Zlepšení kvality života diabetika 2. typu léčeného ultra rychle působícím inzulinem lispro

Souhrn:
Račická E. Zlepšení kvality života diabetika 2. typu léčeného ultra rychle působícím inzulinem lispro. Remedia 2021; 31: 138–142.
Mnoho pacientů s diabetes mellitus 2. typu vyžaduje v průběhu své nemoci léčbu inzulinem. Důležitou součástí léčby je kompenzace postprandiální glykemie potřebná k dosažení celkové kontroly glykemie a ke snížení rizika rozvoje makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací diabetu. Ultra rychle působící forma inzulinu lispro (URLi) představuje novou formulaci inzulinového analoga lispro vyvinutou tak, aby se svým účinkem více přiblížila fyziologické sekreci inzulinu a zlepšovala průběh postprandiální glykemie. Tento inzulin je indikován pro léčbu diabetes mellitus jak prvního, tak i druhého typu u dospělých pacientů, u nichž je indikována léčba prandiálním inzulinem. Přípravek obsahuje dvě pomocné látky, které zrychlují absorpci inzulinu v místě aplikace: mikrodávku treprostinilu, analoga prostacyklinu, který zvyšuje lokální vazodilataci, a citrát, který stupňuje lokální vaskulární permeabilitu. Kazuistika popisuje využití URLi u 70letého pacienta s diabetes mellitus 2. typu, který je i přes svůj věk stále zaměstnán a u něhož přinesl nový inzulin větší spokojenost s léčbou, zlepšení průběhu diabetu s nižším počtem hypoglykemií a hyperglykemií a s nižší variabilitou glykemií.

Summary:
Racicka E. Improvement of quality of life of a patient with type 2 diabetes treated with ultra rapid lispro insulin. Remedia 2021; 31: 138–142.
Many patients with type 2 diabetes mellitus need treatment with insulin during the course of the disease. Therapeutic interventions to decrease postprandial glycemia fluctuation are very important in reaching the overall glycemic goals and in decreasing the risk of diabetic microvascular and macrovascular complications. Ultra rapid lispro (URLi) is a novel ultra rapid insulin lispro formulation developed to more closely match physiological insulin secretion, with the goal of improving postprandial glycemic control. This insulin is indicated for treatment of diabetes mellitus in adults with both type 1 and type 2 diabetes mellitus who are indicated to use prandial insulin. Ultra rapid lispro uses two additives to accelerate the absorption of insulin lispro at the injection site: a microdose of treprostinil, a prostacyclin analog that increases local vasodilation, and citrate that enhances local vascular permeability. The report describes the treatment of a 70‑years old patient, still employed despite his advanced age, with type 2 diabetes mellitus who, after the beginning of treatment with URLi, has achieved lower rate of hypo‑ or hyperglycemia, safe target level of postprandial glycemia and better quality of life.

Key words: type 2 diabetes mellitus – lispro insulin – ultra rapid lispro insulin.

Progresivní zhoršování funkce beta buněk u pacientů trpících diabetes mellitus 2. typu vyžaduje v průběhu trvání této nemoci postupnou intenzifikaci léčby. Dnes je portfolio léčby velmi široké. Odborné konsenzy doporučují, že je vhodné k intenzifikaci léčby přistupovat také s ohledem na osobnost a preference pacienta [1]. U mnoha pacientů s dlouhotrvajícím onemocněním je posléze nutná kontrola glykemie nalačno bazálním inzulinem, ale často již není dostačující k dosažení a udržení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) [2]. Možností intenzifikace léčby zaměřených na postprandiální glykemii (PPG) je celá řada, jako přidání agonisty receptoru pro GLP 1 (glucagon like peptide 1), inhibitoru sodíko glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 nebo rychle působícího analoga inzulinu či premixovaného inzulinu [1].

Cílem léčby pomocí rychle působícího inzulinového analoga je napodobit fyziologický účinek endogenního inzulinu vylučovaného v reakci na jídlo, aby se snížil výkyv PPG. Dříve vyvinutá rychlá analoga jako aspart, glulisin či lispro mají přece jenom opožděný nástup a delší trvání účinku ve srovnání s endogenním inzulinem u osob bez diabetu, a proto je v diabetologii stále hledána úprava inzulinu, která by umožnila více napodobit fyziologickou prandiální sekreci inzulinu.

Ultra rychlý inzulin lispro

Ultra rychlý inzulin lispro (URLi) je novou formulací inzulinu lispro, která byla vyvinuta tak, aby co nejvíce napodobovala fyziologickou sekreci inzulinu s cílem zlepšit úpravu PPG. Přípravek obsahuje kromě inzulinu také citrát a treprostinil. Citrát lokálně zvyšuje permeabilitu cév a treprostinil, což je analog prostacyklinu, lokálně indukuje vazodilataci, čímž urychluje absorpci inzulinu lispro. Ve studii fáze I, která porovnávala farmakokinetiku a farmakodynamiku URLi a inzulinu lispro s pomocí euglykemického clampu u diabetiků 1. typu, se URLi objevil v séru o 5 minut rychleji oproti inzulinu lispro, což vedlo k šestinásobně větší expozici inzulinu v době prvních 15 minut po injekci. Časná expozice inzulinu během prvních 30 minut po podání byla také významně větší pro URLi v porovnání s inzulinem lispro. Pozdní expozice inzulinu od 3 do 10 hodin po podání inzulinu byla statisticky nižší o 26 % pro URLi ve srovnání s inzulinem lispro. Doba trvání expozice byla při použití URLi kratší o 51 minut. Odpovídající posun byl také pozorován ve farmakodynamickém profilu. Při použití clampu byl zaznamenán čtyřnásobně větší vzestup dávky glukózy podané infuzí během prvních 30 minut a o 19 % nižší aktivita inzulinu od 4. hodiny do konce clampu při srovnání URLi s inzulinem lispro.Výsledky této studie demonstrují, že inzulin lispro ve formulaci URLi se absorbuje ve srovnání s dříve používaným přípravkem rychleji, což vede k časnějšímu účinku. Tyto výsledky vysvětlují zlepšení průběhu PPG při léčbě URLi ve srovnání s inzulinem lispro [3].

Ultra rychlý inzulin lispro byl testován rovněž ve studiích fáze III. Studie PRONTO T2D [4] si dala za cíl srovnat efektivitu a bezpečnost terapie URLi proti inzulinu lispro u diabetiků 2. typu. Jednalo se o dvojitě zaslepenou klinickou studii treat to target, ve které po úvodní osmitýdenní fázi určené k optimalizaci inzulinového režimu (glargin nebo degludek spolu s prandiálně podaným inzulinem lispro) následovala zaslepená randomizace k léčbě URLi nebo lispro s aplikací inzulinu 0–2 minuty před jídlem. Pacienti mohli pokračovat v dosavadní léčbě metforminem a/nebo inhibitory SGLT2.

Primárním cílovým ukazatelem studie byla změna hodnot HbA_1c od počátku studie do 26. týdne (non inferiorita na hranici 0,4 %). Dále byla vyhodnocena PPG pomocí standardizovaného testu se smíšenou stravou. Během prvních 12 týdnů po randomizaci byly dávky prandiálního inzulinu upravovány dle selfmonitoringu glykemií na hodnotu glykemie nalačno či před jídlem 4,4–6,1 mmol/l a hodnotu 7,9 mmol/l jako postprandiální za 1–2 hodiny po jídle a 5,0–7,2 mmol/l v době před spánkem.

Výsledky studie potvrdily non inferioritu URLi proti inzulinu lispro v ovlivnění HbA_1c na konci studie, průměrná změna hodnoty HbA_1c byla v případě URLi –0,38 %, v případě lispro –0,43 %. Nový URLi prokázal superioritu v ovlivnění PPG hodinu a dvě hodiny po jídle. Rozdíl mezi léčenými skupinami byl –0,66 mmol/l (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] –1,01 až –0,3) za hodinu po jídle a –0,96 mmol/l (95% CI –1,41 až –0,52) za dvě hodiny po jídle. Tento rozdíl byl signifikantní pro čas 0,5–4 hodiny po jídle.

Nebyly prokázány žádné významné rozdíly v četnosti závažných či dokumentovaných (< 3,0 mmol/l) hypoglykemií. Výskyt nežádoucích účinků byl mezi oběma skupinami podobný.

Kazuistika

Pacient narozený v roce 1951 se začal léčit pro diabetes mellitus 2. typu v roce 2011, od počátku nemoci byl léčen v souladu s doporučenými postupy, tedy perorálními antidiabetiky (metformin, sitagliptin) s postupnou intenzifikací. V jeho rodinné anamnéze se vyskytuje diabetes mellitus u obou rodičů, pacient se od roku 2008 léčil také pro hypertenzi. Pacient s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 24,34 kg/m² nepředstavuje typického nemocného v našich ambulancích; při výšce 186 cm se jeho hmotnost pohybovala v rozmezí 82–85 kilogramů. Po sedmi letech se hodnoty HbA_1c zvýšily při maximální dávce perorálních antidiabetik tak, že již bylo potřebné zařadit do léčby inzulin. Nejprve to byla léčba bazálním inzulinem v kombinaci s metforminem a sitagliptinem. Pro stoupající hodnoty HbA_1c, které byly dle selfmonitoringu glykemií spojeny s významně zvýšenými hodnotami PPG, jsme provedli stimulační test na C peptid. Bazální hodnota byla 390 pmol/l a po stimulaci stoupla pouze o 100 pmol/l. Pacient byl následně převeden na inzulinoterapii v režimu bazál bolus, tedy postupně byly do léčby přidány tři dávky prandiálního inzulinu lispro k léčbě inzulinem glargin U100. Ten byl posléze zaměněn za inzulin glargin U300. Průběh léčby byl uspokojivý, pacient dosahoval hodnot HbA_1c 52,0–55,0 mmol/mol dle ročního období a svých aktivit. Pracoval v úřednické funkci, měl tedy sedavé zaměstnání, ale měl chatu se zahradou a každodenní pohybovou aktivitu v podobě vycházek se psem. Léčba inzulinem v dávce lispro 6 6 6 a na noc glargin U300 16 jednotek byla víceméně takto stabilní. Pacient byl zvyklý aplikovat si inzulin minimálně 10–15 minut před jídlem, dávky si někdy včas snížil před naplánovanou zvýšenou fyzickou aktivitou. Pokud zapomněl, dokázal nezávažné hypoglykemie zvládnout včasným jídlem. V roce 2019 odešel definitivně do důchodu.

Problémy s léčbou se objevily až letos, kdy nastoupil koncem roku 2020 na brigádu jako dispečer; dostal na starost harmonogram rozdělení zaměstnanců, přidělení aut apod. v jednom podniku a měl zcela nepravidelnou pracovní dobu, včetně jídla. Jeho zvyky se dostávaly do konfliktu s neodkladným výkonem práce, proto se objevovaly častější hypoglykemie, aplikaci inzulinu v delším odstupu před jídlem pociťoval pacient jako nekomfortní, hypoglykemie, které se objevily při aplikaci inzulinu lispro těsně před jídlem, kompenzoval následným zvýšeným příjmem jídla, což vedlo k dosti významným hyperglykemiím. Ke zhoršení kompenzace (HbA_1c 60 mmol/mol) přispíval i fakt, že jedl více jídla než obvykle z důvodu obavy z hypoglykemie během nepravidelné pracovní doby (obr. 1). Proto mu byl v lednu inzulin lispro vyměněn za URLi a následně pak bylo provedeno kontinuální měření glykemie s využitím intermitentního scanování systémem Free Style Libre. Použití nového URLi významně zlepšilo průběh denních glykemií. Za období 14 dnů byl výskyt hypoglykemie < 3,9 mmol/l ojedinělý, bylo docíleno snížené variability glykemie, vymizely vysoké PPG, tzv. čas v cílovém rozmezí (time in range, TIR) se navýšil na 91 %, hodnota HbA_1c se upravila na 53 mmol/mol při léčbě URLi 5–6 jednotek před jídlem dle obsahu sacharidů v daném jídle a při užití nočního inzulinu glargin U300 v dávce 16 jednotek. Pacient je s léčbou velmi spokojen, protože může aplikovat URLi bezprostředně před plánovaným jídlem, léčbu považuje za velmi bezpečnou a nadále ve své práci pokračuje (obr. 2).

Diskuse

Terapeutické intervence cílené na snížení PPG jsou pro dosažení dobré kompenzace při léčbě diabetes mellitus 2. typu velmi důležité. Hodnota PPG je považována za významnou s ohledem na snížení rizika makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací diabetu [5]. Dříve používaný inzulin lispro má sice rychlý nástup účinku (přibližně 15 minut) a tím umožňuje v porovnání s rozpustným humánním inzulinem (regular − aplikace 30−45 minut před jídlem) podání před jídlem s odstupem minimálně 15 minut před jídlem nebo i po jídle [6], ale ze zkušeností z praxe víme, že tento způsob podání až po ukončení jídla vede k častějším pozdním hypoglykemiím a krátký odstup mezi aplikací inzulinu lispro a jídlem také zhoršuje stabilitu glykemií, jak je ostatně zřejmé z výše uvedené kazuistiky.

Jak prokázala studie fáze I [3], je přípravek URLi ekvipotentní s přípravkem inzulin lispro v poměru 1 : 1, jeho účinek je však rychlejší, s kratší dobou působení, a proto může být podáván 0–2 minuty před zahájením jídla a je možné jej také podat až 20 minut po zahájení jídla [7]. Pro potřeby pacienta a jeho komfortní život je zajisté nová forma URLi výhodnější, neboť umožnuje větší flexibilitu denního režimu, možnost aplikace bezprostředně před jídlem i po jídle s dosažením dobré glykemie.

Závěr

Nový prandiální ultra rychlý inzulin lispro představuje nový moderní krátkodobý inzulinový analog, který svými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi přináší do léčby diabetiků 2. typu možnost dosahovat cílových postprandiálních glykemií bezpečně, bez zvýšeného rizika hypoglykemií, což vytváří podmínky k prevenci rozvoje komplikací diabetu. Vlastnosti tohoto inzulinu také pomáhají zvýšit spokojenost pacientů s touto léčbou a tím i zlepšit kvalitu jejich života.