Zhodnocení výsledků terapie deprese citalopramem založené na pravidelném standardizovaném vyhodnocování léčby – výsledky první fáze studie STAR*D

Většina klinických studií zabývajících se účinností terapie deprese sleduje pouze odpověď na léčbu (definováno jako pokles depresivní symptomatiky nejméně o polovinu), ačkoliv cílem terapie deprese je dosažení remise. Výsledky dosud publikovaných studií účinnosti antidepresivní léčby, které vyhodnocují dosažení remise, nejsou zobecnitelné na širokou populaci pacientů, protože sledované osoby obvykle nesmí mít žádné nebo jen málo komorbidit. Publikovaná data z běžné praxe naznačují, že antidepresivní terapie je často podávána neodpovídajícím způsobem, což se týká jak aplikovaných dávek, tak délky terapie. Tyto faktory zapříčiňují, že pacienti od terapie ustupují a remise je dosahováno méně často [1]. Cílem studie STAR*D (The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) je stanovit terapeutickou účinnost různých terapeutických přístupů pro pacienty v primární nebo psychiatrické péči s velkou depresivní poruchou nepsychotické etiologie, kteří neodpovídají na počáteční antidepresivní léčbu. Pacientům byla během studie podávána léčba dostatečně dlouho a v dávkách, které byly upravovány na základě rutinního vyšetřování symptomů a vedlejších účinků při každé návštěvě lékaře (measurement-based care). Autoři analyzovali asociaci výchozích charakteristik (demografických, sociálních a klinických) s dosažením remise. Studie měla celkem 4 fáze, přičemž v následujícím textu jsou uvedeny výsledky první z nich.

Metodika

Uspořádání studie: ekologická multicentrická studie (14 center v USA; 18 pracovišť primární péče a 23 pracovišť psychiatrické péče). Studie STAR*D zahrnovala více než 4000 pacientů, trvala 7 let a měla 4 fáze (každá mohla trvat 14 týdnů). V první fázi byl podáván citalopram (v adekvátní dávce po dostatečně dlouhou dobu, viz dále). Pokud pacient nedosáhl uspokojivého výsledku nebo trpěl netolerovatelnými nežádoucími účinky, byl mu doporučen vstup do druhé fáze, kdy bylo možno volit mezi 7 terapeutickými možnostmi (obecně: změna medikace, augmentace terapie nebo kognitivní terapie, přičemž byla pacientovi náhodně přidělena 1 z terapií pro něj vhodných). Do fáze 3 a 4 vstupovali pacienti, kteří stále nedosáhli remise a byli ochotni zkoušet další léčbu, ke které byli opět přiděleni náhodně. Pacienti, u nichž se nedostavila odpověď na léčbu, byli přesvědčováni pro vstup do další fáze, rovněž tak pacienti, u nichž bylo určitého zlepšení dosaženo; pokud si však tito přáli setrvat v současné terapii, následovalo 12měsíční sledovací období. Stejnou dobu byli sledováni i pacienti, kteří dosáhli remise a začátek tohoto období začal s jejím dosažením. Sledovaná populace: ambulantní pacienti ve věku 18–65 let s diagnózou velké depresivní poruchy nepsychotické etiologie (skóre ≥ 14 na 17položkové Hamiltonově škále deprese; HAM-D), pokud ošetřující lékař považoval ambulantní terapii za indikovanou a bezpečnou. Vylučovací kritéria: těhotné, kojící ženy, primární diagnóza bipolární, psychotické, obsedantně-kompulzivní poruchy a poruchy příjmu potravy, kontraindikace pro aplikaci sledované medikace v prvních dvou fázích studie; léková nebo drogová závislost (v případě, že byla nutná hospitalizace s detoxifikací) nebo anamnéza nedosažení odpovědi, případně netolerance jakéhokoliv antidepresiva (během probíhající epizody) použitého v prvních dvou fázích studie. Primární cíl: remise (definována jako HAM-D ≤ 7 nebo poslední QIDS-SR ≤ 5); (16položkový Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report – samohodnocení depresivní symptomatologie, skóre zjišťováno na začátku studie a při každé pravidelné návštěvě). Sledována byla rovněž odpověď na léčbu, která byla definována jako ≥ 50% pokles výchozích hodnot QIDS-SROV. Dalšími vyšetřovacími dotazníky byly 12položkový Short-Form Health Survey, 16položkový Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire, skóre Work and Social Adjustment Scale a 5položkový Work Productivity and Activity Impairment. Autoři získávali data telefonickým rozhovorem nebo prostřednictvím automatizovaného hlasového informačního systému. Použité intervence: Všem pacientům byl podáván citalopram v adekvátním dávkování a po dostatečnou dobu s cílem dosáhnout remise (skóre QIDS-C ≤ 5). Úprava dávek byla prováděna dle výsledků QIDS-C (QIDS-Clinical Rating) a hodnocení nežádoucích účinků (frekvence, intenzita, zátěž pro pacienta); data byla zjišťována při každé kontrole. Na začátku léčby bylo podáváno 20 mg/den, od 4. týdne 40 mg/den a konečná dávka podávaná od 6. týdne terapie (tj. 42. den) byla 60 mg/den. Dávkovací režim umožňoval aplikaci úvodní dávky nižší než 20 mg/den a pomalejší zvyšování dávek, tak aby mohli být bezpečně léčeni pacienti s různými komorbiditami. Kontroly byly pravidelně prováděny po 2, 4, 6 , 9, 12 týdnech (podle potřeby i po 14). Před 12. týdnem mohla být léčba ukončena z důvodu netolerovatelných nežádoucích účinků, pokud nebylo možno kvůli nežádoucím účinkům dávku zvýšit, při přetrvávání závažné symptomatologie (QIDS-C ≥ 9) po 9 týdnech terapie, kdy současně nebylo možné zvýšit dávku anebo když si pacient přál ze studie odstoupit.

Ošetřující lékař používal rozhodovací systém založený na měření symptomů (QIDS-C; QIDS-SR), přítomnosti vedlejších účinků, compliance a posouzení klinického stavu pacienta na základě dosaženého pokroku. Bezpečnost léčby: Vedlejší účinky byly hodnoceny podle frekvence, intenzity a celkové zátěže pacienta. Na základě rozhodnutí lékaře mohl pacient užívat medikaci na současně se vyskytující onemocnění, symptomy asociované s depresí (např. úzkost, agitace, poruchy spánku), nežádoucí účinky citalopramu (např. sexuální dysfunkce). Analýza dat: logistická regrese, kroková logistická regrese, analýza citlivosti, doplnění chybějících dat metodou mnohonásobného nahrazování a analýzou IRT (Item Response Theory) vztahu mezi HAM-D a QIDS-C. Chybění dat podle škály HAM-D bylo klasifikováno jako nedosažení remise. Statistická signifikace byla definována na hladině významnosti 0,05 [1, 2, 3].

Výsledky

Charakteristika souboru: Do studie bylo zařazeno 2876 pacientů, přičemž 62 % subjektů pocházelo z psychiatrické péče, HAM-D > 21, více než 75 % subjektů splnilo kritéria DSM-IV rekurentní nebo chronické deprese, průměrná délka onemocnění představovala 15,5 roku a při vstupu do studie připadala na jednoho pacienta průměrně 3,3 onemocnění. Pacienti průměrně navštívili lékaře 4,8krát (SD = 1,5); remitéři potom 5,5krát (SD = 1,1) a pacienti, kteří remise nedosáhli, 4,5krát (SD = 1,6). Terapie citalopramem trvala průměrně 10 týdnů (SD = 4,2; medián = 11,6), nebo 70,2 dní (SD = 29,2; medián = 81). Pacienti, kteří dosáhli remise podle kritérií HAM-D, byli léčeni průměrně 12 týdnů (SD = 2,6) a 93 % remitérů ukončilo nejméně 8 týdnů terapie (64 % ve skupině, která nedosáhla remise). Průměrná výstupní dávka citalopramu byla srovnatelná v obou skupinách (41,8 mg/kg; SD = 16,8). Primární cíl: Remise bylo dosaženo průměrně u 27,5 % subjektů (n = 790, splnění kritérií podle HAM-D) a podle QIDS-SR dosáhlo remise 32,9 % pacientů (n = 943). Dosažení remise bylo srovnatelné mezi primární a psychiatrickou péčí (HAM-D: 26,6 % vs 28,0 %; QIDS-SR: 32,5 % vs 33,1 %). Odpovědi na základě definice QIDS-SR dosáhlo 47,0 % pacientů (n = 1343) (46 % primární péče, 48 % psychiatrická péče).

V grafu 1 je znázorněn podíl pacientů, kteří dosáhli první remise a odpovědi definované na základě dosažených skóre QIDS-SR. První remise (podle QIDS-SR) bylo průměrně dosaženo po 6,7 týdnech (SD = 3,8) srovnatelně v obou typech péče. První odpověď podle QIDS-SR se průměrně dostavila po 5,7 týdnech (SD = 3,5) a byla opětně srovnatelná v zařízeních obojího typu. Remitéři podle QIDS-SR byli léčeni průměrně 12 týdnů (SD = 3). Nežádoucí účinky (NÚ): 2 % remitérů podle HAM-D kritérií ukončilo terapii z důvodů netolerovatelných NÚ, ve srovnání s 11 % pacientů, kteří podle HAM-D remise nedosáhli. Nežádoucí účinky měly u skupiny, která dosáhla remise, nižší frekvenci, intenzitu a znamenaly nižší celkovou zátěž pacienta oproti pacientům, kteří remise nedosáhli. 116 pacientů zaznamenalo nejméně 1 závažný NÚ, většina z těchto pacientů (88,8 %, n = 103) nedosáhla remise podle HAM-D. Ve sledovaném souboru se během této fáze studie nevyskytly sebevraždy. Výchozí charakteristiky asociované s dosažením remise: Autoři podotýkají, že nelze na základě těchto výsledků předpovídat, jestli léčba citalopramem bude u určité osoby úspěšnější, ale poskytuje náhled na charakteristiku pacientů, kteří remise dosáhli. Remise dosáhli častěji běloši, ženy, osoby s vyšším vzděláním, vyšším příjmem, privátním zdravotním pojištěním, menším množstvím komorbidit a psychiatrických poruch vyskytujících se společně s depresí. Jejich současná epizoda trvala kratší dobu a na začátku studie byla jejich depresivní symptomatologie méně těžká. Tyto osoby žily ve svazku s jinou osobou [1, 2 ].

Závěr

Během léčby citalopramem dosáhlo remise na základě kritérií HAM-D 27,5 % pacientů, podle QIDS-SR 32,9 % pacientů. Remise bylo dosaženo průměrně po 7 týdnech terapie (odpověď po 6 týdnech), při 5–6 pravidelných kontrolách (s vyhodnocením účinnosti léčby a NÚ). Pacienti, kteří dosáhli remise, měli méně závažných nežádoucích účinků a nežádoucí účinky, které se u nich vyskytly, se vyznačovaly nižší frekvencí, intenzitou a způsobovaly menší zátěž pacienta.