Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky

V článku je popsán vývoj adjuvantní chemoterapie u nádoru tlustého střeva a konečníku a současné trendy ve výzkumu tohoto onemocnění.

Úvod

Kolorektální karcinom je termín používaný pro adenokarcinom vycházející z oblasti tlustého střeva a konečníku.

K popisu rozsahu onemocnění se používá systém TNM klasifikace popisující pokročilost nádoru (T klasifikace, T1–T4), rozsah postižení spádových uzlin (N klasifikace, N0–N2) a přítomnost metastatického postižení (M klasifikace, M0–M1). Onemocnění jsou zařazována do klinických stadií (I–IV), která určují prognózu. V současnosti je platné sedmé vydání TNM klasifikace z roku 2009, česká verze z roku 2011 (tab. 1) [1]. V minulosti byly používány i jiné systémy, jako například klasifikace dle Dukese (tab. 1). V České republice jsou asi dvě třetiny onemocnění diagnostikovány ve stadiu II nebo III, zhruba 20 % ve stadiu IV a 13–14 % v časnějších stadiích [2].

Dominantní kurativní léčbou adenokarcinomů tlustého střeva a konečníku je včas a správně provedený chirurgický zákrok. U pacientů s nádorem konečníku zde má roli i radioterapie. Za potenciálně kurabilní se považují resekabilní nádory stadia I–III a stadia IV s možností kompletní resekce primárního nádoru a metastatického postižení. Po resekci v závislosti na rozsahu onemocnění a biologických charakteristikách nádoru přetrvává výrazné riziko mikrometastáz ohrožujících pacienta relapsem onemocnění.

Princip adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní terapie u nádorů tlustého střeva a konečníku znamená podání „zajišťující“ léčby pacientovi po radikálním chirurgickém výkonu za absence makroskopicky patrného nebo jinak detekovatelného reziduálního nádoru se záměrem snížit riziko návratu onemocnění. V současnosti je adjuvantní léčba podávána u pacientů ve stadiu III (pacienti s postižením spádových lymfatických uzlin bez ohledu na velikost primárního nádoru; T1–4 N1–2 M0) a u vybraných pacientů stadia II. Pacienti stadia II jsou nemocní bez postižení spádových lymfatických uzlin s rozsahem postižení primárního nádoru T3 (nádor prorůstající přes stěnu colon nebo rekta) nebo T4 (nádor prorůstající do okolních tkání a orgánů). Účinnost adjuvantní terapie nelze dobře kontrolovat. Hodnocení je možné pouze dlouhodobým sledováním statistických ukazatelů. Indikace adjuvantní terapie vychází ze znalosti míry a časového výhledu rizik, jejichž naplnění chceme předejít, a ze znalosti toho, jak lze tato rizika ovlivnit. Pouze potom je možné určit nákladovou efektivitu léčby.

Historie

Již od zavedení fluorovaných pyrimidinů do klinické praxe se objevovaly snahy o prokázání efektu adjuvantní terapie. Až do 80. let minulého století nebyl v žádné studii prokázán význam této terapie u kolorektálních karcinomů. Příčinou byl nedostatečný počet léčených pacientů při menším efektu chemoterapie, kombinace méně účinných cytostatik [3–5]. V metaanalýze všech publikovaných studií s adjuvantní léčbou u nádorů kolorekta do roku 1986 (17 studií porovnávajících chemoterapii s kontrolní skupinou, 6791 pacientů) byl pouze u režimů používajících fluorouracil prokázán malý přínos ve snížení mortality. Rozdíl v celkovém přežití nebylo možno statisticky prokázat. Všechny ostatní kombinace neprokázaly statisticky významné rozdíly, nebo dokonce prokázaly zhoršení výsledků [6].

Poprvé byl přínos adjuvantní chemoterapie doložen ve studii NSABP C-01 v roce 1988 [7]. Další studie, publikovaná v roce 1989, prokázala vliv kombinace fluorouracilu a levamizolu na celkové přežití u pacientů stadia C dle Dukese; toxicita této kombinace byla akceptovatelná [8]. Tento výsledek vedl k provedení velké konfirmační studie s kombinací levamizolu a fluorouracilu a aplikací chemoterapie po dobu jednoho roku [9, 10].

Studie NSABP s protokolem C-03 [11] a poté C-04 s použitou kombinací fluorouracilu s leukovorinem prokázala zlepšení DFS (disease free survival, přežití bez známek onemocnění) a snížení mortality ve skupině léčené fluorouracilem a leukovorinem [12]. Další významnou studií byla Intergroup 0089, publikovaná v roce 2005 s více než 3700 zařazenými pacienty, z nichž 80 % mělo stadium III a 20 % tzv. vysoce rizikové stadium II (s obstrukcí, perforací) [13]. Léčebné režimy podle Roswell Park a Mayo Clinic (kombinace fluorouracilu s leukovorinem podávaná 30–32 týdnů) přinesly podobné výsledky. V kontrolním rameni byl podáván fluorouracil s levamizolem po dobu 12 měsíců. Pětileté celkové přežití bylo kolem 65 % s menší toxicitou u kombinace flurouracilu s leukovorinem a kratší dobou podávání oproti kombinaci fluorouracilu s levamizolem. Tyto výsledky potvrdily další klinické studie, jako například adjCCA-01 [14]. Další studií byla italská studie INTACC [15] porovnávající kombinace fluorouracilu s levamizolem a leukovorinem. Tato studie neprokázala efekt přidání leukovorinu ke kombinaci fluorouracilu a levamizolu při 6měsíčním podávání. Na základě těchto studií se stala standardem 6měsíční zajišťující léčba fluorouracilem a leukovorinem.

Adjuvantní terapií pouze stadia II se zabývala studie QUASAR 1, publikovaná v roce 2007 [16]. Bylo zařazeno 3239 pacientů (91 % stadia II, 71 % nádorů colon). Typy podávané chemoterapie se v průběhu náboru měnily, základem bylo podávání fluorouracilu v různých modifikacích. Studie QUASAR 1 prokázala skromné, ale statisticky významné zlepšení DFS (disease-free survival, přežití bez známek onemocnění) a OS (overall survival, celkové přežití; hazard ratio [HR] = 0,78 a 0,82, respektive s absolutním rozdílem 5letého přežití 2,9 %) u pacientů s podanou kombinací fluorouracilu a leukovorinu oproti kontrolní skupině bez adjuvantní léčby.

Současnost

V současnosti je indikace adjuvantní chemoterapie na základě mnoha studií zcela jasná u pacientů s kolorektálním karcinomem stadia III a pacientů stadia II s karcinomem rekta. Kontroverzní zůstává podání u pacientů s karcinomem colon a sigmoidea ve stadiu II. U 20 % až 30 % pacientů s karcinomem tlustého střeva bez uzlinových metastáz se následně vyvine lokoregionální relaps onemocnění nebo generalizace během 5 let. Podle doporučení platných v současnosti se adjuvantní chemoterapie podává u vybraných pacientů stadia II (s rizikovými faktory jako T4, perforace, perineurální invaze, angioinvaze, nedostatečný počet vyšetřených uzlin), ale data nejsou zcela jednoznačná a probíhají zde další studie k objasnění problematiky. V současnosti používané kombinace jsou zvoleny na základě dále uvedených studií.

Kombinace s irinotekanem

Po prokázání efektu cytostatika irinotekanu (CPT-11) v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu [17–19] byly snahy o zařazení irinotekanu do protokolů adjuvantní terapie. Studie CALGB 89803 s 1264 randomizovanými pacienty, publikovaná v roce 2007, ale neprokázala zlepšení výsledků DFS ani OS [20]. Naopak v rameni s irinotekanem bylo zaznamenáno více toxicity. Při dalších analýzách byl ale prokázán efekt z přidání irinotekanu u pacientů s MSI-H tumory (s vysokým stupněm mikrosatelitní nestability). Také vyšetřování mutace KRAS neprokázalo rozdíly v přežití a DFS mezi pacienty s mutovaným a nemutovaným genem KRAS. Uskutečnily se ještě další studie na zhodnocení vlivu irinotekanu v adjuvantním podání s podobně neúspěšnými výsledky, například studie PETACC-3 [21]. V této studii bylo retrospektivně doplněno hodnocení prognostických faktorů, jako jsou MSI, 18qLOH, hladiny exprese p53, SMAD4, TS, mutace genů KRAS a BRAF. Na rozdíl od studie CALGB 89803 nález MSI-H nepredikoval prospěch z přidaného irinotekanu. V této studii byl potvrzen prognostický význam markeru MSI-H ve stadiu II, overexprese p53 a ztráta SMAD4 u stadia III, TS u stadia II i III. U mutací genů KRAS a BRAF nebyla zjištěna prognostická role (tab. 2, 3). Studie PETACC-4 (EORTC 40012) pro nádory stadia II byla uzavřena kvůli pomalému náboru pacientů. V současnosti nejsou kombinace s irinotekanem v adjuvantním podání přípustné.

Kombinace s oxaliplatinou

Po zavedení oxaliplatiny do léčby metastatického kolorektálního karcinomu [22] probíhaly opět studie s adjuvantním podáním. V roce 2007 byla publikována studie NSABP C-07 [23]. V této studii bylo randomizováno 2492 pacientů radikálně odoperovaných ve stadiu II a III do 2 ramen v poměru 1 : 1 pro podání chemoterapie režimem FULV (kombinace bolusového fluorouracilu s leukovorinem, režim Roswell Park) versus FLOX (kombinace fluorouracilu s leukovorinem a oxaliplatinou). Signifikantně byl zlepšen primární cíl studie (DFS) u pacientů s přidanou oxaliplatinou (HR bylo 0,80; 95% CI 0,69–0,93) s absolutním rozdílem 6,2 % při 4letém DFS. Riziko toxicity, zejména ohrožujících průjmů, bylo vysoké v obou režimech.

Ve studii fáze III MOSAIC bylo zařazeno 2246 pacientů (ITT populace) po radikální resekci ve stadiu II a III [24]. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1. Porovnávaly se režimy LV5FU (kombinace bolusového a kontinuálního podání fluorouracilu) s oxaliplatinou (FOLFOX4) oproti samotnému režimu LV5FU. Primárním cílem bylo DFS, sekundárními cíli OS a bezpečnost. Studie MOSAIC prokázala, že přidání oxaliplatiny k režimu de Gramont (fluorouracil a leukovorin) je prospěšné pouze u stadia III v parametrech přežívání bez relapsu i v parametrech celkového přežití (tab. 4). Kombinace s oxaliplatinou jsou nyní standardní v adjuvantním podání zejména u pacientů s nádory colon a rekta stadia III, nejasná je role ve stadiu II.

Kombinace s raltitrexedem

Studie PETACC-1, která probíhala od roku 1998, porovnávala izoefektivitu ralti-trexedu oproti fluorouracilu [25]. Při zařazení 1921 pacientů z celkem 2765 plánovaných byla studie pozastavena pro vyšší výskyt úmrtí v souvislosti s léčbou v rameni s raltitrexedem a následně uzavřena. Raltitrexed není v současnosti používán.

Kombinace s bevacizumabem

V letech 2004 až 2007 bylo zařazeno do tříramenné studie AVANT 3451 pacientů, z toho 2867 ve stadiu III [26]. Studie porovnávala 3 režimy chemoterapie: 1. rameno s režimem FOLFOX4 po dobu 24 týdnů, 2. rameno s režimem FOLFOX4 a bevacizumabem po dobu 24 týdnů, po nichž následovalo do 48 týdnů podávání samostatného bevacizumabu, 3. rameno s re-žimem XELOX po dobu 24 týdnů, poté následovalo opět podávání samostatného bevacizumabu do 48 týdnů. Primárním cílem bylo DFS, sekundárním cílem OS. Ramena s bevacizumabem neprokázala zlepšení výsledků ani v jednom z primárních cílů studie. Naopak, v ramenech s bevacizumabem bylo zaznamenáno více relapsů a úmrtí.

Další významnou studií byla studie NSABP C-08 [27]. Celkem 2672 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do ramen s chemoterapií mFOLFOX6 s délkou podávání 6 měsíců s přidáním bevacizumabu a bez něj do celkové doby podávání 1 rok. Primární cíl, prodloužení DFS, nebyl statisticky potvrzen (tab. 5). Výsledky další studie s podáním bevacizumabu QUASAR 2 ještě nebyly publikovány.

Nahrazení fluorouracilu kapecitabinem

Na základě dat z léčby pokročilých stadií nádorů tlustého střeva byla vypracována studie X-ACT [28], která potvrdila stejnou efektivitu (žádný vliv na DFS a OS) a lepší toleranci kapecitabinu oproti bolusově podávanému fluorouracilu v adjuvantním podání u pacientů s nádory stadia III. Další potvrzení efektivity a bezpečnosti kapeci-tabinu přinesla například studie AVANT [26]. Kapecitabin se stal plnohodnotnou alternativou fluorouracilu.

Kombinace s inhibitory cyklooxygenázy

Z laboratorních a předchozích klinických dat o zásadní roli COX-2 dráhy v karcinogenezi kolorektálního karcinomu vycházela studie PETACC-5 (EORTC 40023), zahájená v roce 2004 [29]. Pacientům s nádorem tlustého střeva stadia III byla podávána standardní chemoterapie s fluorouracilem a v experimentálním rameni přidán celekoxib. Studie byla předčasně ukončena. Další studií, která zkoumala efekt inhibitorů cyklooxygenázy na celkové přežití u pacien-tů s nádory tlustého střeva a konečníku stadia II a III, byla studie VICTOR, probíhající od roku 2002 [30]. V roce 2004 bylo předčasně ukončeno přijímání pacientů, celkem jich bylo zařazeno 2404. Nebyl nalezen rozdíl v celkovém přežití ani prognostická nebo prediktivní hodnota exprese COX-2 v nádoru. Přidání inhibitorů cyklooxygenázy k chemoterapii není v současné době opod-statněné.

Budoucnost

V současnosti probíhají studie zamě-řené na vyřešení dalších otázek při adjuvantním podání – zvýšení efektu adjuvantní terapie, určení prognostických a prediktivních faktorů onemocnění, určení optimální doby terapie a určení skupiny pacientů stadia II, kteří mají z podávání adjuvantní léčby pros-pěch.

Přijímání pacientů – zatím bez prezentovaných výsledků – je ukončeno ve studii QUASAR 2, která porovnávala vliv přidaného bevacizumabu k chemoterapii kapecitabinem u nemocných s nádorem tlustého střeva a konečníku stadia II a III [31]. Primárním cílem je 3leté DFS společné pro stadia II a III (1892 pacientů), sekundárním cílem je 3leté DFS pouze u stadia III (1411 pacientů). Ukončení studie se očekává v pro-sinci 2013. Je otázkou, zda lze očekávat zásadně jiné výsledky než u studie AVANT nebo NSABP C-08, tedy takové, které by vedly ke změně dosavadního postupu.

Další významnou probíhající studií je PETACC-8 (EORTC 40052), jež porovnává adjuvantní terapii FOLFOX4 vs. FOLFOX4 plus cetuximab u radikálně resekovaného nádoru tlustého střeva [32]. Nábor byl uzavřen v listopadu 2009, celkem bylo randomizováno 2565 pacientů. Primárním cílem této studie je DFS. Dosud nebyly prezentovány žádné výsledky.

Významnou studií hodnotící perioperativní podání chemoterapie a radioterapie u pacientů s karcinomem rekta je studie PETACC-6 (EORTC 40054-22026) [33]. Byla zahájena v roce 2008 a dosud probíhá příjem pacientů. Je plánováno zařadit celkem 1090 nemocných s lokálně pokročilým karcinomem rekta. Pacienti jsou následně randomizováni mezi dvě ramena léčby. V prvním rameni je podáván kapecitabin s radioterapií před operačním zákrokem následovaný kapecitabinem po výkonu. Ve druhém rameni je podáván kapecitabin s oxaliplatinou a radioterapií před výkonem následovaný kapecitabinem s oxaliplatinou po výkonu. Primárním cílem je zhodnocení DFS. Původním termínem ukončení příjmu pacientů do studie byl stanoven prosinec 2011.

Zajímavou studií je PePiTA 001 NCT 00994864 (Preoperative Chemosensitivity Testing as Predictor of Treatment Benefit in Adjuvant Stage III Colon Cancer) [34]. Pracovní hypotézou zde je, že testování preoperativní senzitivity pomocí fluorodeoxyglukózové pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) před prvním cyklem neoadjuvantní chemoterapie FOLFOX4 a po ukončení tohoto cyklu může identifikovat pacienty, kteří mají přínos z adjuvantní terapie FOLFOX u stadia III nádoru tlustého střeva. Bude analyzována korelace změn v akumulaci FDG během předoperačního období s parametry DFS a OS.

Další velmi zajímavou probíhající studií je Enroute +, která zkoumá vliv mikrometastáz pN0micro+ na prognózu a přežití u pacientů s nádory tlustého střeva sta-dia I a II [35].

Na základě zjištěných dat o roli MSI na prognózu pacienta, například ze studie Westry a kolektivu [36], byla zahájena velmi důležitá a zajímavá studie ECOG E5202; tato studie fáze III s 3610 pacienty sledovala efekt případně podané adjuvantní chemoterapie pacientům s nádorem tlustého střeva stadia II po předchozí chirurgické terapii [37]. Podle molekulárních markerů nádorové tkáně jsou pacienti rozděleni na vysoce a nízce rizikovou populaci. Pacienti zařazení do vysoce rizikové skupiny jsou s mikrosatelitní stabilitou (MSS) nebo nízkou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-L) a mají ztrátu heterozygozity v 18q (18qLOH). Pacienti s nízkým rizikem jsou s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H; zde i podle předchozích studií není zjištěn přínos z terapie fluorouracilem) nebo MSS, MSI-L a bez ztráty heterozygozity v 18q (no los 18q). Kohorta pacientů s vysokým rizikem je dále randomizována v poměru 1 : 1. Jedna skupina dostane chemoterapii FOLFOX6 a druhá skupina FOLFOX6 s bevacizumabem. Kohorta pacientů s nízkým rizikem je bez adjuvantní terapie. Výsledky dosud nebyly publikovány. Podrobnější dosud známé informace o roli adjuvantní chemoterapie a možných prognostických a prediktivních faktorech u stadia II jsou uvedeny v práci Verga a kolektivu [38].

Dále probíhá několik studií zabývajících se možností zkrácení doby podání adjuvantní chemoterapie na 3 měsíce [39–42], některé navíc opět s preparáty bevacizumabem a celekoxibem [43, 44]. Další studie sledují časně zahájenou adjuvantní terapii (do 2 týdnů po výkonu) [45], neoadjuvantní podání léčby [46] a kombinaci neoadjuvantního a adjuvantního podání s panitumumabem [47]. Je zkoumáno též intraoperativní podání chemoterapie [48]. Výsledky těchto studií ani podrobnější informace dosud nebyly publikovány.

Závěr

Již několik let zůstává indikace a způsob podání adjuvantní chemoterapie beze změny. Používají se kombinace fluroura-cilu s leukovorinem a oxaliplatinou nebo kapecitabinu s oxaliplatinou. Je indikována u pacientů s karcinomem tlustého střeva a konečníku u stadia III, stadia II u nádorů konečníku a u rizikových pacientů s nádory tlustého střeva. Za rizikové charakteristiky je považován rozsah nádoru T4, perforace, perineurální invaze, angioinvaze, nedostatečný počet vyšetřených uzlin, operace v ileózním stavu. Statusy MSI, MSS nebo 18qLOH nemají prokázaný prediktivní význam pro adjuvantní terapii a nejsou nyní v rozhodování o poskytnutí adjuvantní terapie používány. Změny postupů bude možné uskutečnit až na základě vyhodnocení nyní probíhajících studií. Význam adjuvantní chemoterapie je potvrzen výsledky dvacetiletého vývoje kombinací a způsobů podání. Při hodnocení významu pro lokální i celkové přežití je nutné si uvědomit význam pečlivé a včas provedené chirurgická resekce po-dle všech onkochirurgických zásad. U stadia III byla pravděpodobnost pětiletého přežití bez adjuvantní terapie ve studiích kolem 44 %, u stadia II 70–75 %. Při podání adjuvantní léčby s fluorouracilem se pravděpodobnost pětiletého přežití stadia III zvyšuje nad hranici 50 % a při zařazení oxaliplatiny nad hranici 75 %. U stadia II není efekt adjuvantní chemoterapie tolik přesvědčivý, pravděpodobnost pětiletého přežívání zvyšuje na hodnoty převyšující 80 %. Kurativní efekt adjuvantní léčby lze vyjádřit zvýšeným přežitím o 6–10 % v 5 a více letech, paliativní pak prodloužením středního přežití a doby do relapsu prakticky u všech relabujících pacientů asi o 6 měsíců. Zdá se, že hlavní význam má adjuvantní léčba tam, kde nebyla nebo nemohla být ideálně načasována a provedena chirurgická léčba nebo u inaparentně diseminovaného onemocnění. Je předpoklad, že personalizovaná léčba, používaná již nyní v pokročilých stadiích, bude na základě nyní probíhajících studií zařazena i do konceptu adjuvantní léčby s dalším růstem pravděpodobnosti přežívání u pa-cientů s určitým typem biomarkerů. Na druhé straně patrně též budou identifikováni pacienti bez možnosti vyléčení a bez významu zatěžování adjuvantní terapií.