Současné postavení olanzapinu v rámci atypických antipsychotik

Olanzapin spolu s amisulpridem, klozapinem a risperidonem patří k relativně nejúčinnějším atypickým antipsychotikům (AP). Široký farmakodynamický profil olanzapinu je předpokladem pro široké indikační spektrum. Je dostupný v různých lékových formách. Vedle schizofrenní poruchy je olanzapin účinný u všech fází bipolární poruchy, spolu s ostatními atypickými AP představuje jednu z možností léčby první volby u mánie a vedle quetiapinu také u bipolární deprese. Společně s aripiprazolem a quetiapinem se olanzapin stává častou augmentační léčbou u farmakorezistentní depresivní poruchy. Dále je používán v terapii úzkostných poruch, a to převážně jako augmentace u nemocných nereagujících na monoterapii. V ČR je perorální forma olanzapinu indikována k léčbě schizofrenie, k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod a k prevenci recidivy u dospělých nemocných s bipolární afektivní poruchou, u kterých byla léčba manické epizody olanzapinem účinná. Injekční forma je indikována ke ztišení agitovanosti u pacientů se schizofrenní nebo manickou epizodou. Dlouhodobě účinkující injekční forma olanzapinu je indikována jako udržovací léčba u dospělých nemocných se schizofrenií stabilizovaných během akutní léčby perorálním olanzapinem. Všechny ostatní indikace jsou u nás v současné době off-label.
Z hlediska snášenlivosti je olanzapin oproti ostatním zástupcům ze skupiny atypických AP nejvíce zatížen nežádoucími metabolickými účinky. Při individuálním přístupu k volbě léčby je třeba pečlivě zvážit jeho výhody a nevýhody pro konkrétního nemocného.

Úvod

Během šedesáti let trvání psychofarmakologické éry bylo postupně vyvinuto a do klinické praxe zavedeno několik desítek antipsychotik (AP). Dělíme je na dvě skupiny, antipsychotika klasická (AP I. generace) a atypická (AP II. generace). Prvním atypickým AP uvedeným na trh byl klozapin (v roce 1969). Od roku 1990 byla na trh postupně zaváděna další atypická AP. Obě skupiny AP se v celkové účinnosti liší jen minimálně, avšak atypická AP jsou lépe snášena a mají poněkud odlišný profil nežádoucích účinků.

V současné době máme k dispozici třináct zástupců atypických AP, z toho je v České republice dostupných deset: amisulprid, aripiprazol, klozapin, olanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, zotepin. Teoreticky sem spadá také sulpirid, avšak v oblasti léčby schizofrenní poruchy ho nahradil amisulprid, který má vyšší afinitu a selektivitu k dopaminovým receptorům (obr. 1).

Po klozapinu a risperidonu byl olanzapin dalším atypickým AP, které vstoupilo do klinické praxe. Olanzapin je řazen do skupiny multireceptorových antagonistů (MARTA, Multi-Acting Receptor Targeting Antipsychotics) a jeho široký farmakologický profil je podobný klozapinu. Relativní afinita atypických AP k jednotlivým typům receptorů je znázorněna v tab. 1. S afinitou k jednotlivým typům receptorů koresponduje výskyt nežádoucích účinků, jak je patrno z tab. 2 [1].

V současné době je zdůrazňováno, že bychom měli preferovat léčbu, jejíž účinnost je prokázána v randomizovaných, dvojitě slepých, placebem nebo standardní léčbou kontrolovaných studiích s dostatečně velkým počtem léčených pacientů. V následujícím textu se soustředíme hlavně na tento typ studií, které jsou zaměřeny na srovnání olanzapinu s dalšími atypickými AP.

Lékové formy olanzapinu

Olanzapin má výhodu v tom, že je dostupný v různých lékových formách – vedle běžné formy tablet také jako tablety rychle rozpustné v ústech, běžná injekční forma a dlouhodobě účinkující injekce (olanzapin pamoát). V klinické praxi je v léčbě agitovanosti spojené se schizofrenní nebo bipolární poruchou relativně často používána kombinace běžné injekční formy olanzapinu s benzodiazepiny. Nicméně tato kombinace může zvláště u nemocných s komorbidním tělesným onemocněním způsobit komplikace s fatálním zakončením [2].

Olanzapin v depotní formě

Prvním atypickým AP ve formě dlouhodobě účinkujících injekcí byl risperidon, následoval paliperidon palmitát a olanzapin pamoát. Výhodou těchto injekcí s dlouhodobým účinkem je zlepšení adherence pacienta k léčbě. Částečná adherence a přerušení či ukončení léčby vedou ve většině případů k relapsu onemocnění.
Základní indikací depotní formy olanzapinu je tedy udržovací léčba u pacientů stabilizovaných perorální formou léčby s rizikem nízké adherence. Při podávání olanzapinu pamoátu není nutné počáteční doplnění léčby perorálním olanzapinem. Nevýhodou je možnost výskytu postinjekčního syndromu (příznaky shodné s předávkováním), který je zjišťován přibližně u 2 % léčených [3].

Olanzapin v léčbě schizofrenie

Základní indikací olanzapinu je léčba schizofrenní poruchy. V léčbě schizofrenie byla jeho účinnost prokázána v řadě randomizovaných, placebem a aktivními komparátory kontrolovaných studií [4]. Dle dostupných metaanalýz je olanzapin (vedle amisulpridu, risperidonu a klozapinu) signifikantně účinnější než klasická AP [5]. Mezi sebou se atypická AP v průměrné účinnosti neliší [6].

První epizody schizofrenie

V léčbě schizofrenie byl olanzapin (vedle risperidonu, quetiapinu a ziprasidonu) úspěšně zkoušen v kontrolovaných studiích. Ve studiích srovnávajících účinnost atypických AP u této populace nemocných byl olanzapin stejně účinný jako risperidon a ziprasidon [7–9].

Určitou výhodu olanzapinu v této indikaci ukazuje často citovaná randomizovaná, kontrolovaná, avšak otevřená studie srovnávající haloperidol s amisulpridem, olanzapinem, quetiapinem a ziprasidonem. Počet nemocných, kteří ve sledovaném období léčbu přerušili z jakýchkoliv důvodů, byl nejvyšší při užívání haloperidolu (72 %) a nejnižší při užívání olanzapinu (33 %). Na této studii se podílela také tři česká centra [10].

Farmakorezistentní schizofrenie

Klozapin je považován za zlatý standard v léčbě farmakorezistentní schizofrenie. Při srovnání účinnosti klozapinu a olanzapinu se ve dvou studiích z poslední doby ukázaly vysoké dávky olanzapinu stejně účinné jako klozapin [11, 12], v jedné studii byl statisticky významně účinnější klozapin [13].

Olanzapin v léčbě afektivních poruch

Bipolární porucha – akutní léčba

Mánie a manická fáze bipolární poruchy

V nedávno publikované metaanalýze zahrnující 68 randomizovaných kontrolovaných studií (n = 16 073) byly srovnávány léky užívané v léčbě akutní mánie. Hlavními výstupy byly změna celkového skóre škál pro hodnocení mánie a počet nemocných, kteří nedokončili třítýdenní léčbu. Bylo zjištěno, že AP byla signifikantně účinnější než stabilizátory nálady. Olanzapin, risperidon a haloperidol představovaly z mnoha hledisek optimální volbu [14].

Depresivní fáze bipolární poruchy (bipolární deprese)

Bipolární porucha – udržovací léčba

Olanzapin byl prvním atypickým AP s prokázanou účinností v udržovací léčbě bipolární poruchy. Byly provedeny studie oproti placebu a lithiu v monoterapii a studie s kombinací olanzapinu se stabilizátory nálady [17–19]. Olanzapin je podobně jako lithium účinnější v prevenci mánie než deprese [20].

Depresivní porucha (unipolární deprese)

Augmentace antidepresiv atypickými AP se stává jednou z nejčastějších léčebných strategií u farmakorezistentní deprese. S augmentací olanzapinem bylo realizováno celkem pět kontrolovaných studií (n = 1000), ve všech byl augmentován pouze fluoxetin. Tento postup byl úspěšný, avšak současně byl také pozorován nárůst hmotnosti a zvýšení hladiny cholesterolu. Kombinace fluoxetinu s olanzapinem byla schválena FDA (Food and Drug Administration) v březnu 2009 pro léčbu farmakorezistentní deprese, následoval aripiprazol indikovaný jako přídatná léčba u pacientů nedostatečně reagujících na standardní antidepresivní léčbu [21]. V České republice je schválen pouze quetiapin XR jako přídatná léčba depresivních epizod při nedostatečné odpovědi na antidepresiva.

Olanzapin v léčbě úzkostných poruch

Obecně se indikace atypických AP rozšiřuje na jiné nozologické jednotky. Dle nedávno publikované americké studie se preskripce AP u úzkostných poruch zvýšila z 10,6 % (1996–1999) na 31,3 % (2004–2007). Nejvyšší nárůst byl zaznamenán u nových pacientů a u pacientů s panickou poruchou [22].
Užití AP v léčbě úzkostných (v předchozí klasifikaci neurotických) poruch má svoji historii. U chronických, závažných neurotických poruch byly používány malé dávky klasických AP, avšak pro riziko rozvoje tardivní dyskineze při podávání i těchto malých dávek se od této léčebné strategie ustoupilo.

Jednotlivá atypická AP mají rozdílný farmakodynamický profil a zřejmě také rozdílný efekt u jednotlivých úzkostných poruch. Doposud bylo pět atypických AP (kromě olanzapinu také risperidon, quetiapin, ziprasidon a aripiprazol) zkoušeno u primárních úzkostných poruch v monoterapii nebo jako augmentace v otevřených i randomizovaných kontrolovaných studiích [23].

Z přehledu o atypických AP v léčbě úzkostných poruch vyplývá, že olanzapin se nejčastěji ocitá na úrovni třetího, respektive čtvrtého kroku, a to převážně jako augmentace. Obecně lze říci, že nemocní, kterým jsou podávána atypická AP včetně olanzapinu, přerušují tuto léčbu častěji ve srovnání s pacienty, kteří dostávají jinou medikaci. Z nežádoucích účinků je problémem somnolence a přírůstek hmotnosti. Doposud provedené studie s atypickými AP v této indikaci jsou zatíženy rovněž metodickými problémy (různý stupeň farmakorezistence, různé hodnocení efektu léčby). Výhodou atypických AP je, že na ně nevzniká závislost a že mají rychlý nástup účinku [24].

Další možnosti použití olanzapinu

Nedávno byl publikován přehled a metaanalýza randomizovaných, placebem nebo aktivní látkou kontrolovaných studií atypických AP v off-label indikacích. Olanzapin, aripiprazol a risperidon byly signifikantně účinnější než placebo u behaviorálních a psychologických symptomů demence, quetiapin u generalizované úzkostné poruchy a risperidon u obsedantně-kompulzivní poruchy. Podávání atypických AP u starší populace s demencí je spojeno s cerebrovaskulárními komplikacemi a vyšší mortalitou. Nebyla nalezena statistická významnost v účinnosti léčby mentální anorexie nebo specifických poruch osobnosti [25].

Snášenlivost olanzapinu

Nemocní trpící schizofrenií mají oproti zdravým jedincům vyšší pravděpodobnost výskytu nadváhy a obezity. V kombinaci s ostatními rizikovými faktory (kouření, snížená tělesná aktivita, diabetes mellitus, hyperlipidemie) jsou ohroženi také vyšším rizikem výskytu nežádoucích metabolických účinků s následným vzestupem kardiovaskulární morbidity a mortality [26].

Z atypických AP je olanzapin a klozapin nejvíce spojován s přírůstkem hmotnosti a rozvojem nežádoucích metabolických účinků (dyslipidemie, rozvoj diabetu 2. typu) [27]. U olanzapinu i klozapinu byl prokázán vztah mezi metabolickými nežádoucími účinky a jejich plazmatickými hladinami [28]. Diabetes mellitus je obyčejně spojen s přírůstkem hmotnosti, spojení však není univerzální a inzulinová rezistence byla prokázána jak při léčbě olanzapinem, tak při léčbě klozapinem i bez přírůstku hmotnosti.

Olanzapin podávaný v terapeutických dávkách obyčejně nevede, na rozdíl od amisulpridu a risperidonu, k extrapyramidovým příznakům [29]. Dále také, vedle quetiapinu a klozapinu, není spojován s hyperprolaktinemií [6].
Současné trendy kladou důraz na léčbu individualizovanou. Při volbě optimální terapie pro konkrétního nemocného vychází lékař ze svých znalostí, zkušeností a detailních informací o nemocném. Vzhledem k tomu, že v účinnosti se jednotlivá atypická AP významně neliší, vycházíme hlavně z individuální náchylnosti k nežádoucím účinkům [30].

Užití olanzapinu mimo schválené indikace

V ČR je perorální forma olanzapinu indikována k léčbě schizofrenie, k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod a k prevenci recidivy u dospělých nemocných s bipolární afektivní poruchou, u kterých byla léčba manické epizody olanzapinem účinná. Injekční forma je indikována ke ztišení agitovanosti u pacientů se schizofrenní nebo manickou epizodou a dlouhodobě účinkující injekční forma olanzapinu je indikována jako udržovací léčba u dospělých nemocných se schizofrenií stabilizovaných během akutní léčby perorálním olanzapinem.

Všechny ostatní indikace jsou u nás v současné době off-label. Pro naši klinickou praxi by nepochybně bylo přínosné rozšíření indikací na depresivní fázi bipolární poruchy a farmakorezistentní unipolární depresi. Olanzapin je zde používán a máme i dostatek důkazů o jeho účinnosti. Proto je uváděn i v českých doporučených postupech léčby psychických poruch [31]. Údaje o účinnosti a bezpečnosti, hlavně při dlouhodobém podávání olanzapinu v těchto indikacích, však zatím chybějí.

Závěr

Olanzapin spolu s amisulpridem, klozapinem a risperidonem patří k relativně nejúčinnějším atypickým AP. Je to zástupce skupiny s širokým farmakodynamickým profilem. Pro svoje vlastnosti je velmi často používán jako první volba v registrovaných indikacích, na rozdíl od klozapinu, při jehož podávání je nutné monitorování krevního obrazu. Olanzapin je jediným atypickým AP považovaným v monoterapii za jednu z možností první volby při léčbě bipolární poruchy, a to jak v léčbě akutní, tak i preventivní. Na druhou stranu je však léčba olanzapinem nejvíce zatížena nežádoucími metabolickými účinky. Při individuálním přístupu vždy hodnotíme náchylnost konkrétního nemocného k nežádoucím účinkům, protože snášenlivost a bezpečnost je základním kritériem volby AP.