Adherence k medikamentózní léčbě – známá neznámá

Adherence pacienta k léčbě ovlivňuje zásadním způsobem terapeutickou hodnotu předepsané medikace. Spolu s farmakokinetikou představuje adherence nejvýznamnější zdroj variability v odpovědi na léčbu [1]. Pomyslné nůžky odrážející účinnost v klinických studiích (efficacy) a terapeutickou účinnost v běžné klinické praxi (effectiveness) se nejvíce otevírají v případě dlouhodobých strategií zaměřených preventivně. Monitorování adherence by tedy mělo tvořit nedílnou součást péče o nemocné, zejména v případě chronických onemocnění vyžadujících dlouhodobou léčbu.

Odhaduje se, že pouze polovina pacientů užívá dostatečné množství léčiva k dosažení terapeutického efektu [2–6]. Publikovaná data ukazují, že výskyt non-adherence i jejích determinant se velmi liší dle charakteristik studované populace, terapeutické intervence, ale i dle metody (a definice) použité k hodnocení adherence. Dostatečná adherence má jednoznačně příznivý vliv na výsledek léčby [7, 8]. V randomizovaných dvojitě slepých klinických studiích často souvisí adherence s efektem léčby nezávisle na tom, zda pacient užívá aktivní léčivo, nebo placebo. Metaanalýza 21 studií hodnotících účinnost zejména kardiovaskulárních a antiretrovirových léčiv [8] ukázala, že dobrá adherence k prospěšné aktivní léčbě snížila mortalitu stejně (OR 0,55; 95% CI: 0,49–0,62) jako dobrá adherence k placebu (OR 0,56; 95% CI: 0,43–0,74). Autoři hovoří o tzv. „healthy adherer effect“, jehož podstatou je chápání adherence jako ukazatele celkově odpovědného chování ke zdraví [8]. Dalším vysvětlením tohoto zjištění může být fakt, že pacienti s vyšší adherencí k léčbě jsou schopni se lépe adaptovat na chronickou chorobu [9]. Non-adherence je v české populaci vysoká, což dokládá např. studie AdHOC [10], ve které byla mezi seniory (≥ 65 let) v České republice a v Německu zjištěna nejvyšší non-compliance z 11 hodnocených evropských zemí.

Adherence je rozsah, ve kterém se pacientovo chování (užívání léčiv, dodržování režimových opatření) shoduje s radami zdravotníka [2], nebo s léčebnými standardy. V sémantickém chápání terminologie, jejímž jmenovatelem je chování ve vztahu k užívání léčiv (medication taking behaviour), odráží pojem adherence (více než compliance) pacientovy preference a postoje a klade důraz na jeho aktivní spolurozhodování při léčbě [2]. Termín konkordance je (ještě výrazněji) založen na rovnocenném vztahu zdravotník – pacient. Pacient je v tomto pojetí odpovědný za svá informovaná rozhodnutí. Koncepčně je třeba odlišovat compliance (shodu s doporučeným léčebným režimem) a perzistenci (kontinuitu pokračování léčby po doporučenou dobu) [11, 12]. Rozlišování mezi těmito dvěma koncepty je zásadní, neboť klinické i ekonomické důsledky non-compliance a non-perzistence se mohou významně lišit [12]. Léková compliance může být posuzována s ohledem na dávkovací schéma, tedy rovněž na časování jednotlivých dávek (timing compliance). Perzistencí se rozumí doba od začátku do konce léčby (nebo doby sledování) v terapii chronických onemocnění, kde je žádoucí pokračovat v terapii roky, nebo dokonce celoživotně. Je často hodnocena v retrospektivních studiích, které využívají databáze záznamů o výdeji léčiv. S ohledem na konkrétní situaci a farmakologické vlastnosti léčiva musí být předem určena povolená časová prodleva – doba ještě přípustná mezi dvěma záznamy o výdeji (refill gap). Předčasné ukončení léčby po určitém (krátkém) časovém období je označováno jako non-perzistence a je nejzávažnějším problémem v oblasti adherence k léčbě chronických onemocnění [12]. Ve většině výzkumných publikací je adherence chápána buď jako synonymum compliance [11], nebo (rovněž v tomto sdělení) jako nadřazený pojem pro oba koncepty (compliance a perzistenci) [12–16], viz obr. 1.

Terminologická nejednotnost, často specifická pro jednotlivé obory, choroby, nebo dokonce pro jednotlivé studie (např. termín „execution of dosing regimen“ [12]), znesnadňuje orientaci v dané problematice. Nejčastěji se však setkáváme s pojmy compliance a adherence (hlavně v novější literatuře), které ovšem většinou vystihují „moderní“ pojetí spolupráce pacienta se zdravotníkem a nejsou vyjádřením míry aktivity pacienta v léčebném procesu. V pozadí všech definic stojí předpoklad, že rada zdravotníka je správná a prospěšná pro pacienta a že racionální chování v otázkách zdraví znamená přesné dodržování jeho rad. Pacient má právo neuposlechnout rady lékaře. Inteligentní non-adherence (intelligent/rational/knowledgeable non-compliance/non-adherence) je situace, kdy důvod nedodržení režimu se jeví racionální – např. špatná diagnóza, nerespektování kontraindikací léčby, neakceptování nových poznatků a doporučení [17]. Pojmy adherence a compliance se nemusí vztahovat pouze k pacientovi, ale mohou být použity v souvislosti se zdravotníkem, nejčastěji lékařem. V tomto případě se jedná o ochotu poskytovat zdravotní péči podle platných doporučení a zásad správné praxe. V tomto sdělení se zaměříme na pacienta a budeme se zabývat pouze adherencí k farmakoterapii.

Adherence není většinou zjišťována u léčiv, která podáváme kontinuálně (infuze) nebo pouze v čas potřeby (např. analgetika), ale sledujeme ji u léčiv, která jsou podávána v oddělených dávkách s pravidelným dávkováním. Přestože je adherence nejčastěji vyjadřována kvantitativně (v procentech), je třeba si uvědomit, že non-adherence má v principu dva aspekty [1]: (1) pacient užívá nesprávné množství léčiva a (2) pacient užívá léčivo nesprávným způsobem.

V tomto případě se jedná o následující situace:

S předčasným ukončením léčby se setkáváme nejen u asymptomatických chorob a v případě preventivního podávání léčiv, ale také např. při léčbě infekčních onemocnění antibiotiky. Důvodem může být ústup symptomů zejména u mírnějších infekcí nebo výskyt nežádoucích reakcí. Vynechávání dávek může být spontánní (zapomenutí), neúmyslné (neschopnost pochopit léčebný režim nebo manipulovat s lékem) nebo úmyslné (výskyt nežádoucích účinků či nedostatečná motivace k léčbě). Ve velké longitudinální databázové studii, která zahrnula téměř 5000 pacientů užívajících různá antihypertenziva s dávkováním jednou denně, bylo ojedinělé vynechávání jednotlivých dávek a vynechávání v rámci „lékových prázdnin“ stejně časté [12].

K předávkování nebo poddávkování vede často špatné dávkovací schéma – např. zkrácení nebo prodloužení intervalu mezi jednotlivými dávkami. Během léčby antibiotiky je časový interval mezi užitím jednotlivých dávek extrémně důležitý. Prodloužení dávkovacího intervalu může vést nejen ke snížení terapeutické účinnosti, ale také k rozvoji rezistence na zvolené antibiotikum [21]. Studie s pacienty, kteří užívali antibiotika dvakrát denně kvůli akutním infekcím [22], ukázala, že pouze třetina dávek byla užita v intervalu 12 6 1 hod. po předchozí dávce. Nejčastějšími odchylkami od léčebného režimu jsou vynechané dávky léčiva, předčasné ukončení nebo dočasné přerušení léčby („lékové prázdniny“). Čím horší je dodržování předepsaného režimu, tím vyšší je pravděpodobnost, že pacient přestane léčivo užívat úplně (non-perzistence) [12, 23]. Užívání nadbytečných dávek léčiva je méně časté [24], bylo však popsáno např. na začátku léčby antibiotiky [22].

V tomto případě mohou být negativně ovlivněny biologické rytmy, snížena kvalita či biologická dostupnost léčiva, nebo naopak dochází k nežádoucí systémové absorpci (inhalační podávání) a/nebo je zvýšeno riziko nežádoucích účinků (interakcí). Jedná se nejčastěji o tyto případy:

Systematický přehled studií, které zkoumaly compliance k léčbě inhalačními kortikoidy, ukázal, že správnou techniku inhalace prováděla pouze přibližně polovina pacientů [27]. Za zvláštní případ non-adherence můžeme považovat samoléčení léčivy vázanými na lékařský předpis. Samoléčení antibiotiky může znamenat jejich neodůvodněné použití, a tím přispívat k rozvoji bakteriální rezistence. Mělo spojitost s dřívějším užíváním antibiotik (na lékařský předpis), zejména pokud pacientovi zbyla z předchozí kúry [29].

Kvalitativně je možno adherenci (compliance) vyjadřovat jako shodu/neshodu s doporučením zdravotníka (výrobce). Kvantitativně, dle metody, kterou adherenci měříme, je možno uvádět průměrný počet vynechaných dávek léčiva za určité období, frekvenci odchýlení od předepsaného režimu (kategorie), průměrný počet dní bez medikace za určitý časový úsek nebo průměrnou změnu délky podávání léku [30]. Často, zejména v databázových retrospektivních studiích, je uváděna doba, která je plně pokryta léčbou (days covered) [31, 32] či „medication possession ratio“ (MPR). Parametr MPR je definován jako poměr počtu užitých nebo dostupných dávek léčiva během definovaného období k počtu dávek, které měly být v tomto období užity [14, 33]. V léčbě kardiovaskulárních chorob a diabetu činilo průměrné MPR v prvním roce léčby 72 % [7], v léčbě osteoporózy 68 % [16].

S adherencí (pro zjednodušení) často zacházíme jako s binární veličinou. Dělení do kategorií „adherentních“ a „non-adherentních“ pacientů ale často zastírá rozdíl mezi odlišnými způsoby chování [34]. Rozdělení by mělo mít klinický význam; mělo by být odvozeno od množství léčiva, které je potřeba v určitém časovém úseku užít k dosažení určitého terapeutického efektu (outcome-oriented definitions) [17]. Často jsou ale hraniční hodnoty určeny arbitrárně (80 %), zejména u nových léčiv, kde informace o vlivu adherence na terapeutický výsledek chybí. Nikdy však nevíme přesně, jaký podíl medikace je třeba k dosažení žádoucího terapeutického výsledku, měli bychom se tedy vyhýbat termínu, jenž stigmatizuje pacienty, kteří neužijí každou tabletu léčiva [34]. V analýze studie WOSCOPS s pravastatinem v primární prevenci bylo u pacientů, kteří užívali více než 75 % léčiva, riziko úmrtí z jakékoli příčiny sníženo o jednu třetinu ve srovnání s pacienty, kteří užívali méně než 75 % předepsaného množství [35]. Bylo rovněž zjištěno, že např. pro eradikaci Helicobacter pylori lze k dichotomizaci adherence použít hranici 60 % a pro antiretrovirovou terapii infekce HIV 95 % [34]. Většina studií však pracuje s hranicí 80 % (léčba hypertenze a dyslipidémie [31, 34], osteoporózy [16], nespecifických střevních zánětů [36]).

V současné době neexistuje „zlatý standard“ v měření adherence. Používá se řada metod (tab. 1), a výsledky jsou proto obtížně porovnatelné. Výpověď pacienta nadhodnocuje adherenci ve srovnání s analýzami vyzvednutých receptů a počítáním tablet [16, 21]. Většina autorů se shoduje na tom, že ucelenější představu poskytne využití kombinace několika metod [5]. Častěji se používají metody nepřímé; v poslední době přibývá zejména retrospektivních databázových studií [7]. V souhrnném hodnocení výzkumu adherence od roku 2000 [7] se ukázalo, že prospektivní studie a studie s použitím metody MEMS (Medication Events Monitoring System) jsou častěji financovány farmaceutickým průmyslem a častěji prokazují souvislost mezi adherencí a výsledkem léčby.

Mezi nejčastější důvody non-adherence patří zapomenutí, nežádoucí účinky či obava z nežádoucích účinků, nedostatek motivace k léčbě (pacient si neuvědomuje závažnost důsledků onemocnění a nevnímá prospěšnost léčby), užívaní velkého množství léčiv či složitý léčebný režim, momentální nedostupnost medikace (pacient nemá lék „po ruce“) a cena léku, resp. doplatek [1, 33, 36–39]. Méně časté jsou problémy s manipulací (otevíráním lékovek), aplikací nebo s polykáním léčiv (zejména v geriatrii [10, 30]), obava ze závislosti (u chronických chorob [34]) a obava z interakcí s alkoholem nebo s jinými léky (zejména při léčbě antibiotiky [21]). Pokud byly naopak studovány důvody adherence, jednalo se nejčastěji o důvěru v lékaře a strach z komplikací onemocnění [40]. Pacienti vidí zásadní rozdíl mezi neúmyslnou non-adherencí v důsledku zapomínání a odchýlení se od běžného režimu a úmyslnou non-adherencí, kdy dochází k individualizaci rady zdravotníka jako součásti procesu adaptace na nemoc. U léčiv podávaných dlouhodobě pacienti experimentují s dávkováním léku, aby „neztratili smysl pro sebekontrolu“, kriticky hodnotí doporučení zdravotníků, berou v úvahu i názory okolí a informace z médií. Pacienti vnímají lékařský předpis spíše jako doporučení než jako léčebný standard [34].

Adherence k léčbě odráží interakci řady faktorů. Výzkum motivovaný snahou predikovat adherenci na základě několika sociodemografických či medicínských charakteristik pacienta nesplnil očekávání. Koreláty adherence se liší dle charakteristik zkoumané populace i podle definice a metody zvolené k jejímu měření. Přestože bylo v souvislosti s adherencí studováno již téměř 200 faktorů, žádný z nich se zatím neukázal jako faktor jasně predikující adherenci [17]. Např. v léčbě osteoporózy byly zjištěny rozdílné koreláty pro compliance a pro perzistenci i rámci jedné studie na téže populaci [41]. S horší adherencí se setkáváme u dlouhodobé léčby (zejména asymptomatických chorob) a u psychiatrických pacientů. V oblasti antibiotické léčby byla u kratších kúr (≤ 7 dní) pozorována lepší compliance [21].

Sociodemografické faktory, jako je věk, pohlaví, vzdělání, stav, příjem a příslušnost k určité sociální vrstvě, neovlivňují adherenci v obecném kontextu nebo na ni mají jen velmi malý vliv [10, 21, 30, 42, 43]. V některých studiích byl vyšší věk dokonce spojen s lepší adherencí [32, 39, 43–45]. Rovněž údaje o spojitosti mezi zdravotním stavem pacienta a adherencí nejsou konzistentní. U krátkodobých léčebných intervencí (podávání antibiotik) byla vyšší adherence zjištěna v případě závažnější choroby (infekce dolních dýchacích cest [21]), jiné práce však tuto skutečnost nepotvrzují [43]. V léčbě hypolipidemiky byla lepší adherence zjištěna u pacientů s kardiovaskulární morbiditou či s přítomností rizikových faktorů [31, 45]. V léčbě nespecifických střevních zánětů [36] byla rovněž prokázána vyšší adherence u závažnějších forem onemocnění. V léčbě osteoporózy byla v několika studiích nalezena asociace mezi vyšší adherencí a prodělanou zlomeninou [15].

Jedním z mála faktorů, který je konzistentně spojován s nižší adherencí, je deprese [44, 46–49] a psychiatrická komorbidita obecně [1, 10, 36, 50]. Tento vztah se zdá být výraznější u mužů [46]. Je známo, že přítomnost depresivních symptomů je spojena s vyšší mortalitou u pacientů po akutních koronárních příhodách. Nízká adherence k sekundárně-preventivním opatřením (včetně farmakoterapie) je jedním z faktorů stojících v pozadí zmíněné asociace [48]. Včasnou diagnostikou a léčbou deprese můžeme podpořit adherenci k léčbě somatických onemocnění [47].

Farmakoterapeutický režim zahrnuje celkový počet léčiv, která jsou pacientovi předepsána, dávkovací schémata všech léčiv (výši jednotlivé dávky a interval mezi dávkami) a (ne)pohodlí pro pacienta (injekční či inhalační lékové formy; nutnost dodržovat určitá omezení např. ve vztahu k potravě, denní době, podání jiných léčiv). U polymorbidních pacientů a pacientů s vysokým kardiometabolickým rizikem může být polyfarmakoterapie důsledkem poskytování lékařské péče založené na důkazech. Obecně se soudí, že vyšší počet současně užívaných léčiv je spojen s nižší adherencí, mnohé práce však tento vztah nepotvrdily [51] nebo ukazují opačnou souvislost [39, 43, 45]. Ve studii s diabetiky 2. typu neznamenala hojnější kardiovaskulární medikace nižší adherenci k jednotlivým léčivům (adherence „per-medicine“) [51]. Proto nelze dělit pacienty obecně dle adherence na spolupracující a nespolupracující, ale vždy ve vztahu k určité terapii.

Adherence (obecně) klesá se vzrůstajícím počtem denních dávek léčiva, a to jak u dlouhodobé [52, 53], tak u krátkodobé léčby (např. antibiotiky [21, 43, 54]). V některých studiích však významná asociace mezi dávkovacím režimem a adherencí zjištěna nebyla [36]. Řada studií prokázala lepší adherenci k léku užívanému jednou denně ve srovnání s dávkováním dvakrát denně [43, 53, 55]. Čím vyšší je počet denních dávek, tím méně přesné je dodržování intervalu mezi nimi [54]. Prodloužení intervalu na jednou týdně přináší často (ve srovnání s režimem jednou denně) další zlepšení adherence (zejména perzistence); podávání jednou měsíčně však již patrně adherenci významně neovlivní nebo na ni má vliv jen u specifických skupin pacientů [6, 33, 56]. Intervence založené na zjednodušení dávkovacího schématu vedly ke zlepšení adherence [57, 58], efekt se však pravděpodobně časem zmenšuje až ztrácí [36].

Adherence je pravděpodobně výsledkem dynamické interakce mezi míněním pacienta o chorobě a léčbě a vnímáním efektu léčby spíše než důsledkem jednorázového rozhodnutí [59]. V souvislosti se studiem adherence vzbudil největší pozornost tzv. Health Belief Model [4]. Tento model vychází z hypotézy, že pacienti dodržují léčebný režim, pokud se opravdu cítí ohroženi chorobou a jejími následky a pokud věří, že omezení spojená s léčbou budou převážena prospěchem. Adherence může být výrazně ovlivněna vztahem pacienta a lékaře (zdravotníka) a faktory spojenými se systémem zdravotní péče (počet návštěv u lékaře, dostupnost a cena léku) [4, 36]. Spokojenost s léčbou [50] a důvěra v lékaře [40] výrazně koreluje s adherencí. Ve studii s více než 4000 respondenty z 11 zemí světa, která hodnotila compliance k léčbě akutních infekcí antibiotiky, byli pacienti rozděleni podle postoje k lékaři a k lékařské péči do 4 skupin: (1) „involved“, (2) „deferent“, (3) „ignored“, (4) „critical“. Non-adherence byla statisticky významně větší mezi pacienty ve skupinách „critical“ (32 %) a „ignored“ (26 %) než ve skupinách „involved“ (18 %) a „deferent“ (18 %) [60].

Dobré znalosti o chorobě a léčivu mohou podpořit adherenci [61–63]. Obecně s adherencí ale spíše korelují postoje a důvěra k léčbě (k lékaři [40, 43, 64], k léčivu [39, 43]) a individuální vnímání potřebnosti a užitečnosti terapie [51] než znalosti samotné, které jsou velmi silně ovlivněny dosaženým vzděláním. Pacienti, kteří vnímají dávku léčiva jako příliš vysokou, bývají častěji non-adherentní [65].

Tyto nepříznivé klinické situace vedou k nárůstu morbidity a mortality, ke zvýšení počtu hospitalizací a snížení kvality života. Významně stoupají celkové (přímé i nepřímé) náklady na léčbu [7, 8, 11, 68, 69]. Při studiu zdravotních důsledků non-adherence je třeba brát v úvahu časové hledisko interference léčiva s onemocněním a typ účinku medikace (léčebný – akutní vliv non-adherence na zhoršení zdravotního stavu, preventivní – riziko progrese choroby a rozvoje dlouhodobých komplikací).

V hodnocení adherence by měla být zvláštní pozornost věnována popisu onemocnění a léčebného režimu. Je nezbytné uvést definici adherence a důkladně popsat metodu, která byla použita k jejímu měření. Vermeire ve svém souhrnném sdělení píše: nejčastěji opomíjeným článkem ve výzkumu adherence je pacient. Výzkum by tedy měl být dále zaměřen také na postoje a motivaci pacientů k léčbě a na kvalitu vztahu zdravotník – pacient [17]. Je doporučováno využít prospektivní longitudinální design a zahrnout proměnné odrážející mínění pacienta (belief-related variables) [15, 64].

Adherence k léčbě může výrazně ovlivnit interpretaci klinických studií [6]. Jako příklad uvádíme sledování v rámci studie WHI (Women's Health Initiative) [70], které zahrnulo více než 36 000 postmenopauzálních žen ve věku 50–79 let. Ženy byly randomizovány k užívání kalcia (1000 mg denně) v kombinaci s vitaminem D3 (400 IU denně), anebo k podávání placeba po dobu přibližně 7 let. Analýza typu intention-to-treat neprokázala snížení počtu zlomenin v aktivně léčené větvi (HR 0,88; 95% CI: 0,72–1,08 pro zlomeninu krčku). Autoři (i doprovodný editorial [71]) uzavřeli, že u zdravých postmenopauzálních žen nesnižuje uvedená suplementační léčba riziko zlomenin krčku. V analýze post hoc se však ukázalo, že u pacientek adherentních k léčbě bylo riziko zlomenin krčku sníženo o 29 % [6].