Zkušenosti s biologickou léčbou u eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou

Souhrn

Mokošová R. Zkušenosti s biologickou léčbou u eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou. Remedia 2023; 33: 164–166.

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) je vážné onemocnění, které může končit smrtí. Mepolizumab v dávce 300 mg aplikovaných každé čtyři týdny se ukázal jako účinná léčba EGPA. Mepolizumab je monoklonální protilátka proti interleukinu 5, která snižuje počet eozinofilů v krvi.

Klíčová slova: eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou – EGPA – mepolizumab.

Summary

Mokosova R. Experience concerning biological therapy of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis – a case study. Remedia 2023; 33: 164–166.

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is a serious illness that can lead to death. Mepolizumab proved to be an efficacious treatment for EGPA at a dose of 300 mg every four weeks. Mepolizumab, an anti–interleukin‑5 monoclonal antibody, reduces blood eosinophil counts and may have value in the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.

Key words: eosinophilic granulomatosis with polyangiitis – EGPA – mepolizumab.

Úvod

Syndrom Churga–Straussové, nověji označovaný jako alergická granulomatózní angiitida či eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA), je vzácné multisystémové autoimunitní onemocnění. Probíhá fázovitě, začíná bronchiálním astmatem a alergickými projevy, pokračuje stoupající eozinofilií v krvi a tkáních a vrcholí systémovou vaskulitidou [1]. Syndrom byl poprvé popsán v roce 1951 Švédy Jakobem Churgem a Lotte Straussovou, kteří jej charakterizovali jako granulomatózní variantu nodózní polyarteritidy s výraznými eozinofilními infiltráty ve stěně cév i v perivaskulární tkáni [2]. Histologicky je dnes syndrom charakterizován jako nekrotizující vaskulitida malých a středních cév s granulomy a infiltrací tkáně eozinofily. Jde o vážné onemocnění, které zásadně ovlivňuje kvalitu života pacientů a může končit i smrtí. Incidence syndromu Churga–Straussové se uvádí 2,4/1 000 000. Nemoc se manifestuje mezi 14. a 75. rokem života, nejčastější výskyt je ve čtvrtém a pátém decenniu [2].

Pro potvrzení diagnózy EGPA musí pacient splnit alespoň čtyři z klasifikačních kritérií dle American College of Rheumatology [3]:

• asthma bronchiale,
• eozinofilie – více než 10 % diferenciálního rozpočtu,
• mono‑ nebo polyneuropatie,
• prchavé plicní infiltráty,
• postižení paranazálních dutin,
• nález eozinofilů extravaskulárně.

Pro rozvoj vaskulitidy je klíčová přítomnost ANCA (anti­neutrophil cytoplasmic antibodies). Jedná se o autoprotilátky proti cytoplazmatickým antigenům neutrofilů, které stimulují neutrofily k produkci kyslíkových radikálů a sekreci lysozomálních enzymů a následně způsobují jejich destrukci. Přesná role ANCA v patogenezi vaskulitidy stále není zcela jasná, ale zdá se, že tyto protilátky přispívají k produkci volných kyslíkových radikálů neutrofily a usnadňují adhezi leukocytů na cévní endotel. ANCA jsou užitečným laboratorním ukazatelem nejen ke stanovení diagnózy, ale i k hodnocení aktivity onemocnění a účinnosti terapie [4].

Léčba

Obecně lze terapii ANCA pozitivních vaskulitid rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, jejímž cílem je remisi udržet. Základem léčby je podávání kortikosteroidů, obvykle prednisonu v dávce 1 mg/kg/den, po měsíci podávání jsou tyto vysoké dávky postupně snižovány. Někteří autoři doporučují rutinní použití cyklofosfamidu u všech pacientů se syndromem Chur­ga–Straussové.

V udržovací léčbě se pokračuje v podávání kortikosteroidů (prednison v dávce 5–10 mg/den) a cyklofosfamidu, často ho nahrazuje méně toxický azathioprin (2 mg/kg/den). V udržovací léčbě mohou být použita i jiná imunosupresiva – metotrexát, mykofenolát mofetil či cyklosporin A. U multiorgánového postižení refrakterního na kombinovanou léčbu se jako efektivní ukázalo podání vysokodávkovaných imunoglobulinů nebo interferonu alfa.

Před zavedením kortikoidů do léčby umírala polovina pacientů do tří měsíců od prvních projevů vaskulitidy a pět let přežívalo méně než 5 % pacientů. V současnosti přežívá pět let díky kombinované léčbě více než 75 % nemocných [2].

V současné době je pro tuto diagnózu schválena biologická léčba namířená proti působení interleukinu 5 (IL‑5) – mepolizumab, benralizumab. Včasná diagnóza a terapie výrazně zlepšují přežití nemocného.

Kazuistika

Pacientka, 54 let, byla odeslána ze spádové plicní ambulance pro těžké nekontrolované asthma bronchiale léčené perorální kortikoterapií – prednisonem v dávce 20 mg od roku 2019 – ke zvážení biologické léčby. Pacientka byla nedostatečně kompenzována maximální antiastmatickou terapií, prodělala opakované pneumonie s nutností hospitalizace a intravenózní antibiotické (ATB) terapie s výraznou eozinofilií, zvažován byl i syndrom Churga–Straussové.

Z odběru anamnézy: Pacientka s negativní rodinnou anamnézou.

Alergie na léky (Novalgin, Augmentin, Airflusan, Ventolin).

V osobní anamnéze: hypotyreóza, nosní polypy, hypertenze, stav po (st.p.) operaci karpálních tunelů, st.p. hysterektomii a adnexektomii pro fibrom (červen 2021), osteoporóza indukovaná kortikoidy.

Celoživotní nekuřačka.

Farmakologická anamnéza: prednison (Prednison) 20 mg 1‑0‑0, levothyroxin (Euthyrox) 125 µg 1‑0‑0, salmeterol/flutikason (Fullhale) 25/250 µg 2‑0‑2, ipratropium/fenoterol (Berodual) dlp., omeprazol (Omeprazol) 20 mg 1‑0‑0, mometason furoát (Nasonex) dlp. tiotropium (Spiriva) 2,5 µg 2‑0‑0.

Provedená vyšetření: alergologické vyšetření bez průkazu celoročního alergenu, echokardiografie s normálním nálezem, výpočetní tomografie (CT) plic před nasazením léčby s nálezem opakovaných infiltrátů (obr. 1, 2). Spirometricky normální ventilační hodnoty, bronchoprovokačním testem prokázána těžká bronchiální hyperreaktivita. ORL vyšetření s průkazem nosní polypózy. Nefrologické vyšetření s průkazem proteinurie.

Pro průkaz pozitivity ANCA a proteinurie pacientka odeslána na revmatologické vyšetření, kde byla diagnóza EGPA potvrzena.

Diagnóza byla uzavřena jako 2. eozinofilní fáze EGPA na hranici fáze vaskulitické. Byla splněna potřebná čtyři ze šesti kritérií American College of Rheumatology (ACR) dle konsenzu z Chapel Hill z roku 2012 [5]:

• recidivující plicní infiltráty zejména poslední 3–4 roky,
• polyposa cavi nasi II st. bilaterálně, biopsie již na kortikoterapii – hustě smíšená zánětlivá infiltrace,
• asthma bronchiale,
• výrazná eozinofilie (až 52 % v diferenciálním rozpočtu).

Diagnostický proces byl ztížen několikaletou kortikoidní terapií 20–40 mg prednisonu denně. Pro potvrzenou diagnózu EGPA byla u pacientky vzhledem k opakovaným těžkým pneumoniím zvažována již v první volbě biologická léčba jako šetrná alternativa klasické imunosuprese. Bylo zažádáno o schválení biologické léčby prostřednictvím paragrafu 16; revizní lékař schválil terapii mepolizumabem podávanou každé čtyři týdny v dávce 300 mg.

Léčba mepolizumabem byla zahájena v dubnu 2022 (obr. 3). Během aplikace biologické léčby byla pacientka bez pneumonie, bez nutnosti ATB terapie, bez exacerbace. Léčba probíhala bez nežádoucích účinků, po půlroce mohlo být přistoupeno k postupné redukci kortikoterapie. Pacientka je v celkově dobrém klinickém stavu. Z léčby profituje bez komplikací.

Závěr

Mepolizumab je lidská monoklonální protilátka, která se váže na IL‑5. Tento cytokin podporuje produkci a růst eozinofilů, které se podílejí na vzniku EGPA. Navázáním na IL‑5 mepolizumab blokuje jeho účinek, dochází ke snížení počtu eozinofilů a k potlačení zánětu, což má za následek zmírnění symptomů EGPA. Úspěch antieozinofilní léčby ve velké míře závisí na správném výběru pacientů.

Literatura

[1]   Doležel Z, Macků M, Rybníček O, et al. Eosinofilie – nesnadný hlavolam. Pediatr Praxi 2005; 1: 35–37.
[2]   Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277–301.
[3]   Žurková M, Kolek V, Musilová K. Syndrom Churg‑Straussové. Intern Med Praxi 2009; 11: 463–465.
[4]   Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. 1. vydání. Hradec Králové: Nucleus HK, 2004. 941 s.
[5]   Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1–11.