba obsahovaly 1 g olivového oleje), jednak účinky kyseliny acetylsalicylové v denní dávce 100 mg proti placebu. Nemocní byli sledováni po průměrnou dobu 7,4 roku. Výsledky ukázaly, že ve výskytu primárního sledovaného ukazatele, tj. závažných cévních příhod (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, nehemoragických cévních mozkových příhod a tranzitorních ischemických atak), ani ve výskytu sekundárního ukazatele (primární ukazatel + navíc revaskularizace) nebyl při užívání omega 3 mastných kyselin proti placebu vůbec žádný rozdíl: poměr rizik (hazard ratio, HR) pro primární ukazatel 0,97 (95% CI 0,87‒1,08; p = 0,55), HR pro sekundární ukazatel 1,00 (95% CI 0,91‒1,09). Na základě výsledků této zatím největší a nejdelší klinické studie proto neexistuje žádný důvod k užívání přípravků obsahujících omega 3 mastné kyseliny pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění [2].

Ve zprávě o výročním evropském kardiologickém kongresu jsem tehdy napsal do časopisu Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře: „Někteří výzkumníci ale stále věří, že vyšší dávky omega 3 mastných kyselin (2‒4 g denně) by účinné být mohly. Odpovědi se jim brzy dostane v podobě výsledků studií REDUCE IT a STRENGTH. Pro mne osobně je velmi překvapivé, že vůbec ještě probíhají další a další studie (např. studie VITAL s 1 g rybího tuku vs. placebo), které budou nejspíše jen replikovat další negativní výsledky“ [3].

Výsledky primárně preventivní studie VITAL byly prezentovány o několik měsíců později na výročním sjezdu American College of Cardiology v Chicagu na sklonku roku 2018 a současně publikovány v prestižním časopise New ­England Journal of Medicine [4]. Studie měla opět uspořádání 2 × 2 faktoriál a testovala dvě hypotézy: 1) zda suplementace omega 3 mastných kyselin (1 g denně) a 2) podávání vitaminu D₃ v dávce 2 000 IU/den sníží kardiovaskulární riziko a/nebo riziko vzniku zhoubných nádorů. Po průměrné době sledování 5,3 roku se u velkého souboru 25 871 zdravých osob ukázalo, že ani omega 3 mastné kyseliny, ani vitamin D₃ nejsou účinné ani v kardiovaskulární prevenci, ani v prevenci zhoubných nádorů.

Překvapivé výsledky studie REDUCE IT

Na stejném výročním sjezdu American College of Cardiology 2018 v Chicagu byly takřka současně se studií VITAL prezentovány také výsledky studie REDUCE IT a opět současně též publikovány v časopise New England Journal of Medicine [5]. Již o několik týdnů dříve však oznámila firma Amarin, výrobce etylesteru eikosapentaenové kyseliny (EPA) pod obchodním názvem Vascepa^, která byla ve studii REDUCE IT použita, že vysoce čištěná EPA podávaná ve vysoké dávce vedla k významnému snížení relativního rizika vzniku kardiovaskulárních příhod o 25 %. Proto byly podrobnější výsledky této studie očekávány s velkým napětím.

Do multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie REDUCE IT (REDUction of Cardiovascular Events with icosapent ethyl Inter­vention Trial) bylo zařazeno 8 179 nemocných s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (sekundární prevence, 70 %) nebo s diabetes mellitus a dalšími rizikovými faktory (primární prevence, 30 %), kteří byli léčeni statiny a měli plazmatickou koncentraci triglyceridů nalačno v rozmezí 1,52‒5,63 mmol/l a plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu v rozmezí 1,06–2,59 mmol/l. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání buď EPA v dávce 2× 2 g (denní dávka 4 g), nebo placeba. Primární sledovaný složený klinický ukazatel měl pět složek (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace a nestabilní angina pectoris). Klíčový sekundární složený ukazatel byl klasicky třísložkový (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda). Průměrná doba sledování byla 4,9 roku. Výsledky ukázaly impresivní snížení výskytu primárního klinického ukazatele o absolutní 4,4 % i klíčového sekundárního ukazatele o absolutní 3,6 % při užívání EPA. Primární složený ukazatel se objevil u 17,2 % nemocných užívajících EPA ve srovnání s 22,0 % nemocných užívajících placebo (HR 0,75; 95% CI 0,68–0,83; p < 0,001), graf 1. K zabránění jedné příhodě tvořící primární ukazatel bylo třeba léčit EPA 21 nemocných po dobu pěti let (number needed to treat [NNT] = 21). Klíčový sekundární ukazatel, tedy velké kardiovaskulární příhody, se objevil u 11,2 % nemocných užívajících EPA a u 14,8 % nemocných užívajících placebo (HR 0,74; 95% CI 0,68–0,83; p < 0,001), graf 2. Hodnota NNT pro klíčový sekundární ukazatel byla 28. Také výskyt všech samostatných složek primárního klinického ukazatele byl při hierarchickém testování při užívání EPA významně nižší než při užívání placeba: infarktů myokardu o 31 % (p < 0,001), urgentních nebo emergentních revaskularizací o 35 % (p < 0,001), kardiovaskulárních úmrtí o 20 % (p = 0,03), hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris o 32 % (p = 0,002) a cévních mozkových příhod o 28 % (p = 0,01). Rovněž výskyt náhlého srdečního úmrtí byl významně nižší o 31 % a výskyt srdečních zástav o 48 %. Pouze celková mortalita nebyla statisticky významně ovlivněna.

Z nežádoucích účinků byl při užívání EPA popsán mírný, ale statisticky významný nárůst počtu hospitalizací pro fibrilaci síní (3,1 % vs. 2,1 %; p = 0,004). Také závažné krvácení se objevilo při užívání EPA častěji než při podávání placeba (2,7 % vs. 2,1 %; p = 0,06).

Jak výsledky studie REDUCE IT interpretovat?

Podávání vysoké dávky (4 g denně) omega 3 mastných kyselin v podobě vysoce čištěného EPA vedlo u nemocných, kteří měli vysokou plazmatickou koncentraci triglyceridů a současně užívali též statiny, k vysoce významnému snížení výskytu kardiovaskulárních ischemických příhod včetně kardiovaskulárních úmrtí. Vzhledem k tomu, že všechny dosavadní klinické studie včetně studie VITAL ke snížení kardiovaskulárního rizika nevedly [1,4], je potřeba si položit otázku, v čem spočívá tak podstatný rozdíl. Buď je tak výrazný pokles rizika podmíněn vysokou denní dávkou omega 3 mastných kyselin (4 g vs. 1 g denně), nebo vysoce čištěnou a chemicky definovanou formou omega 3 mastných kyselin v podobě EPA. Účinek 1 g omega 3 mastných kyselin denně na plazmatickou koncentraci triglyceridů je zanedbatelný, v průměru se jedná o pokles o 0,1‒0,16 mmol/l. EPA sice redukuje plazmatickou koncentraci triglyceridů, ale je nepravděpodobné, že za tak vynikající výsledek studie REDUCE IT je odpovědné pouze snížení hodnoty triglyceridů. Rozdíl v plazmatické koncentraci triglyceridů byl mezi oběma skupinami 20 % (pokles o 18,3 % při užívání EPA proti vzestupu o 2,2 % při podávání placeba), absolutní pokles koncentrace triglyceridů dosahoval po EPA v průměru 0,4 mmol/l. Odhaduje se, že takovýto rozdíl v hodnotách triglyceridů může být odpovědný za pokles rizika kardiovaskulárních příhod o 6‒7 %, nikoliv však o 25 %, který byl ve studii pozorován. Průměrná hodnota triglyceridů pozorovaná ve studii ­REDUCE IT byla 2,44 mmol/l, tedy nepříliš vysoká.

Byly rovněž pozorovány ohromné rozdíly v plazmatických koncentracích EPA při aktivní léčbě proti placebu – o 358 %! Je tedy pravděpodobné, že EPA má zatím nejasné příznivé účinky, možná mnohočetné. Jedna z teorií předpokládá, že EPA může stabilizovat buněčné membrány, protože ve studii REDUCE IT byl zaznamenán jasný pokles výskytu srdeční zástavy a náhlé srdeční smrti. Celkem očekávaný byl pokles počtu kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu, ale pozorován byl i pokles výskytu mozkových cévních příhod a revaskularizací, což lze jen těžko vysvětlit snížením hodnoty triglyceridů. Při léčbě EPA byl též zaznamenán mírný nárůst výskytu krvácení. Je proto možné, že EPA má nějaký antitrombotický účinek. Pozorovaný pokles hodnoty vysoce senzitivního C reaktivního proteinu (hsCRP) může být známkou protizánětlivého účinku EPA.

Předchozí studie, které zkoušely různé léky používané ke snížení plazmatické koncentrace triglyceridů, např. niacin nebo fenofibrát (podávaný současně se statiny), neukázaly pokles kardiovaskulárního rizika v celé populaci [6]. Byly ale opakovaně pozorovány náznaky prospěchu u podskupin nemocných s tzv. aterogenní dyslipidemií, tj. se zvýšenými hodnotami triglyceridů a nízkou hodnotou HDL cholesterolu, u nichž byl zaznamenán pokles kardiovaskulárního rizika kolem 25 % [7], tedy srovnatelný s výsledky studie REDUCE IT. Ta je vůbec první klinickou studií, která testovala lék snižující hodnoty triglyceridů cíleně u populace nemocných s jejich zvýšenou plazmatickou koncentrací. Probíhá také konkurenční studie STRENGTH, která rovněž testuje vysokou denní dávku (4 g) omega 3 mastných kyselin v podobě směsi EPA a DHA (kyseliny dokosahexaenové).

Hodně se také diskutuje o možném vlivu placeba na výsledky studie REDUCE IT. Placebo v této studii totiž představoval minerální olej, který nemusí být biologicky zcela inertní. Může snižovat absorpci statinů a prokazatelně má prozánětlivý účinek. V placebové větvi studie byl skutečně pozorován mírný vzestup koncentrace LDL cholesterolu a také zvýšení hodnoty hsCRP. To vše mohlo teoreticky nadhodnotit prospěch pozorovaný z užívání EPA.

Závěrem

Dřívější klinické studie testovaly účinek nízké dávky omega 3 mastných kyselin (obvykle 1 g denně) na kardiovaskulární riziko. Tyto studie ani jejich metaanalýza neprokázaly snížení kardiovaskulárního rizika. Ve studii REDUCE IT byla testována vysoká dávka (4 g denně) chemicky dobře definované a vysoce čištěné omega 3 mastné kyseliny (EPA) u nemocných s vysokou plazmatickou koncentrací triglyceridů, kteří byli současně účinně léčeni statiny, a to jak v sekundární, tak v primární prevenci. Výsledky studie ukázaly překvapivé a vysoce významné snížení výskytu kardiovaskulárních ischemických příhod včetně fatálních o 25 % (p < 0,001).