Kombinace xylazin/fentanyl (zombie droga) – nový horor na americké drogové scéně

Souhrn

Hess L. Kombinace xylazin/fentanyl (zombie droga) – nový horor na americké drogové scéně. Remedia 2023; 33: 469–472.

V současnosti probíhá ve Spojených státech amerických opioidní epidemie, při které každoročně zahyne na dechovou depresi na 70 000 lidí. Vedle klasického heroinu, oxykodonu a hydrokodonu zde působí fentanyl a jeho deriváty. Především carfentanil je 10 000krát analgeticky účinnější než morfin, a je proto snadné jej předávkovat. V posledních letech se napříč USA šíří nová kombinace farmak xylazinu a fentanylu nazývaná také zombie droga. Xylazin je α₂ agonista používaný k sedaci ve veterinární medicíně. Po jeho podání dochází k poklesu krevního tlaku a srdeční frekvence. Fentanyl je 100krát analgeticky účinnější než morfin a je typickým µ opioidním agonistou, který se váže na dopaminové neurony ve ventrálním tegmentu a nucleus accumbens, čímž dochází k euforii a psychické závislosti. Kombinací obou farmak se účinek výrazně potencuje jak v oblasti působení na mozek, tak i na kardiorespirační systém. Droga se šňupe, kouří nebo podává injekčně. Při injekčním podání a u chronických konzumentů dochází ke vzniku kožních abscesů a nekrotických kožních lézí, které vedou až k tkáňovým rozpadům. Odtud pochází označení zombie droga.

Key words: opioidy – epidemie – xylazin – fentanyl – zombie droga.

Summary

Hess L. Combination xylazine/fentanyl (a zombie drug) – a new horror on the American drug scene. Remedia 2023; 33: 469–472.

Currently, we witness an epidemic of opioid abuse in the U.S.A., killing 70 thousands of people who succumb to respiratory depression every year. Beside the classical drugs like heroin, oxycodone and hydrocodone, fentanyl and its derivatives are being used nowadays. Especially carfentanil is 10 thousand times more analgesic potent than morphine, thus leading easily to overdose. A new combination of xylazine and fentanyl, also known as a zombie drug, has been spreading across the U.S.A. in the past several years. Xylazine is an α₂ agonist used for sedation in the veterinary medicine. Blood pressure and heart rate both drop after its administration. Fentanyl is 100 times more analgesic potent than morphine and represents a typical µ opioid agonist binding to dopamine neurons in ventral tegmentum and nucleus accumbens, causing euphoria and psychical addiction. Combining these two drugs is associated with potentiation of their action both within the brain and the cardiovascular system. The combined drug is being sniffed, smoked or injected. Chronic injection users may suffer from skin abscesses and necrotic skin lesions, which may lead even to tissue destruction. Hence the “zombie drug” designation.

Key words: opioids – epidemics – xylazine – fentanyl – zombie drug.

Úvod

Od devadesátých let 20. století stoupá ve Spojených státech amerických spotřeba opioidů. Od roku 2015 vzrůstá tak dramaticky, že hovoříme o opioidní epidemii. Vedle klasických opioidů heroinu, oxykodonu a hydrokodonu a kodeinu jsou to stále častěji fentanyl a jeho deriváty, především carfentanil. Fentanyl je asi 100krát analgeticky účinnější než morfin a 50krát účinnější než heroin. Carfentanil představuje ultrapotentní opioid, který je 10 000krát analgeticky účinnější než morfin a je často přidáván k heroinu - přitom stačí pouze jeho nepatrné zrnko, aby došlo k předávkování a dechové depresi. V roce 2022 bylo v USA zaznamenáno 109 600 úmrtí na předávkování drogami, z toho více než 50 % tvořily opioidy. Od roku 1990 do roku 2020 zemřelo na předávkování drogou 841 000 lidí, z toho na dechovou depresi způsobenou opioidy 500 000 osob. Odhaduje se, že v současnosti zemře na dechovou depresi způsobenou opioidy 130 lidí denně. Míra předepisování opioidů je v USA o 40 % vyšší než v Německu nebo Kanadě [1].

Kombinace xylazinu a fentanylu

V posledních letech pozorujeme v USA, ale i v Kanadě a v menší míře v dalších zemích používání nové kombinace xylazin/fentanyl. Xylazin se stále častěji používá k infiltraci pouličních drog, jako jsou heroin, kokain nebo fentanyl. Tak prohlubuje jejich účinek a zvyšuje počet úmrtí při předávkování těmito drogami. První případy přimísení xylazinu k drogám byly zjištěny kolem roku 2000 v Portoriku a v roce 2006 byly zaznamenány první případy v americké Filadelfii. Toto období spustilo epidemii užívání kombinace xylazin/fentanyl u narkomanů. V roce 2019 se xylazin podílel na zvyšování počtu úmrtí při předávkování v 5,8 %. Během prvních šesti měsíců roku 2020 se toto číslo téměř zdvojnásobilo na 11,4 %. Kombinace xylazinu s nelegálními drogami jako kokain, heroin nebo fentanyl jsou označovány tranq dope, anestetikum „de cabballo“ (koňské ane­ste­ti­kum), black mask, tranq, zombie droga apod. [2].

Účinky xylazinu

Xylazin je α₂ agonista, derivát thiazinu, chemicky velmi příbuzný klonidinu. Váže se na α₂ adrenergní receptory, ale také na α₁ adrenergní receptory, je to tedy smíšený α₂/α₁ agonista. Je mnohem méně receptorově specifický než později syntetizovaní α₂ agonisté – medetomidin nebo dexmedetomidin.

Xylazin byl syntetizován v roce 1962 společností Bayer k terapii hypertenze. V časném klinickém výzkumu se ukázalo, že má sedativní účinek na centrální nervový systém. U zdravých dobrovolníků způsobil v závislosti na dávce výraznou sedaci, pokles srdeční frekvence a krevního tlaku. Po své syntéze v šedesátých letech byl xylazin rozsáhle testován na různých druzích laboratorních zvířat. Proběhlo také klinické testování farmakologických účinků u člověka [3]. U kočky došlo v závislosti na výši dávky (0,5-5 mg/kg i.v.) k apatii, pohybové dyskoordinaci nebo k ulehnutí v poloze na břiše nebo na boku. U zvířat, která dostala dávku 5 mg/kg i.v., bylo možné provést kožní řez, preparaci svalů a šití kůže, u jednoho zvířete po dávce 2 × 3 mg/kg i.v. byla možná laparotomie. U psa xylazin v dávce 0,5-2,5 mg/kg i.v. vedl k ataxii, sedaci, ptóze, boční poloze a výborné analgezii.

U opic makak rhesus vedl xylazin v dávce 0,5-2,5 mg/kg i.v. k ospalosti až spánku a k výrazné svalové relaxaci, zvířata však byla probuditelná. Při dávce 5 mg/kg i.v. ulehli makakové do polohy na boku a usnuli, ale byli probuditelní. Bez reakce tolerovali kožní řez nebo svalovou preparaci. Hoffmeister a Wirth provedli na sobě klinickou studii s xylazinem za lékařského dozoru profesora Zindlera, tehdejšího přednosty anesteziologické kliniky v Düsseldorfu [3]. Xylazin si aplikovali v dávce 0,27 mg/kg a 0,67 mg/kg i.v. nebo 0,54 mg/kg p.o. Již během 10 minut trvající injekce nebo krátce po ní a v průběhu jedné hodiny po perorálním příjmu došlo k silné ospalosti s ptózou, svalovou relaxací a ke zvýšení prahu pro bolest. Stadium ospalosti a únavy přešlo v lehký spánek. Analgezie byla při vyšší dávce xylazinu i.v. u Hoffmeistera tak vysoká, že bylo možné odstranit aterom na stehně. Dýchání bylo fázické, střídala se období pomalejšího ploššího dýchání s periodami normálního dýchání. Ve všech případech byly zaznamenány relativně silný a několik hodin trvající pokles krevního tlaku a bradykardie [3].

Roztok xylazinu je bez zápachu a skoro bez chuti a má pH 5,5. Xylazin je vysoce lipofilní, a má proto velký distribuční objem. LD₅₀ (dávka, po níž uhyne 50 % pokusných zvířat) činí u kočky po intravenózní aplikaci 25 mg/kg, po intramuskulární aplikaci 40 mg/kg. To je asi dvacetinásobek doporučované klinické dávky. Metabolismus xylazinu probíhá v játrech, vylučování v 70 % ledvinami a ve 30 % žlučí.

Xylazin je zpravidla používán intramuskulárně, zřídka intravenózně k docílení sedace a analgezie při různých veterinárních vyšetřeních. Zpravidla dosáhneme výrazné sedace a hypnotického účinku asi za 30 minut po aplikaci. Přežvýkavci jsou nejvíce citliví a prasata nejméně citlivá. U dobytka se občas můžeme setkat se stavy vzrušení (tzv. rompunové brýle). Velmi často je xylazin kombinován s ketaminem k docílení anestezie. Farmakologické vlastnosti jsou v podstatě shodné s ostatními α₂ agonisty. Účinek xylazinu můžeme antagonizovat antagonisty α₂ receptorů atipamezolem, tolazolinem a yohimbinem [4].

K sedaci dochází při interakci xylazinu s centrálními α₂ adrenergními receptory, které se nacházejí v největší hustotě především v locus coeruleus, hlavním adrenergním mozkovém jádru uloženém bilaterálně v kmeni pod stropem čtvrté komory mozkové. To se podílí na regulaci spánku a bdění, pozornosti, orientaci, učení a paměti, stresu, nocicepci, vegetativních i endokrinních funkcích. Jestliže ste­reo­tak­tic­ky bdělému potkanovi do locus coeruleus injikujeme dalšího α₂ agonistu dexmedetomidin, vyvoláme v závislosti na dávce sedativní až hypnotický účinek. Jednostranná injekce specifického α₂ antagonisty atipamezolu je schopna tento účinek antagonizovat [5]. U dospělých lidí má locus coeruleus 22 000-51 000 pigmentovaných neuronů o velikosti mezi 31 000-60 000 μm³.

Sedace navozená α₂ agonisty je zcela charakteristická. Pokud pacient není vyrušován, pospává. Sedace se však výrazně změlčí při slovní nebo dotykové stimulaci. Vysvětlení spočívá v tom, že α₂ agonisté vazbou na α₂ adrenergní receptory sníží koncentraci noradrenalinu v centrálním nervovém systému o 90 %, čímž navodí sedaci. Při stimulaci se zvýší koncentrace endogenních katecholaminů, a tím je dočasně vytěsněn α₂ agonista z receptoru, sedace se proto změlčí. V klidu opět klesne plazmatická koncentrace endogenních katecholaminů a dojde k většímu obsazení receptorů α₂ agonistou. Rozdíly v sedaci mezi benzodiazepinem midazolamem a dexmedetomidinem lze zjistit funkční magnetickou rezonancí [5].

Velkou výhodou α₂ agonistů je nanejvýš pouze malé ovlivnění dýchání. Alfa₂ agonisté na rozdíl od jiných anestetik nezpůsobují depresi aktivity glomus caroticum při nízké nebo vysoké tenzi kyslíku, snižují však svalový tonus. Přesný mechanismus tohoto účinku přitom zůstává neobjasněn – přímé účinky na neuromuskulární ploténku nebyly zjištěny [5].

Z literatury je známo několik suicidálních pokusů s xylazinem v dávkách od 400 mg do 2 400 mg. Všichni pacienti přežili, ale někteří vyžadovali intenzivní péči až po dobu 60 hodin. Žena ve věku 20 let požila 400 mg xylazinu. Přibližně o dvě hodiny později byla silně sedována, velmi těžko oslovitelná a nereagovala na slovní podněty. Jestliže odhadneme její hmotnost na 70 kg, dostala přibližně 6 mg/kg xylazinu. Na klinice došlo k jejímu postupnému zotavení. Žena ve věku 29 let si injikovala 40 mg xylazinu intramuskulárně, což odpovídá asi 0,7 mg/kg i.m., nastala u ní dezorientace, mióza, hypotenze a bradykardie. Během hospitalizace se spontánně zotavila [6]. Muž ve věku 19 let si injikoval náhodně 200 mg xylazinu, což odpovídá dávce 3 mg/kg, o 30 minut později byl v bezvědomí a musel být hospitalizován. Klinický nález ukazoval miózu, hyporeflexii, hypotenzi, bradykardii, hyperglykemii a respirační depresi. Byl léčen symptomaticky, intravenózními infuzemi a asistovanou ventilací. Za osm hodin byl bdělý a reagoval na zevní podněty a za další čtyři hodiny mohl být propuštěn [7]. Mizerová a kol. popisují náhodnou aplikaci xylazinu u dvou chlapců ve věku 3-5 let, synů veterinárního lékaře [8]. Mladší chlapec, který vážil 14 kg, vypil 5-8 ml xylazinu, což odpovídá 100-160 mg (= 7,4-14,4 mg/kg). U staršího chlapce hmotnosti 22 kg to byly pouze 3 ml, tedy zhruba 60 mg (= 3 mg/kg). Během transportu došlo u staršího chlapce k rozvoji hypoventilace s nutností intubace a umělé plicní ventilace. Spontánní dechová aktivita se objevila až po pěti hodinách, zatímco 20 hodin po požití se objevilo opakované zvracení. Mladšímu bratrovi ještě před příjezdem Rychlé zdravotnické pomoci podal přítomný anesteziolog 1,5 mg atropinu i.v. z důvodu bradykardie. Chlapec byl rovněž transportován na jednotku intenzivní péče, kde se u něj později vyskytla hypertenze. Oba chlapci byli léčeni symptomaticky, byl u nich doplňován objem tekutin, korigovány srdeční frekvence a krevní tlak.

Četné zprávy z Portorika uvádějí, že chronické podávání xylazinu je spojeno s výskytem abscesů a hnisavých vředů na končetinách s charakteristickým zápachem. Mechanismus vzniku není přesně znám. Podílí se na něm vazokonstrikční účinek α₁ adrenergní komponenty xylazinu v kůži, následně dochází ke snížení obsahu kyslíku v periferní krvi, a tím je vlastně nepřímo ovlivněno hojení ran.

Účinky fentanylu a jeho derivátů

Fentanyl byl syntetizován v roce 1959 Paulem Janssenem a jeho chemická struktura je podobná petidinu. Jedná se o derivát 4‑anilidopiperidinu. Vazbou na µ opioidní receptory dopaminergních neuronů ventrálního tegmenta a nucleus accumbens se rozvíjí euforie a silná psychická závislost [4]. Fentanyl má krátký biologický poločas. Je podáván nejčastěji intravenózně, ale i netradičními způsoby bukálně, nazálně nebo transdermálně. Fentanyl je používán jako analgetická komponenta v celkové anestezii a k léčbě chronické bolesti transdermální aplikací náplasti zejména v onkologii [9].

Deriváty fentanylu remifentanil (ultrakrátce působící opioid) a carfentanil (ultrapotentní opioid) byly použity ve formě aerosolu nebo sublimací speciálními ruskými jednotkami Alfa při osvobozování rukojmích v divadle Dubrovka u Moskvy. Dne 23. října 2002 obsadilo asi 50 čečenských rebelů během představení divadelní budovu a vzalo přes 800 diváků jako rukojmí. Ruské speciální jednotky použily 26. října „neznámý plyn“, při jehož vypuštění zahynulo kolem 150 rukojmích kromě 50 čečenských rebelů. Dnes víme, že se jednalo o zmíněné opioidy a nosným plynem bylo inhalační anestetikum halotan [10]. Vysoké ztráty jsou zdůvodňovány psychickými a fyzickými útrapami rukojmích, velkým stresem, příliš dlouhým a příliš koncentrovaným působením opioidů a přídatným účinkem vydýchaného oxidu uhličitého v nevětraných prostorech divadla. Bylo rovněž nedostatečné okamžité lékařské zabezpečení, prokazatelně zanedbána prvotní péče o rukojmí přímo v divadle a na vině byla i prostá neinformovanost zasahujících a lékařů o použitých farmakách [11].

Efekt kombinace obou farmak a léčba

Při kombinaci obou farmak se uplatňuje synergický účinek. Xylazin jako α₂ agonista působí snížení krevního tlaku a srdeční frekvence, také fentanyl snižuje krevní tlak a stimulací vagu působí bradykardii. Xylazin v podstatě neovlivňuje respiraci na rozdíl od fentanylu, při jehož užití dochází v závislosti na dávce k dechové depresi. Účinky na respiraci se patrně potencují. Kombinací obou farmak vzniká výrazná sedace a při chůzi je patrná silná ataxie, intoxikovaní zaujímají často bizarní pozice (obr. 1) [12]. U chronických konzumentů pak dochází k rozvoji těžkých nekrotických kožních lézí až doslova k odpadání kusů tkání – odtud také název zombie droga (obr. 2) [13].

Léčba je čistě symptomatická, je nutno zajistit průchodnost dýchacích cest, podat kyslík a v případě potřeby podpůrně ventilovat, dále je potřeba zajistit žílu a podat fyziologický roztok. Nespecifičtí antagonisté α₂ agonistů yohimbin a tolazolin nejsou již v současné době k dispozici. Při bezprostředním ohrožení života a při přítomnosti lékaře může být podán specifický antagonista α₂ agonistů atipamezol, který je běžně používán k antagonizování účinků těchto farmak ve veterinární medicíně. Proběhlo rozsáhlé testování atipamezolu za účasti dobrovolníků. Přípravek je lépe podat výhradně intramuskulárně a v pětkrát vyšší dávce, než je veterinární přípravek medetomidin, nebo v poměru 1 mg atipamezolu na 12 mg xylazinu. Při bradykardii podáváme atropin, při výrazném snížení krevního tlaku efedrin frak­cio­no­va­ně i.v. nebo i.m. a doplňujeme cirkulující objem [14].

Literatura

[1]   Opioid epidemic in the United States. Dostupné na: https://en.wikipedia.org/wiki/Opioid_epidemic_in_the_United_States
[2]   Reeve E, Guff S, Brunswick D. Tranq has become a bigger part of Philly’s street fentanyl supply. The wounds left behind are killing people. CNN 8. 3. 2023. Dostupné na: https://edition.cnn.com/2023/03/07/health/philadelphia‑xylazine‑tranq‑drug/index.html
[3]   Kroneberg G, Oberdorf A, Hoffmeister F, Wirth W. Zur Pharmakologie von 2‑(2,6‑Dimethylphenylamino)‑4H‑5,6‑dihydro‑1,3‑thiazin (Bayer 1470), eines Hemmstoffes adrenergischer und cholinergischer Neurone. Naunyn‑Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie 1967; 256: 257−280.
[4]   Hess L, Slíva J. Mozek a farmaka. Farmakologická modifikace chování. Praha: Grada, 2021.
[5]   Evers AS, Maze M, Kharasch ED. Anesthetic pharmacology basic princips and clinical practice. 2. vydání. Cambridge University Press, 2011.
[6]   Samanta A, Roffe C, Woods KL. Accidental self administration of xylazine in a veterinary nurse. Postgrad Med J 1990; 66: 244−245.
[7]   Ruiz‑Colón K, Chavez‑Arias C, Díaz‑Alcalá JE, et al. Xylazine intoxication in humans and its importance as an emerging adulterant in abused drugs: A comprehensive review of the literature. Forensic Sci Int 2014; 240: 1−8.
[8]   Mizerová L, Černá O, Fabianová J, et al. Případ akcidentální otravy chlapců veterinárním anestetikem. Čes‑slov Pediat 2012; 67: 95−97.
[9]   Freye E. Opioide in der Medizine. 8. vydání. Springer Verlag Berlin und Heidelberg, 2010.
[10] Kozák J, Lejčko J, Vrba I. Opioidy. Praha: Mladá fronta, 2018.
[11] Riches JR, Read RW, Black RM, et al. Analysis of clothing and urine from Moscow theatre siege casualties reveals carfentanil and remifentanil use. J Anal Toxicol 2012; 36: 647−656.
[12] Ulice plní bezvládné zombie. Drogová krize v USA se vymyká kontrole, ukazuje děsivé video. CNN Prima news 19. 9. 2023. Dostupné na: https://cnn.iprima.cz/ulice‑plni‑bezvladne‑zombie‑drogova­‑krize‑v‑usa‑se‑vymyka‑kontrole‑ukazuje‑desive‑video‑412068
[13] Zombie Drugs Effects & Dangers, Flakka, Xylazine, and Tranq. We Level Up Treatment Centers 31. 7. 2023. Dostupné na: https://welevelup.com/addiction/zombie‑drug/
[14] Huupponen R, Karhuvaara S, Anttila M, et al. Buccal delivery of an [Greek small letter alpha]2‑adrenergicreceptor antagonist, atipamezole, in humans. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 506−511.

Další literatura u autora.