Využití lipozomálního doxorubicinu v léčbě metastatického karcinomu prsu

Souhrn:
Malejčíková M. Využití lipozomálního doxorubicinu v léčbě metastatického karcinomu prsu. Remedia 2021; 31: 255–259.
Karcinom prsu představuje heterogenní onemocnění. I přes rozšíření nových terapeutických možností pro jednotlivé podtypy karcinomu chemoterapie stále zaujímá důležité místo v adjuvantní léčbě i v léčbě metastatického onemocnění. Cílem léčby metastatického onemocnění je prodloužení života a udržení jeho kvality. Pořadí léčebných modalit a přípravků se stanovuje pro každou pacientku individuálně. Antracykliny mají významné postavení z hlediska účinnosti léčby. V managementu metastatického onemocnění je problémem jejich kumulativní dávka, při jejímž překročení se výrazně zvyšuje kardiotoxicita. Snížení dávky při současném zachování účinnosti lze dosáhnout využitím lipozomálních forem léků.

Summary:
Malejcikova M. Use of liposomal doxorubicin in the treatment of metastatic breast cancer. Remedia 2021; 31: 255–259.
Breast cancer is a heterogeneous disease. Despite the expansion of new therapeutic options for individual subtypes, chemotherapy still plays an important role in adjuvant treatment as well as in the treatment of metastatic disease. The goal of treating metastatic disease is to prolong life and maintain its quality. The order of treatment modalities and preparations is individual for each patient. Anthracyclines have an important place for their efficiency. A problem in the management of metastatic disease is their cumulative dose, above which cardiotoxicity increases significantly. Its reduction and at the same time maintaining efficiency can be achieved by using liposomal forms.

Key words: doxorubicin, liposomal doxorubicin, cardiotoxicity, cumulative dose, liposome

Úvod

Antracykliny redukují riziko úmrtí na karcinom prsu u žen mladších 50 let o 38 % a u žen ve věku 50−70 let o 20 % [1]. V léčbě metastatického onemocnění jsou svojí účinností srovnatelné s taxany. Dosahují delší doby do progrese onemocnění (progression free survival, PFS) a srovnatelného podílu odpovědí na léčbu. Kombinace antracyklinů s taxany zvyšuje podíl odpovědí na léčbu, ale neovlivňuje celkové přežití (overall survival, OS) [2]. Problém užití antracyklinů při diseminovaném onemocnění představuje kumulativní dávka, při jejímž překročení se exponenciálně zvyšuje riziko kardiotoxicity (tab. 1, 2) [3]. Rizikovější jsou v tomto směru pacientky po předchozí kardiotoxické léčbě (např. trastuzumabem), ženy ve vyšším věku, které absolvovaly radioterapii v oblasti hrudníku, a pacientky se srdečními komorbiditami.

Kardiotoxicitu můžeme rozdělit na dva typy. Antracyklinová (typ 1) je způsobena působením volných radikálů na kardio­myo­cyt. Dochází k poškození jeho membrány a destrukci buňky. Tato kardiotoxicita je závislá na dávce a může se projevit jako akutní, subakutní a chronická. Akutní se objevuje několik dní až týdnů po podání antracyklinů. Projevuje se nespecifickými změnami na EKG v úseku ST a v T vlně. Sub­akut­ní nastupuje do roka po podání léčby a je spojena se snížením ejekční frakce levé komory. Chronická se projevuje kardiomyopatií a chronickým srdečním selháním. Vyskytuje se i několik let po ukončení léčby antracykliny.

Kardiotoxicita po podání trastuzumabu (typ 2) je závislá na dávce, způsobuje poruchu kontraktility myokardu a je většinou reverzibilní. Před zahájením kardiotoxické léčby bychom měli u pacientky zvážit rizikové faktory, korigovat hypertenzi, zhodnotit podání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) a betablokátorů, provést vstupní echokardiografické vyšetření a EKG [4].

K dispozici máme několik možností, jak redukovat kardiotoxicitu při léčbě antracykliny:

• prodloužit podání antracyklinů na šesti  až devadesátihodinovou kontinuální infuzi;
• podat dexrazoxan při překročení kumulativní dávky doxorubicinu 300 mg/m²;
• použít epirubicin, který má vyšší kumulativní dávku (k dosažení stejné efektivity je třeba navýšit dávku 1,5násobně);
• využít lipozomální formu léku [5].

Lipozomální forma antracyklinů

Lipozomální antracykliny jsou k dispozici v pegylované nebo nepegylované formě. V obou případech je doxorubicin obalen fosfolipidovou dvojvrstvou. Dochází ke zvětšení částice, která není schopna proniknout přes těsnou endotelovou vrstvu cév myokardu nebo gastrointestinálního traktu, prochází však přes nedokonalou výstelku cévní stěny nádoru (obr. 1) [6]. Navíc v nádorové tkáni probíhá zánětlivý proces, k němuž fosfolipidová membrána adheruje [7]. Lipozomální doxorubicin má delší plazmatický poločas a koncentrace volného doxorubicinu je vždy nižší oproti konvenční formě. Tímto způsobem lze tedy dosáhnout redukce kardiotoxicity přípravku a možnosti podat více cyklů léčby při zachování účinnosti [8].

Non inferiorita lipozomální formy oproti standardní byla potvrzena ve třech klinických studiích (tab. 3). Dvě sledování porovnávala lipozomální doxorubicin s konvenčním doxorubicinem a zařazené pacientky mohly být v minulosti léčeny antracykliny do kumulativní dávky 300 mg/m² [9,10]. Ve třetím klinickém hodnocení byl lipozomální doxorubicin porovnáván s epirubicinem a zařazené pacientky nebyly předléčeny antracyklinovým režimem [11].

Ve studii Batista a kol. byl srovnáván lipozomální doxorubicin se standardním doxorubicinem, oba v kombinaci s cyklofosfamidem. Bylo v ní dosaženo primárního cílového ukazatele (podíl dosažených odpovědí na léčbu) i sekundárních cílových ukazatelů (PFS, OS). Kumulativní dávka v rameni s lipozomálním doxorubicinem činila 2 200 mg/m². Pokud byly pacientky předléčeny antracykliny, kumulativní dávka činila 1 260 mg/m². Výskyt srdečních příhod byl zaznamenán ve prospěch lipozomální formy (6 %) oproti standardnímu doxorubicinu (21 %), tabulka 3. Lipozomální doxorubicin je možné podávat v kombinaci s cyklofosfamidem v dávce 60−75 mg/m² každé tři týdny v intravenózní formě [12].

Ve studii Harrise a kol. byl lipozomální doxorubicin podáván v monoterapii [9]. Výhodou kombinovaného režimu je však nižší dávka, menší toxicita a možnost podání více cyklů léčby.

U předléčených pacientek, které už v minulosti antracykliny dostaly, lze zvážit podání lipozomálního doxorubicinu v týdenním režimu v dávce 20 mg/m². V malé studii dokázal lipozomální doxorubicin navodit léčebnou odpověď u 42,6 % pacientek, u 57,4 % nemocných došlo k progresi onemocnění. V rámci sledování nebyla zaznamenána žádná srdeční příhoda [13].

Kazuistika

Pacientka ve věku 54 let, která byla po dobu pěti let léčena ACEi pro arteriální hypertenzi, byla poprvé vyšetřena z důvodu anamnézy tři měsíce trvající nejprve námahové a poté i klidové dušnosti, suchého kašle, progrese slabosti a zhoršení výkonnosti. Při fyzikálním vyšetření byla pacientka kachektická, s exulcerovaným levým prsem, hmatnou axilární lymfadenopatií, bilaterálně oslabeným dýcháním, tachykardií, edémem dolních končetin a revmatoidními uzly na drobných kloubech horních končetin.

Laboratorně byla zjištěna leukocytóza s posunem doleva, hypochromní anémie středně těžkého stupně, elevace hodnot zánětlivých markerů a nízké hodnoty nutričních parametrů. Při vyšetření výpočetní tomografií (CT) se zobrazil masivní fluidotorax vlevo, plicní metastázy bilaterálně, rozsáhlý exulcerovaný tumor levého prsu přerůstající na hrudní stěnu a axilární lymfadenopatie. Přítomno bylo rovněž skeletální postižení především v oblasti hrudní páteře, bez spinálního útlaku. Minibiopsie z levého prsu potvrdila invazivní duktální karcinom, luminální B podtyp.

Ejekční frakce levé komory byla na úrovni 60 %. V úvodu byla u pacientky zahájena symptomatická léčba, podána analgetika, denosumab, nutriční podpora a provedena odlehčovací punkce fluidotoraxu. Po stabilizaci mohla být u nemocné aplikována systémová léčba. Její stav byl zhodnocen jako viscerální krize při hormonálně pozitivním HER2 (humánní epidermální receptor 2) negativním karcinomu prsu. U nemocné byla potřebná rychlá odpověď pro zvládnutí pokročilého nádorového onemocnění. Indikovali jsme u ní chemoterapii ve schématu lipozomální doxorubicin v dávce 60 mg/m² a cyklofosfamid v dávce 600 mg/m² každé tři týdny. Vzhledem k celkovému výkonnostnímu stavu a obavě z toxicity léčby byly dávky v prvním cyklu redukovány o 25 %. Pacientka léčbu tolerovala bez komplikací, při druhém cyklu byly proto dávky eskalovány. Po šesti cyklech léčby nemocná nepotřebovala odlehčovací punkce fluidotoraxu, zlepšil se lokální nález na prsu, na CT byla zaznamenána parciální remise onemocnění podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Léčbu bylo možné změnit na inhibitor aromatázy.

Závěr

Antracykliny představují důležitý článek v léčbě metastatického karcinomu prsu. Snížit kardiotoxicitu pomáhá užití lipozomálních forem léků, které zároveň umožňují podat více cyklů léčby. Větší počet klinických studií potvrdil non inferioritu lipozomálních forem antracyklinů v porovnání s konvenčním doxorubicinem a epirubicinem. Lze je podat rovněž pacientkám, které už antracyklinovou léčbu v minulosti podstoupily.