30 let od syntézy flumazenilu, specifického antagonisty benzodiazepinů

Flumazenil, specifický antagonista benzodiazepinů, byl syntetizován v roce 1979 Hunkelerem. První klinické hodnocení proběhlo v dubnu 1981 v Zurichu. Pro svoji poměrně vysokou cenu je flumazenil málo používán, převážně při kombinovaných intoxikacích. Může se uplatnit i k sedaci benzodiazepiny při vědomí. Výhodný je jeho účinek antiarytmický a antifibrilační. V experimentech napodobuje ischemický preconditioning. Přispěl k bližšímu objasnění některých psychických funkcí mozku, jako jsou paměť nebo emoce.

Letos uplynulo 30 let od syntézy specifického antagonisty benzodiazepinů flumazenilu. Začátkem roku 1979 syntetizoval dr. Walter Hunkeler z Hoffmann-La Roche celou řadu tzv. parciálních agonistů benzodiazepinů, tedy derivátů benzodiazepinů, které měly mít selektivnější profil farmakologické aktivity než klasické benzodiazepiny. Především měly navodit anxiolýzu bez sedativního účinku. V září 1979 byl syntetizován parciální agonista benzodiazepinů RO 14-5974. Obměnou chemické struktury byl v říjnu 1979 z tohoto parciálního agonisty získán RO 15-1788, genericky flumazenil nebo také flumazepil – první specifický antagonista benzodiazepinů, který blokoval benzodiazepinové receptory bez zjevného farmakologického účinku [1]. Experimentální studie s flumazenilem proběhly začátkem roku 1980. První klinické testování provedl dr. Ziegler z univerzitní kliniky v Curychu dne 3. dubna 1981 sám na sobě. Po intravenózní aplikaci flunitrazepamu v dávce 2 mg upadl do hlubokého bezvědomí (obr. 1). Po 25 minutách byl podán flumazenil v celkové dávce 10 mg i.v. Probuzení nastalo velmi rychle (obr. 2) [2]. Z dnešního pohledu byla dávka specifického antagonisty příliš vysoká, ale takto vysoké dávky se používaly během 1. poloviny 80. let. Teprve další klinické zkušenosti ukázaly, že k antagonizování účinků benzodiazepinů dostačují dávky mnohem nižší. V roce 1987 byl flumazenil zaregistrován pod názvem Anexate ve Švýcarsku společností Hoffmann-La Roche. Biologický poločas flumazenilu je krátký, proto se vědci později marně snažili o syntézu dalších derivátů s delším farmakologickým účinkem.

Flumazenil se osvědčil při antagonizování benzodiazepinové komponenty při celkové anestezii i při diferenciální diagnóze při kombinovaných intoxikacích, na nichž se podílejí benzodiazepiny. Vysoká cena však brání jeho širšímu užití, v současné době zná flumazenil jen málo našich anesteziologů a aplikován je velmi zřídka.
Co nového víme o flumazenilu od doby jeho syntézy? Především, ačkoliv je deklarován jako čistý antagonista, má v pokusech na zvířatech i v klinických studiích svou vlastní vnitřní aktivitu (intrinsic activity), která je však velmi malá. Neave a kol. v roce 2000 [3] testovali účinek jednotlivých dávek flumazenilu na kognici, náladu a sledovali kardiorespirační parametry u zdravých dobrovolníků. Zjistili, že flumazenil působí v závislosti na dávce (0,5–5 mg) ve srovnání s fyziologickým roztokem pokles kognitivních schopností, zejména bdělosti a koncentrace. Změny nálady nepozorovali. Dále flumazenil způsobuje pokles krevního tlaku a srdeční frekvence. Ostatně pravidelné snížení srdeční frekvence o 10–15 tepů/min jsme pozorovali také my po antagonizování účinku midazolamu flumazenilem po sedaci při vědomí ve stomatologii. Ovlivnění psychiky flumazenilem má i praktické důsledky – po sedaci benzodiazepiny při vědomí je nutný doprovod dospělou osobou domů.

Dýchání není účinkem samotného flumazenilu klinicky ovlivněno, ale při antagonizování účinku kombinace midazolam/fentanyl zaznamenali Tolksdorf a kol. v roce 1989 [4] významný pokles saturace hemoglobinu pod hodnotu 90 % a mnohem častější výskyt apnoických pauz oproti kontrolní skupině bez použití flumazenilu. Podobně Kretz a kol. v roce 1989 [5] potvrdili tento nález po podání stejné kombinace (midazolam/fentanyl). Domnívají se, že flumazenil antagonizováním účinku midazolamu na dýchání demaskuje dechově depresivní účinek fentanylu. Samotný flumazenil také zvyšoval fibrilační prahy v našich pokusech s místní ischemií srdeční u psa (podvaz levé koronární arterie u psa v celkové anestezii). To znamená, že snižoval fibrilační pohotovost myokardu ke komorové fibrilaci při akutní ischemii. Zvýšení bylo sice menší než po podání midazolamu nebo flunitrazepamu, ale statisticky významné. To také svědčí pro intrinsickou aktivitu samotného flumazenilu. V kombinaci s flunitrazepamem flumazenil nesnížil fibrilační prahy zvýšené účinkem benzodiazepinu flunitrazepamu. Pro akutní kardiologii je to velmi důležité, protože při předávkování benzodiazepinů při akutním infarktu myokardu je možno použít bez obav flumazenil [6]. Dahaba a kol. v roce 2009 [7] zjistili, že flumazenil podaný v běžné klinické dávce 0,5 mg zvýšil statisticky významně hodnoty bispektrálního indexu (BIS) u nepremedikovaných pacientů, kteří byli v hluboké anestezii po podání kombinace remifentanil/propofol. BIS je počítán na základě spektrální analýzy EEG. Čím je index nižší, tím hlubší je anestezie. Během 15 minut po aplikaci flumazenilu se zvýšily hodnoty BIS na 53,2 Ī 4,7 ve srovnání s kontrolní skupinou, kde tyto hodnoty dosahovaly 38,7 Ī 3,8. Také nástup spontánního dýchání, otevření očí, stisknutí ruky na slovní podnět, extubace a udání data narození se dostavily za významně kratší dobu ve skupině s flumazenilem ve srovnání s kontrolní skupinou. Autoři uzavírají, že flumazenil antagonizoval endogenní benzodiazepiny – endozepiny, které hrají roli v průběhu anestezie.

Flumazenil se podává intravenózně, ale kromě této obvyklé aplikace je možno podat flumazenil rovněž intramuskulárně nebo netradičními způsoby – nazálně nebo rektálně. Tento způsob podání se volí především u dětí. Biologická dostupnost je i při těchto způsobech aplikace vysoká. V experimentu na zvířeti byl podán flumazenil i transbukálně.

Je zajímavé, že flumazenil napodobuje v modelu ischemie králičího srdce ischemický „preconditioning“ [8]. Jedná se o endogenní proces, který při opakované ischemii orgánů zvyšuje jejich odolnost vůči následné hypoxii. Je zajišťován celou kaskádou buněčných enzymů. Tento proces napodobují (mimikují) především inhalační anestetika.

Další derivát, sarmazenil (RO 15-3505), je specifickým antagonistou benzodiazepinů používaných u zvířat. Byl také pro své parciální inverzní účinky testován při spánkové deprivaci u izraelských vojáků [9]. Azidový derivát flumazenilu RO 4513 částečně antagonizuje psychotropní účinky ethanolu.
Závěrem lze shrnout, že flumazenil nám pomohl při zkoumání některých psychických funkcí mozku, jako je paměť nebo emoce, otevřel cestu pátrání po endogenních ligandech benzodiazepinových receptorů a v klinické praxi umožnil velmi dobrou řiditelnost účinku benzodiazepinů. Je proto škoda, že současná generace anesteziologů používá flumazenil velmi málo, a to pouze při intoxikacích, na kterých se benzodiazepiny podílejí.