Zkušenosti s léčbou niraparibem u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria

Souhrn:
Regináčová K, Kubecová M, Soumarová R. Zkušenosti s léčbou niraparibem u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria. Remedia 2022; 32: 90–93.
Pro nemocné s karcinomem ovaria byly po dlouhá léta k dispozici pouze dvě terapeutické varianty – chirurgická léčba a chemoterapie. U onemocnění, které je typické častými recidivami, nebylo možné pacientkám nabídnout jinou naději. Tou se poslední léta stává cílená léčba inhibitory PARP, která má vliv na zlepšení prognózy a přežití pacientek. Nyní je v našich podmínkách možno používat už druhý přípravek z uvedené skupiny léčiv – niraparib.

Summary:
Reginacova K, Kubecova M, Soumarova R. Treatment experience with niraparib in patients with advanced ovarian carcinoma. Remedia 2022; 32: 90–93.
Only two therapeutic variants – surgery and chemotherapy – had been available for patients with ovarian carcinoma for a long time. It wasn't possible to offer any other hope to patients with the disease that typically manifests with frequent relapse. In the last few years, targeted therapy with PARP inhibitors that improves prognosis and survival of patients has been establishing itself as the hope. Nowadays, niraparib, as the second product from the drug group, can be used in our conditions.

Key words: ovarian carcinoma, BRCA mutation, niraparib

Úvod

Karcinom ovaria zůstává častou gynekologickou malignitou a jeho mortalita patří k nejvyšším, i když poslední léta je patrný pomalý pokles incidence a mortality tohoto onemocnění [1]. Tento typ nádoru je také převážně diagnostikován v pokročilejších stadiích onemocnění (III nebo IV), kdy už je karcinom rozšířen po dutině břišní nebo dále (fluidothorax, šíření v lymfatických uzlinách atd.). Histologicky se nejčastěji jedná o tzv. high grade serózní karcinom. Jako první příznaky onemocnění se často objevují zvětšující se objem břicha, nevolnost, nechutenství, bolesti břicha, pocit diskomfortu nebo celková únava. V terapii karcinomu ovaria má nezastupitelné místo chirurgická léčba. Primární operační výkon s nulovým pooperačním reziduem výrazně zlepšuje celkové přežití pacientek. Ne vždy je však nulového rezidua dosaženo. Pacientky podstupují také chemoterapii – nejčastěji je to kombinace karboplatiny a paklitaxelu. High grade serózní karcinomy ovaria bývají většinou na chemoterapii citlivé, ale bohužel často recidivují, přičemž se snižuje citlivost na chemoterapii a zkracují se intervaly mezi recidivami onemocnění.

Karcinomy ovaria bývají nezřídka sdruženy s geneticky podmíněnými syndromy – nejčastěji s mutací genu BRCA v rámci hereditárního syndromu karcinomu prsu a ovarií. Mutace BRCA nemusí být pouze germinální, ale může se vyskytovat rovněž v nádoru samotném jako mutace somatická. Karcinomy ovaria jsou typické tím, že u nich často dochází ke vzniku různých mutací – asi u poloviny z nich lze diagnostikovat pomocí molekulárního dovyšetření homologní rekombinantní nedostatečnost (homologous recombination deficiency, HRD), graf 1 [2,3]. Novou nadějí pro pacientky, u nichž je onemocnění citlivé na chemoterapii obsahující platinový derivát, jsou inhibitory poly(ADP ribózy)polymerázy (PARP). V České republice se již používá olaparib u BRCA pozitivních pacientek jako léčba udržovací nebo u pacientek s relabujícím onemocněním, které reagují na chemoterapii založenou na platinovém derivátu. Na konci roku 2017 byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) registrován další inhibitor PARP – niraparib.

Niraparib

Účinnost niraparibu byla prokázána v rámci studií fáze III NOVA a PRIMA. Do studie NOVA byly zařazeny pacientky s rekurentním platina senzitivním karcinomem ovaria (tj. po chemoterapii bylo dosaženo částečné nebo kompletní odpovědi) a léčba niraparibem oproti placebu byla nasazena jako udržovací, tedy do progrese onemocnění [4]. Studie ­PRIMA měla podobné uspořádání. Do sledování byly zařazeny pacientky v první linii léčby, které reagovaly na chemoterapii platinovým derivátem. V obou studiích se u pacientek dovyšetřovaly mutace BRCA i HRD status. V ramenech s niraparibem bylo dosaženo prodloužení přežití bez progrese (progres­sion free survival, PFS) bez závislosti na mutaci BRCA nebo hrd statusu [5]. Ve studii NOVA činilo PFS 21,0 měsíce vs. 5,5 měsíce ve prospěch niraparibu pro karcinomy s germinální mutací BRCA (95% interval spolehlivosti [Cl] 0,17-0,41; poměr rizik [HR] 0,27; p < 0,001) a 12,9 měsíce vs. 3,8 měsíce (95% Cl 0,24-0,59; HR 0,38; p < 0,0001) ve skupině bez mutací BRCA‚ ale s mutacemi jiných genů podporujících HRD. Ve skupině bez germinální mutace BRCA a nezávisle na HRD statusu bylo zaznamenáno PFS 9,3 měsíce vs. 3,9 měsíce ve prospěch niraparibu (95% Cl 0,34-0,61; HR 0,45; p < 0,0001). Ve studii PRIMA byly výsledky PFS také ve prospěch niraparibu. Na základě studií byl niraparib indikován jako udržovací léčba u nově diagnostikovaného ovariálního karcinomu stadia III a IV, který odpovídá na chemoterapii první linie na bázi platiny nezávisle na BRCA a HRD statusu, nebo jako udržovací léčba u rekurentního platina senzitivního ovariálního karcinomu nezávisle na BRCA a HRD statusu.

Každá léčba s sebou většinou nese i nežádoucí účinky. U terapie niraparibem se nejčastěji objevují v prvních měsících po nasazení. Vyskytuje se především nauzea, trombocytopenie, únava, anémie, nechutenství, zácpa, bolesti hlavy, nespavost nebo vyšší krevní tlak. Závažnějšími nežádoucími účinky stupně III a IV, které vedou k redukci nebo ukončení léčby, jsou trombocytopenie a anémie. I přes nežádoucí účinky nedošlo v obou studiích k výraznému zhoršení kvality života pacientek. Po zahájení léčby se proto častěji doporučuje kontrola krevního obrazu a měření krevního tlaku. Při přerušení léčby většinou dochází k rychlé úpravě a v terapii je možné dále pokračovat se sníženou dávkou léku. Výhodou niraparibu je rovněž jednoduché dávkování – 1× denně dvě (200 mg) nebo tři (300 mg) tablety v závislosti na hmotnosti pacientky. Další výhodou je, že v rámci studií nebyly pozorovány lékové interakce [4,5].

Naše zkušenosti

Na našem pracovišti bylo léčeno celkem šest pacientek v rámci mimořádné úhrady terapie po schválení podle paragrafu 16. Všechny pacientky byly BRCA negativní (germinální i somatická mutace), dvě pacientky byly však RAD51 pozitivní. U jedné pacientky byla indikace platina senzitivní rekurentní ovariální karcinom v udržovací léčbě a u pěti pacientek primárně diagnostikovaný platina senzitivní ovariální karcinom v udržovací léčbě. Léčba u první pacientky byla zahájena v lednu 2021. U čtyř pacientek činila počáteční dávka 300 mg a u dvou pacientek 200 mg. K redukci dávky pro nežádoucí účinky došlo u všech pacientek. Po přerušení léčby a opětovném nasazení léku v redukované dávce došlo k rychlé úpravě nežádoucí reakce. Nejčastěji jsme pozorovali hematologické nežádoucí účinky – trombocytopenii a anémii. U jedné pacientky byla dokonce pozorována trombocytopenie stupně IV, která se upravila do 14 dnů. Trombocytopenie se u našich pacientek objevila průměrně za 27 dnů a k úpravě krevního obrazu došlo průměrně za 15 dnů. Anémie se objevila později – u našich pacientek většinou za tři měsíce od zahájení léčby. U jedné pacientky jsme pozorovali dekompenzaci hypertenze a extrasystoly, jež velice rychle odezněly po snížení dávky. U další pacientky byly pozorovány také únava a vertigo, které ji omezovaly v běžném životě, avšak po redukci dávky se stav znormalizoval. U tří pacientek došlo k relapsu onemocnění a zahájily léčbu další linie.

Závěr

Terapie inhibitory PARP představuje novou šanci pro pacientky. Léčba niraparibem prodlužuje PFS bez ohledu na BRCA nebo HRD status. Na straně jedné je léčba velice nadějná a pacientky z ní mají prospěch při dobré kvalitě života, na straně druhé je zatím finančně nákladná a může být nasazena pouze v rámci mimořádné úhrady. Doufáme, že situace se do budoucna změní. K dosažení co nejlepšího účinku se musíme snažit léčbu individualizovat stratifikací pacientek. Akademickou otázkou také zůstává, jak dále směřovat léčbu po progresi u pacientek, u nichž se rozvinula rezistence na léčbu inhibitory PARP.