Adalimumab jako volba v léčbě psoriázy a jejích možných projevů

Souhrn:
Článek přináší pohled na biologickou léčbu psoriázy a její mimokožní projevy. Biologická léčiva jsou volbou pro pacienty s těžkou formou psoriázy a jejích mimokožních projevů, jako je psoriatická artritida a postižení nehtů. Mechanismus účinku biologik spočívá v potlačení rozvoje zánětu inhibicí působků, které jsou klíčové v zánětlivých kaskádách. Sdělení se dále blíže věnuje hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby adalimumabem v ovlivnění psoriatických projevů jak v klinických studiích, tak i na základě vlastních zkušeností z praxe. Adalimumab příznivě působí na psoriatické postižení kůže, nehtů, kštice i na psoriatickou artritidu. Zmírnění symptomů onemocnění se projeví v neposlední řadě zlepšením kvality života pacientů.

Key words: psoriasis, psoriatic arthritis, biological treatment, adalimumab, comorbidities.

Summary:
This article deals with a biological treatment of psoriasis and of its extracutaneous manifestations. Biologicals are the agents of choice for patients with severe psoriasis and its extracutaneous manifestations like psoriatic arthritis or nail involvement. The mechanism of action of the biologics is based on suppression of inflammation targeting substances of key importance for inflammatory cascades. This article also focuses on the assessment of effectiveness and safety of adalimumab treatment of psoriasis in both clinical trials and our own clinical practice. Adalimumab exerts a positive effect on the psoriatic skin, nail, scalp, and joint involvement. Last but not least, improvement of symptoms is reflected in enhanced quality of life of the patients.

Podkladem psoriázy je zánět, který však není omezen pouze na kůži, ale postihuje i jiné orgány a systémy a přispívá k rozvoji nejrůznějších komorbidit. Mezi časté komorbidity psoriázy patří především postižení kloubů (psoriatická artritida, spondylartritida), dále kardiovaskulární onemocnění, obezita, dyslipidemie, hypertenze, diabetes mellitus, které se dnes souhrnně označují jako metabolický syndrom či postižení jater. U pacientů s psoriázou bývá uváděn i vyšší výskyt očních zánětů (iritida, uveitida, episkleritida), idiopatických střevních zánětů (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), plicních chorob (chronická obstrukční plicní nemoc, poruchy dýchání ve spánku) nebo neurologických a psychiatrických onemocnění (reaktivní deprese, poruchy spánku, alkoholismus, sklon k sebevražedným úmyslům, zhoršení kognitivních funkcí), obr. 1.

Psoriatické postižení

Psoriatická artritida (PsA) se objevuje až u 40 % nemocných s psoriázou, přičemž rozvoj psoriázy předchází manifestaci PsA v 85 % [1]. Psoriatická artritida je charakterizována chronickým zánětem kloubů, který vede k jejich progresivnímu poškození a k omezení hybnosti; strukturální poškození kloubů přitom může být přítomno již před manifestací klinických symptomů – ve studii Salvaraniho a kol. vykázalo 68 % pacientů trpících závažnou psoriázou bez kloubních symptomů při klinickém vyšetření nejméně jeden příznak artritidy při vyšetření pomocí magnetické rezonance [2]. Psoriatická artritida může vést k významnému omezení pracovní způsobilosti, kromě toho prokazatelně zvyšuje mortalitu [3].

Specifickým projevem psoriázy je postižení nehtů, kštice, dlaní a plosek, které významně snižuje kvalitu života nemocných.

Na nehtech se psoriáza projeví asi u 30 % nemocných, avšak navštíví‑li pacient dermatologa, bývá prokázána v 50 %; celoživotní incidence psoriatického postižení nehtů činí 80–90 % [4,5]. Riziko zasažení nehtů stoupá se závažností kožní psoriázy a častěji se vyskytuje u nemocných s PsA. Například ve studii Reicha a kol. byly nehty postiženy u 68,6 % pacientů s PsA oproti postižení u 40,5 % nemocných bez PsA [6]. Ve studii de Jonga a kol. udávala více než polovina pacientů s psoriázou nehtů omezení v každodenních aktivitách, domácích pracích i ve své profesní činnosti; před zahájením biologické léčby přitom byla psoriáza nehtů velmi těžko léčitelná (81 % nemocných uvedlo pouze malé či žádné zlepšení po nebiologické léčbě [7]).

Až 75 % pacientů s psoriázou trpí zároveň psoriázou kštice, která často vede ke ztrátě vlasů. Velice nepříjemná je i palmoplantární psoriáza, která je spojena s vyšší bolestivostí, kromě toho je obtížně léčitelná.

Biologika v léčbě psoriázy

Podávání biologických léčiv představuje účinný způsob léčby, který není vhodný pro těhotné a kojící ženy, pro pacienty s těžkou poruchou imunity a pro nemocné s nádorovým onemocněním (v anamnéze < 10 let). Je indikována u pacientů s těžkou formou psoriázy s intenzivním postižením více než 10 % kožního povrchu (míra postižení je definována odbornými kritérii), kdy nelze využít standardní systémovou léčbu pro nesnášenlivost, kontraindikace nebo nedostatečnou účinnost alespoň dvou z jejích forem – tj. fototerapii UV zářením, léčbu methotrexatem, ciclosporinem nebo acitretinem.

Mezi biologické přípravky indikované k léčbě psoriázy a PsA patří adalimumab, infliximab, etanercept a ustekinumab. První tři jmenovaná léčiva působí inhibicí TNFα (tumor nekrotizující faktor alfa), ustekinumab účinkuje na podkladě inhibice interleukinů 12 a 23. Při výběru konkrétního léčiva by měla být zohledněna klinická forma onemocnění, přítomnost přidružených chorob, rychlost nástupu účinku, způsob podání a rovněž preference pacienta. Biologická léčba psoriázy je soustředěna do Center biologické léčby.

Adalimumab jako možná volba

Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1 proti TNFα, cytokinu, který se významně podílí na zánětlivém procesu. Účinnost a bezpečnost adalimumabu je podložena rozsáhlým klinickým programem – do současné doby bylo provedeno množství klinických studií, které prokázaly jeho příznivé působení nejen na kožní projevy psoriázy, ale i v celém spektru jejích projevů.

Ve studii CHAMPION bylo potvrzeno, že adalimumab je účinnější než methotrexat (v 16. týdnu sledování dosáhlo tzv. PASI 75, tj. nejméně 75% zlepšení skóre PASI – Psoriasis Area Severity Index, 79,6 % pacientů ze skupiny léčené adalimumabem oproti 35,5 % nemocných ze skupiny léčené methotrexatem) a že má rychlý nástup účinku (graf 1, 2) [8]. Na základě těchto výsledků byl adalimumab doporučen Britskou asociací dermatologů k léčbě psoriázy.

Studie REVEAL pak dokumentovala vysokou a dlouhodobou účinnost adalimumabu – v 16. týdnu léčby bylo PASI 75 zaznamenáno u 71 % pacientů užívajících adalimumab oproti pouhým 7 % nemocných užívajících placebo; u 75 % pacientů s PASI 75 se toto zlepšení udrželo až do konce třetího roku podávání adalimumabu (graf 3) [9,10]. Ve studii REVEAL byla pomocí dotazníku DLQI (Dermatology Life Quality Index) vyhodnocována též kvalita života pacientů. Podávání adalimumabu v porovnání s placebem vedlo k signifikantnímu zlepšení kvality života, a to z hlediska všech položek tohoto dotazníku (p < 0,001); nejvýraznější rozdíly přitom byly zjištěny v komponentách „osobní vztahy“ (79% vs. 7% zlepšení), „volný čas“ (79% vs. 17% zlepšení) a „denní aktivity“ (76% vs. 15% zlepšení) [11].

Adalimumab významně zmírňuje také projevy psoriázy kštice – ve studii BELIEVE, kde byla porovnávána kombinace adalimumabu s topickou léčbou (calcipotriol/betamethason dipropionát) s monoterapií adalimumabem u nemocných se středně těžkou ložiskovou psoriázou, bylo v 16. týdnu při kombinované léčbě pozorováno 86% zlepšení skóre PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) – z výchozí hodnoty 17,4 kleslo skóre v 8. týdnu na 3,4 a v 16. týdnu na 2,4 [12].

Studie ADEPT doložila příznivý vliv adalimumabu na projevy PsA. Po 12 týdnech léčby adalimumabem dosáhlo odpovědi ACR 20 (minimálně 20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) 58 % pacientů oproti 14 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, odpovědi ACR 50 (minimálně 50% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) 36 % vs. 6 % nemocných a odpovědi ACR 70 (minimálně 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) 20 % vs. 1 % nemocných. Aplikace adalimumabu vedla také ke zpomalení rentgenové progrese – u pacientů léčených adalimumabem kleslo po 24 týdnech Sharpovo skóre o 0,2, zatímco u nemocných z placebové skupiny stouplo o 1,0 [13]. Účinek adalimumabu z hlediska sledovaných parametrů přitom byl setrvalý – například odpověď ACR 20 ve 104. týdnu otevřené extenze studie ADEPT přetrvávala u 57 % nemocných (graf 4) a u 79 % pacientů užívajících adalimumab nebyla ve 144. týdnu zjištěna radiografická progrese [14].

Jak bylo prokázáno ve studii REACH, adalimumab zmírňuje také projevy psoriázy nehtů a symptomy palmoplantární psoriázy. V porovnání s placebem bylo při léčbě adalimumabem v 16. týdnu studie zaznamenáno 50% vs. 8% zlepšení skóre NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) a ve 28. týdnu studie 54% vs. 38% zlepšení. Co se týká palmoplantární psoriázy, která byla hodnocena pomocí škály hfPGA (hand and foot Physician’s Global Assessment), v 16. týdnu studie dosáhlo kategorie „zhojeno“ nebo „téměř zhojeno“ 31 % nemocných užívajících adalimumab oproti pouze 4 % pacientů z placebové skupiny. V 16. týdnu studie bylo při léčbě adalimumabem dokumentováno také výraznější zmírnění bolesti (31% vs. 9% zlepšení na vizuální analogové stupnici) [15].

U pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou byl popsán rovněž příznivý účinek adalimumabu na depresi – ve studii Mentera a kol., v níž byla tíže deprese hodnocena pomocí škály ZDS (Zung Self‑rating Depression Scale), se po 12 týdnech léčby adalimumabem skóre ZDS snížilo o 6,7 ± 11,5 oproti podávání placeba, kdy kleslo o 1,5 ± 9,2 [16].

Z našich klinických zkušeností dále vyplývá, že adalimumab je účinný rovněž u těžkých forem psoriázy, jako je psoriasis pustulosa Zumbusch (obr. 2a, b).

Významné je, že léčba adalimumabem je bezpečná – v analýze Burmestera a kol., v níž byla sledována bezpečnost adalimumabu u 23 458 nemocných s různými diagnózami po dobu téměř 12 let, patřily k nejčastějším závažným nežádoucím účinkům infekce (nejvyšší výskyt u pacientů s Crohnovou chorobou a revmatoidní artritidou), včetně aktivní tuberkulózy. U nemocných s psoriázou byla frekvence těchto závažných nežádoucích účinků nízká a ukazuje se, že dermatolog léčící adalimumabem 25 psoriatických pacientů za rok by se mohl setkat přibližně s jedním případem tuberkulózy nebo nemelanomového kožního nádoru každých 33 let [17].

Adalimumab v léčbě hidradenitis suppurativa

Další významnou indikací, v níž se adalimumab jeví velice nadějně, je hidradenitis suppurativa (HS). Jedná se o chronické imunitně podmíněné onemocnění charakterizované zánětlivými změnami zejména v podpaží a tříslech; u závažné formy může dojít až k výskytu píštělí a jizvení. Prevalence HS se odhaduje minimálně na 1 % (dospělá populace), přičemž ženy jsou postiženy asi třikrát častěji než muži. Ve většině případů se HS manifestuje ve druhé či třetí dekádě života, byla pozorována souvislost s kouřením a obezitou. Přibližně u 40 % pacientů s HS dochází k remisi, u jedné třetiny ke zlepšení a u jedné pětiny se stav nemění.

Adalimumab byl hodnocen u nemocných s HS v rámci několika klinických studií pod souhrnným označením PIONEER Program. Primárním cílem tohoto programu bylo stanovit klinickou bezpečnost a účinnost adalimumabu ve srovnání s placebem u pacientů se středně těžkou až těžkou HS po 12 týdnech léčby, sekundárními cíli pak bylo zhodnocení bezpečnosti a účinnosti pro různé dávkovací režimy a posouzení farmakokinetiky a imunogenity adalimumabu. Primárního sledovaného ukazatele, tj. klinické odpovědi (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response), dosáhlo 41,8 % nemocných léčených adalimumabem oproti 26,0 % pacientů, kteří užívali placebo; četnost HiSCR u nemocných s HS stadia II dle Hurleyovy klasifikace byla 44,6 % vs. 29,8 % a u pacientů s HS stadia III 38,6 % vs. 21,4 %. O dobré účinnosti léčby adalimumabem u nemocných s HS svědčí také naše klinické zkušenosti.

Závěr

Adalimumab je v současné době v České republice schválen v deseti indikacích u dospělých pacientů a dětí. U dospělých nemocných je registrován k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, těžké ankylozující spondylitidy, těžké spondylartritidy bez rentgenového průkazu, středně těžké až těžké ložiskové psoriázy, středně těžké až těžké Crohnovy choroby a středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy. U dětských pacientů pak je indikován k léčbě polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (od 2 let), entezopatické artritidy (od 6 let) a těžké Crohnovy choroby (od 6 let) [18].

Biologická léčba představuje účinnou, i když finančně nákladnou formu terapie závažných onemocnění na podkladě autoimunitního procesu. Paleta biologických léčiv se postupně rozšiřuje, probíhají klinická hodnocení léčiv v nových indikacích. Účinnost a bezpečnost adalimumabu je prověřena klinickými studiemi a přináší možnost ovlivnění závažných forem psoriatického onemocnění.