Aktuální aspekty problematiky syndromu diabetické nohy se zaměřením na infekci

Syndrom diabetické nohy je definován jako poškození tkání distálně od kotníku spojené s neuropatií, angiopatií a často i s infekcí. Infekce je jednou z hlavních příčin obtížného hojení ulcerací, dlouhodobé hospitalizace a amputací. Infekce hraje také roli v klasifikaci syndromu diabetické nohy. Léčba infekce diabetické nohy se má realizovat v podiatrických ambulancích založených na týmové spolupráci odborníku. Nejpodstatnější zásadou terapie syndromu diabetické nohy je komplexnost, opomenutí kterékoli součásti muže vést k selhání celé léčby. V praxi se nejčastěji zapomíná na odlehčení ulcerací a na léčbu infekce lokálním ošetřením a systémovým podáváním antibiotik. Za infekční komplikaci muže být v diferenciální diagnostice zaměněna teplá a hyperemická noha u akutní Charcotovy osteoartropatie. Proces hojení ran je charakterizován kaskádou reakcí zahrnujících zánětlivé faktory. Výsledky výzkumu v této oblasti vedly ke koncepci vlhkého hojení ran, k použití rustových faktoru a kožních náhrad získávaných metodami biologického inženýrství.

Úvod

Syndrom diabetické nohy je podle WHO definován jako postižení tkání nohy distálně od kotníku včetně kotníku [1]. Nejčastěji se jedná o ulcerace na plosce nohy nebo na prstech, gangrény prstu nebo paty, ale také např. o postižení kostí osteomyelitidou nebo Charcotovou osteoartropatií. Součástí syndromu je diabetická neuropatie, ruzný stupeň ischémie dolních končetin a velmi často i infekce. Zjednodušené schéma patogeneze diabetických ulcerací ukazuje obr. 1. Infekce hraje v patogenezi syndromu diabetické nohy významnou roli, často je hlavní příčinou obtížného hojení a amputací. K infekci se přihlíží i při klasifikaci diabetické nohy. Pro zvládnutí infekčních komplikací a úspěšné hojení diabetických ulcerací je nezbytné založení specializovaných ambulancí pro pacienty se syndromem diabetické nohy – podiatrických ambulancí. Problematika definice, diagnostiky a terapie infekce syndromu diabetické nohy je stále předmětem odborných diskusí a studií. Terapie infekce musí být vždy součástí komplexní terapie syndromu diabetické nohy. V diferenciální diagnostice se nejčastěji zvažuje odlišení infekce diabetické nohy od otoku a kostní destrukce při Charcotově osteoartropatii. Zánět a infekční komplikace u syndromu diabetické nohy se v současné době studují i na tkáňové úrovni. Teoretické poznatky vedou k praktické aplikaci nových prostředku pro hojení chronických ulcerací. článek se soustřeiuje na problematiku infekce diabetické nohy v širším kontextu. Zabývá se novější klasifikací syndromu diabetické nohy, problematikou vzniku podiatrických ambulancí, specifickými problémy infekce u syndromu diabetické nohy a komplexní terapií tohoto onemocnění, Charcotovou osteoartropatií a tkáňovými procesy při hojení rány.

Základní statistické údaje o výskytu syndromu diabetické nohy

Syndromem diabetické nohy je postiženo 5–10 % pacientu s diabetem [2]. V modelové oblasti Prahy 4 jsme zjistili výskyt syndromu diabetické nohy u 14 % pacientu s diabetem [3]. Udává se, že riziko onemocnění diabetickou nohou kdykoli v pruběhu života je pro pacienty s diabetem asi 15% [4]. Podle údaju Ústavu zdravotnických informací a statistiky české republiky bylo v roce 2002 postiženo syndromem diabetické nohy 5,7 % pacientu s diabetem (celkový počet osob s diabetem byl v tomto roce 660 000) a 18 % z pacientu s diabetickou nohou bylo po amputaci. Oproti roku 1993 se procentuální výskyt pacientu s diabetickou nohou snížil (z 8,1 na 5,7 %), při absolutním nárustu počtu diabetiku se však absolutní počet osob s diabetickou nohou výrazně nemění. Procentuální výskyt pacientu s diabetem po amputaci se za poslední desetiletí zvýšil (z 10,3 na 17,7 % u osob s diabetickou nohou). Pacienti po amputaci jsou ohroženi vysokou mortalitou během následujících 3–5 let, která je dána především komorbiditou, jako je kardiovaskulární nebo renální onemocnění. Podle souhrnné statistiky na podkladě devíti studií z Velké Británie, USA a Švédska se pohybovala perioperační mortalita pacientu do 28 dnu po amputaci v rozmezí 6–10 %, roční mezi 13–40 %, tříletá mezi 35–65 % a pětiletá v rozmezí 40–80 % [5].

Klasifikace syndromu diabetické nohy

Klinická klasifikace diabetické nohy podle Wagnera (nebo, jak se někdy uvádí, podle Meggita-Wagnera) je založena na posouzení hloubky ulcerace a přítomnosti infekce [6–8]. Dobře koreluje s klinickou závažností ulcerací a patří k nejužívanějším zpusobum popisu ulcerací. Dosud je považována většinou autoru za standardní klasifikaci, protože bylo opakovaně ve studiích prokázáno, že souvisí s rizikem amputace [9,10].

Stupeň 1 odpovídá povrchovým ulceracím v kuži nepřesahujícím subkutánní tukovou vrstvu. Stupeň 2 představuje hlubší ulcerace přesahující subkutánní tukovou vrstvu a penetrující na šlachy, kloubní pouzdra nebo ke kosti, ale bez známek hluboké infekce. Stupeň 3 je spojen s hlubokou infekcí – abscesem, osteomyelitidou či infekční artritidou, tendinitidou a rozsáhlejší flegmonou. Nebezpečnou komplikací je nekrotizující fasciitida. Stupeň 3 je stadium ohrožující končetinu a téměř vždy vyžadující hospitalizaci a chirurgickou intervenci (ve většině případu se ale nejedná o amputaci, ale o chirurgickou léčbu infekce nekrektomií, discizí planty, aponeurektomií, drenáží apod.). Stupeň 4 označuje lokalizovanou gangrénu, nejčastěji na prstech přední části nohy či na patě. I v těchto případech lze řadu končetin zachránit, je-li zajištěna adekvátní vaskularizace. Stupeň 5 je extenzivní gangréna nebo nekróza vyžadující vyšší amputaci.

Nedostatkem klasifikace podle Wagnera je, že u stupně 1–3 neodlišuje léze, které jsou bez ischémie, od lézí, které jsou spojeny se závažnou ischémií a mají i horší prognózu. Závažnost ischémie je jedním z nejduležitějších faktoru vztahujících se k riziku amputací [11]. Dalším nedostatkem je to, že u stupně 1, 2 a 4 není jasně definována přítomnost infekce. Na upřesnění Wagnerovy klasifikace s přihlédnutím k ischémii a infekci se neustále pracuje.

K zavedení nové klasifikace je nutná její validizace ve studiích, které posuzují prognózu lézí na základě příslušné klasifikace. Kromě Wagnerovy klasifikace, jejíž prognostická hodnota je již prokázána, má vztah k prognóze i tzv. Texaská klasifikace syndromu diabetické nohy [12]. Vztah této klasifikace k prognóze byl ověřen ve studii, kterou publikoval v roce 1998 Armstrong [13]. Podle této klasifikace (tab. 2) se léze hodnotí podle hloubky ulcerace stupněm 0–III a každý stupeň má stadium A (bez infekce a ischémie), B (s infekcí), C (s ischémií) a D (s infekcí i s ischémií). Hloubka ulcerací se hodnotí pomocí sondy, kterou se určí, zda je rána povrchová, nebo hlubší, penetrující do šlach a pouzder, nebo hluboká, penetrující do kloubu či kostí. Infekce se hodnotí podle klinických známek: purulentní sekrece nebo přítomnosti dvou a více dalších známek infekce (zvýšená kožní teplota, zarudnutí, lymfangoitida, lymfadenopatie, edém, bolest, porucha funkce). Ischémie je hodnocena na podkladě klinického a na podkladě neinvazivního cévního vyšetření: absencí alespoň jedné z periferních pulzací nebo poměru tlaku nad kotníkem a na paži (dopplerovský index) pod 0,8. Texaská klasifikace je ale složitější než Wagnerova klasifikace. Pacienti se zařazují do více skupin a v každé skupině je proto méně pacientu než u jednodušší klasifikace, takže prognostickou hodnotu je možné sledovat jen ve velkých multicentrických studiích. Tento systém je vhodný především pro výzkumné účely – prospektivní studie sledující výsledky léčby ulcerací či prognózu pacientu s ulceracemi.

Podiatrické ambulance pro pacienty s diabetem

Účinnou prevenci a multidisciplinární týmový přístup k terapii ulcerací lze v praxi realizovat především v podiatrických ambulancích, kde o pacienta se syndromem diabetické nohy pečují společně diabetolog, podiatrické sestry (tj. sestry specializované na péči o pacienty s diabetickou nohou), chirurgové cévní, všeobecní, případně i ortopedi, intervenční radiologové, protetici a rehabilitační pracovníci [14]. Takové ambulance v naší republice postupně vznikají zejména při diabetologických centrech a chirurgických pracovištích ve větších městech. Aktivity podiatrické ambulance ukazuje tab. 3. Schéma ideální podiatrické ambulance upravené podle Favalese [15] ukazuje obr. 2.

Diabetolog je hlavním koordinátorem podiatrické ambulance a zodpovídá za všechny fáze léčby pacientu se syndromem diabetické nohy. Musí umět zhodnotit závažnost léze, určit stupeň neuropatie a angiopatie a provádět debridement. Invazivnější výkony ale provádí chirurg. Diabetolog rozhoduje o nutnosti hospitalizace pacientu se syndromem diabetické nohy a o léčbě během hospitalizace: zodpovídá za celkovou interní léčbu, antibiotickou terapii, kompenzaci diabetu a v úzké spolupráci s chirurgem i za lokální terapii. V úzké spolupráci s intervenčním radiologem a cévním chirurgem musí diabetolog zhodnotit potřebu revaskularizace. Spolu s protetikem diabetolog rozhoduje, jaký typ odlehčení je pro pacienta nejvhodnější (zda je nutná imobilizace nebo odlehčující sádrová fixace, ortéza, terapeutická obuv, pojízdné křeslo apod.). Další funkcí diabetologa je poskytování podiatrických konzultací jiným pracovištím. Chirurg je nepostradatelným členem podiatrického týmu. Provádí debridement rozsáhlejších lézí, především ischemických. Spolu s diabetologem rozhoduje chirurg o nutnosti nízké, nebo vysoké amputace. Přímá spolupráce s chirurgem je nutná nejen během hospitalizace pacientu, ale i během ambulantních kontrol.

Komplexní terapie syndromu diabetické nohy

Syndrom diabetické nohy je třeba léčit vždy komplexně, opomenutí kterékoli součásti léčby má za následek zpomalení hojení nebo zhoršení ulcerace a zbytečné amputace. Zejména zdurazňujeme dvě nezbytné součásti komplexní léčby, které se v praxi nejčastěji opomíjejí: odlehčení ulcerací a účinnou dostatečně dlouhodobou antibiotickou léčbu. Při podezření na cévní etiologii je nezbytné vždy indikovat příslušná vyšetření včetně angiografie, a v případě ischémie se pokusit o revaskularizaci. Přehled jednotlivých součástí komplexní léčby syndromu diabetické nohy je uveden v tab. 4. Dále se budeme podrobněji věnovat terapii infekce u syndromu diabetické nohy, terapii Charcotovy osteoartropatie a lokální péči s ohledem na nové poznatky v patofyziologii hojení ran.

Infekce u syndromu diabetické nohy

Infekce diabetických ulcerací je nejčastějším duvodem pro hospitalizaci pacientu se syndromem diabetické nohy a v mnoha případech je i hlavní příčinou amputací [16]. K infekci ohrožující končetinu a vyžadující nutně antibiotickou léčbu [17–19] patří ulcerace stupně Wagner 1 a Wagner 2 s flegmonou přesahující přibližně 2 cm od okraje rány a hlubší ulcerace přesahující plantární fascii (tj. ulcerace stupně Wagner 3). Parciální gangréna (tj. stupeň Wagner 4) je ve většině případu rovněž infikována. Antibiotickou léčbu považujeme za indikovanou také v perioperačním období či v období kolem revaskularizačních zákroku. Rozhodnutí, ve kterých případech a jak dlouho léčit infekci u pacienta se syndromem diabetické nohy, je v některých případech obtížné a vyžaduje zkušenosti [20].

Pozitivita stěru není vždy dobrým vodítkem, protože spolehlivé výsledky jsou pouze z dobře odebrané kultivace ze sekretu (hnisu), ze vzorku tkáně, nebo alespoň ze spodiny vředu po jejich mechanickém ošetření. Na výsledek stěru nelze spoléhat v případě osteomyelitidy, protože infekce v kostní tkáni nemusí být totožná s povrchovým stěrem. 66 % hlubších diabetických ulcerací, u nichž bylo možné na spodině sondovat kost, bylo spojeno s osteomyelitidou prokázanou histologicky [21]. Proto je nutné posuzovat možnost osteomyelitidy nejen z rentgenologického nálezu, ale i podle hloubky ulcerace a podle pozitivity bakteriologického nálezu z hlubokých tkání. Při negativním rentgenologickém nálezu a klinické suspekci na osteomyelitidu je vhodná kostní scintigrafie. Rentgenologický nález bývá v počátečních fázích osteomyelitidy téměř pravidelně negativní. Dobré, ale dosud malé zkušenosti jsou s diagnostikou osteomyelitidy magnetickou rezonancí, která muže odhalit časná stadia osteomyelitidy již 7–10 dní před rentgenologickými známkami [22]. Názory na kostní biopsii pro diagnostiku osteomyelitidy se ruzní – většinou není nezbytná, i když zustává zlatým standardem pro potvrzení diagnózy při výzkumu. Kostní biopsie ze střední části planty nebo patní oblasti (při diagnostických pochybnostech o osteomyelitidě) by se neměly provádět přes ulceraci, aby nedocházelo během biopsie k infikování kostí.

Je třeba vzít v úvahu, že pacienti se syndromem diabetické nohy nemívají často vyjádřeny plně celkové projevy infekce a sepse, jako je vysoká teplota, sedimentace, leukocytóza či vysoký C-reaktivní protein. Subfebrilie, hyperglykémie nebo mírné zvýšení zánětlivých parametru muže být známkou závažné infekce [1]. Mezi pacienty hospitalizovanými pro infekci ohrožující končetinu mělo pouze 12–35 % horečku [21,23].

Krátkodobou léčbu antibiotiky, tj. asi 2 týdny, vyžadují infekce neohrožující končetinu [17–19]. Infekce neohrožující končetinu lze léčit např. cefalosporiny 1. generace, nebo, v případě jejich nesnášenlivosti, clindamycinem. Dobrý účinek a širší spektrum má kombinace amoxicillin/kyselina klavulanová, samotný amoxicillin se pro užší spektrum nedoporučuje. Fluorochinolony mají dobrý prunik do kostí, ale menší antistafylokokovou aktivitu.

Infekce ohrožující končetinu je charakterizována rozsáhlejší flegmonou, hlubší ulcerací (Wagner 3 nebo 4, 5) s přítomností osteomyelitidy, abscesu, tendinitidy, artritidy, případně s nekrotizující fasciitidou. Infekce ohrožující končetinu vyžaduje okamžitou hospitalizaci pacienta. Parenterální léčbu antibiotiky vyžaduje osteomyelitida, rozsáhlejší flegmona, infikovaná ulcerace s celkovými laboratorními či klinickými projevy zánětu (febrilie, vyšší CRP či FW, případně leukocytóza) a infekce rány mikroorganismy necitlivými na perorální antibiotika. Při dlouhodobé léčbě antibiotiky se mohou vyskytovat častěji rezistentní kmeny mikroorganismu, např. grampozitivní bakterie Staphylococcus aureus a kmeny Enterococcus [18]. Příklad antibiotické terapie infekce syndromu diabetické nohy uvádí tab. 5 upravená podle Lipského [24] a Karchmera [25].

Otevřeným problémem zustává, zda léčba osteomyelitidy, která patří mezi infekční komplikace ohrožující končetinu, a někdy i život, má být konzervativní, nebo chirurgická. U pacientu bez závažných systémových projevu se doporučuje zkusit konzervativní parenterální léčbu antibiotiky spolu s dobrým chirurgickým lokálním ošetřením. Sami máme dobré zkušenosti s konzervativní léčbou osteomyelitidy pouze u spolupracujících motivovaných pacientu s první atakou osteomyelitidy, s dobrým cévním zásobením končetiny, s infekcí citlivou na antibiotika. U většiny nemocných je ale osteomyelitida úspěšně léčena nízkou amputací pod kotníkem za úzké spolupráce chirurga všeobecného a cévního, intervenčního radiologa a diabetologa [26].

Léčba akutní osteomyelitidy nebo relapsu chronické osteomyelitidy se většinou zahajuje parenterální antibiotickou terapií. Výjimku muže tvořit terapie chinolony s širším spektrem proti stafylokokum nebo kombinace chinolonu s clindamycinem, a případně i metronidazol, které mají dobrou biologickou dostupnost, a lze se proto pokusit jimi léčit osteomyelitidu perorálně. O zpusobu antibiotické terapie vždy rozhoduje klinický stav pacienta a lokální nález. Celková antibiotická léčba osteomyelitidy by měla trvat alespoň 4–6 týdnu [27]. Chirurgická léčba chronické osteomyelitidy muže v indikovaných případech zkrátit celkovou dobu antibiotické terapie a zabránit vzniku rezistence na antibiotika. Úspěšná chirurgická léčba předpokládá zajištění adekvátní revaskularizace. Sérové a tkáňové koncentrace antibiotik u infekce diabetické nohy se mohou značně lišit podle biologické dostupnosti antibiotika a podle stupně ischémie dolních končetin. V jedné ze studií bylo např. z 26 pacientu dostávajících parenterálně gentamicin a clindamycin, nebo kombinaci ticarcillin/kyselina klavulanová nebo ampicillin/sulbactam dosaženo terapeutické hladiny v séru pouze u 16 (61 %) pacientu a terapeutické tkáňové koncentrace ve vitální tkáni proximálně od amputátu pouze u 6 (23 %) pacientu [28]. Antibiotické režimy léčby osteomyelitidy jsou velmi individuální, doporučení z jedné ze souhrnných publikací založené na mikrobiálním puvodci infekce [27] ukazuje tab. 6. Mezi novější účinná antibiotika určená k léčbě rezistentních stafylokoku, které bývají spojovány s těžkými formami osteomyelitid, patří např. linezolid a quinupristin/dalfopristin. Monoterapie některými antibiotiky, jako např. cefuroximem, cefoxetinem, ceftazidimem a ciprofloxacinem, se u závažnějších infekcí nedoporučuje, protože tato antibiotika nepokrývají dostatečně typické patogeny [25].

Mezi topické prostředky k léčbě infekce diabetické nohy patří stříbrná sul sulfadiazinu, polymyxin B, gentamicin a mupirocin. Účinnost této léčby nebyla dosud dostatečně dokumentována ve studiích a doporučuje se pouze jako doplněk celkové léčby.

Mezi chirurgické zpusoby léčby infekce diabetické nohy patří vedle amputací (pokud možno nízkých pod kotníkem) a resekcí infikovaných tkání především incize při flegmonách a abscesech. Perkutánní drenáž bývá často nedostatečná.

Hlavní faktory, které mohou mít vliv na léčbu infekce u syndromu diabetické nohy, lze shrnout:

• z hlediska infekce:

– klinická závažnost infekce,

– předchozí ATB terapie,

– osteomyelitida,

– ischémie v místě infekčního ložiska.

• z hlediska patogenu:

– druh etiologického agens (známé, nebo neznámé),

– lokální citlivost na ATB.

• z hlediska pacienta:

– alergie na ATB,

– stav imunitního systému,

– renální nebo hepatální insuficience,

– porucha vstřebávání ATB.

Hlavní zásady léčby infekce u syndromu diabetické nohy:

• Antibiotická léčba infekce měkkých tkání, která není závažná, by měla trvat 1–2 týdny; léčba závažnější infekce měkkých tkání by měla trvat 2–4 týdny. Poté by měla antibiotická léčba pokračovat, pokud známky infekce přetrvávají.

• Léčba osteomyelitidy by měla probíhat alespoň 4 týdny, pokud není chirurgicky odstraněna všechna infikovaná tkáň. Chirurgická léčba osteomyelitidy (resekce postižené tkáně) je častější než konzervativní. U některých pacientu je možné léčit osteomyelitidu konzervativně několik měsícu.

• Mezi lokální faktory svědčící pro infekci patří:

– hlubší ulcerace (zasahující subkutánně, zvláště postihující fascie, svaly, klouby, kosti),

– flegmona (více než 2 cm nebo vzdálená od ulcerace),

– cizí těleso v ráně, bodné poranění, současná žilní insuficience nebo lymfedém.

• Hospitalizace pro infekci diabetické nohy je nutná v následujících případech:

– závažná infekce ohrožující končetinu nebo pacienta,

– metabolická dekompenzace,

– potřeba parenterální ATB terapie, není-li dostupná ambulantně,

– speciální vyšetření infekce, není-li dostupné ambulantně,

– kritická ischémie,

– nutnost chirurgické léčby infekce,

– špatná compliance s léčbou diabetické nohy,

– náročná lokální léčba.

Infekční komplikace syndromu diabetické nohy se mohou zaměnit s akutní Charcotovou osteoartropatií, která muže mít obdobný klinický obraz (jednostranný otok nohy, zvýšená kožní teplota, bolest, zarudnutí, ulcerace), nebo s ischémií končetiny (zarudnutí).

Při adekvátní komplexní péči o pacienty s infekcí diabetické nohy [25] lze dosáhnout úspěchu v 90 % u infekce neohrožující končetinu a v 60 % u infekce ohrožující končetinu (za úspěch lze považovat i nízké amputace se zachovanou nosnou funkcí nohy). Cévní rekonstrukce, zejména pedální bypassy, snižují nutnost vysokých amputací a zlepšují výsledky léčby infekce u diabetické nohy [25].

Charcotova osteoartropatie

Výskyt Charcotovy osteoartropatie u diabetiku se udává od 1 do 7,5 % [29]. Toto progresivní destruktivní onemocnění kostí a kloubu nohy však muže postihovat až 10 % pacientu s diabetickou neuropatií a 16 % pacientu s anamnézou neuropatických ulcerací [30]. Typický vzhled nohy pacienta s chronickou i akutní formou Charcotovy osteoartropatie a typickou lokalizací kostních změn podle Sanderse ukazuje obr. 3. Přesný mechanismus vzniku Charcotovy osteoartropatie není znám, ale předpokládá se, že k ní vede především kombinace těžké periferní somatické i autonomní neuropatie společně s opakovanými často nepoznanými drobnými traumaty (mikrofrakturami) při „lokální" osteoporóze. Sami jsme prokázali sníženou kostní denzitu v končetině postižené Charcotovou osteoartropatií i v kontralaterální končetině u pacientu s Charcotovou osteoartropatií pomocí ultrazvukové denzitometrie [31].

Včasná diagnóza Charcotovy osteoartropatie a správná terapie muže zabránit těžkým deformitám nohy a jejím následkum v podobě ulcerací, infekce a často i amputací. V akutním stadiu Charcotovy osteoartropatie je cílem terapie zabránit deformitám a zmenšit případnou bolestivost. Aktivitu procesu lze monitorovat pomocí klinického posouzení otoku a zarudnutí, měřením kožní teploty a nejpřesněji pak izotopovým vyšetřením kostí. Je možné také monitorovat markery osteoresorpce. Základní podmínkou hojení je odstranění tlaku na nohu. často se používá dlouhodobě speciální semirigidní kontaktní fixace nebo sádrová fixace – to v pruměru v jedné studii po dobu 18 týdnu [32]. Jinou možností je použití speciálních ortéz. Význam má i antiresorpční terapie např. parenterálními bisfosfonáty [33]. V chronickém stadiu Charcotovy osteoartropatie je cílem léčby snížit plantární tlak, chránit nohu před ulceracemi a stabilizovat nohu. Zdurazňuje se nutnost individuální ortopedické obuvi, nejlépe s kolébkovitou podrážkou. Sporná je chirurgická korekce deformit např. artrodézou, exostektomií, rekonstrukcí a prodlužováním Achillovy šlachy. Doporučuje se excize abnormálně zatížené nosné kosti, která muže usnadnit používání vhodné obuvi a snížit riziko vzniku ulcerací. Závěrem lze doporučit léčbu pacientu s Charcotovou osteoartropatií ve specializovaných centrech, nejčastěji v podiatrických ambulancích.

Patofyziologie hojení ran, lokální péče

Ze zkušeností s léčbou pacientu se syndromem diabetické nohy je známo, že je narušen normální proces hojení ran a ulcerace často přecházejí do chronicity. Ke klinické charakteristice chronické rány patří:

– Rána se nehojí déle než 4 týdny.

– častá je ischémie nebo rekurentní trauma při nedostatečném odlehčení rány.

– Ke chronicitě vede také prolongovaný zánět a infekce.

– Lokálně dochází např. k poklesu rustových faktoru a vzestupu tkáňových proteáz.

Hojení ran je proces odpovědi tkáně na poranění a obnovy tkáně. Jedná se o komplex biologických procesu zahrnujících chemotaxi, buněčnou reprodukci a obnovu mezibuněčné tkáně, proces neovaskularizace a remodelace jizvy. Mnohé z těchto procesu nejsou dostatečně objasněny. Základní tři fáze hojení ran – zánětlivé stadium, granulační stadium s fibroplazií a angiogenezí a stadium maturace s reepitelizací a remodelací – jsou kontrolovány především rustovými faktory [34]. Rustové faktory mohou zásadně ovlivnit hojení ran a spolu s genovou terapií jsou předmětem intenzivního výzkumu. Tkáňové procesy při normálním hojení rány ukazuje obr. 4. V časném zánětlivém stadiu (stadiu koagulace) dochází po poranění k vazokonstrikci a k přechodnému uzavření rány trombem. Trombocyty jsou po poranění aktivovány kontaktem s kolagenem v subendoteliálních cévních vrstvách a zahajují koagulaci. Lokální vazokonstrikce je podmíněna zejména serotoninem a tromboxanem. Vazodilatace umožňující zvýšení cévní permeability a přechod dalších krevních elementu do místa poranění je podmíněna především histaminem. V další fázi zánětlivého stadia pusobí zánětlivé chemoatraktanty na neutrofily, které fagocytují bakterie (produkují volné kyslíkové radikály a lysozomální enzymy). Neutrofily ale nejsou nejduležitějšími buněčnými elementy v hojení ran, mnohem duležitější role přísluší monocytum/makrofágum. V pozdější fázi zánětlivého stadia jsou neutrofily odstraňovány tkáňovými makrofágy. Monocyty se přeměňují v zánětlivém ložisku na makrofágy a přibližně třetí den po poranění přebírají hlavní roli v procesu hojení. Makrofágy fagocytují bakterie a poškozenou tkáň v ráně (debris). Makrofágy regulují produkci rustových faktoru (např. platelet-derived growth factor – PDGF, tumor necrosis factor – TNF, transforming growth factor b – TGF-b). Postupně dochází k aktivaci fibroblastu, endotelií, lymfocytu a keratinocytu a zánětlivé stadium přechází postupně do granulačního stadia. V granulačním stadiu, začínajícím asi pátý den po poranění, dochází k aktivaci keratinocytu, fibroplazii a k angiogenezi. Fibroblasty produkují extracelulární matrix složenou z glykosaminoglykanu a proteoglykanu (strukturální proteiny kolagen a elastin a proteiny kontrolující buněčnou adhezi, jako fibronektin a laminin). Angiogeneze je proces vedoucí k obnovení krevního zásobení rány. Fibronektin tvoří síť, po níž se mohou pohybovat fibroblasty, a je podstatný pro aktivaci angiogeneze a epitelizace. Vlastní angiogeneze je nastartována fibroblastovým rustovým faktorem (FGF). Endoteliální buňky proliferují a migrují v ráně a produkují cytokiny. Hypoxie stimuluje angiogenezi. Granulocyty i makrofágy produkují rovněž cytokiny a proteázy, které degradují poškozenou tkáň v ráně. Maturační stadium začíná reepitelizací tak, že keratinocyty migrují z okraju rány podél kolagenních a fibronektinových vláken již během zánětlivého a granulačního stadia. Maturace a remodelace jizvy probíhá během měsícu a hlavní roli mají hyaluronidázy, kolagenázy a elastázy. Hyaluronát tvořící provizorní matrix v granulační tkáni je nahrazen dermatansulfátem a chondroitinsulfátem.

Znalostí o procesu hojení ran se využívá nejen při výzkumu poruch jednotlivých procesu u pacientu se syndromem diabetické nohy, ale především ke zlepšení terapie. Prosadila se koncepce, že lokální terapie ve vlhkém prostředí urychluje hojení. Vlhké prostředí muže podporovat viabilitu buněk a umožňovat jim modulaci, proliferaci a produkci cytokinu. Je-li akutní rána překryta okluzivním obvazem, stoupá uvolňování proteolytických enzymu včetně kolagenáz (metaloproteináz degradujících matrix) urychlujících autolytický debridement a potencujích migraci keratinocytu z okraju rány vedoucí k reepitelizaci. Sekret z rány pod okluzivním obvazem stimuluje in vitro fibroblasty i endotelie [35]. Hojení chronických ran ve vlhkém prostředí okluzivního krytí muže být u pacientu s diabetem problematičtější. Sekret z chronické rány se liší od sekretu z rány akutní a muže mít naopak inhibiční vliv na buněčnou proliferaci [36]. Hlavní obavy z okluzivního krytí u chronických diabetických ulcerací jsou podmíněny možností šíření infekce. Výsledky studií jsou v tomto ohledu velmi rozporuplné a větší naděje v oblasti lokální terapie se vkládají do použití rustových faktoru a kožních náhrad získaných technikami biologického inženýrství, především kultivací autologních fibroblastu a keratinocytu [37].

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZ čR L17/98:00023001.