Aktuální přehled dostupných přípravků biologické terapie psoriázy

Souhrn:
Hugo J, Gkalpakiotis S. Aktuální přehled dostupných přípravků biologické terapie psoriázy. Remedia 2019; 29: 254–257.
Od osmdesátých let 20. století, kdy byla zjištěna rozhodující role T lymfocytů v patogenezi psoriázy, se v terapii této choroby začala zkoušet různá imunosupresiva. S pokrokem výzkumu psoriázy se pozornost začala zaměřovat na molekuly, které jsou součástí prozánětlivých signalizačních kaskád. První takovou prozkoumanou molekulou byl tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), prozánětlivý cytokin Th1 signalizace. Dalším zásadním posunem bylo objevení Th17 signalizace, s nezastupitelnou úlohou interleukinů 17 a 23. Vývoj poznání patogeneze psoriázy reflektoval i vývoj terapie. První zlom nastal během devadesátých let, kdy byla klinickými studiemi prokázána superiorní účinnost inhibitorů TNFα nad všemi do té doby používanými imunosupresivy. Díky objevu Th17 signalizace, jež umožnila větší specifické zacílení terapie, se od roku 2015 počet biologik zdvojnásobil. S ohledem na tento trend podává článek přehled všech v současnosti dostupných přípravků.

Summary:
Hugo J, Gkalpakiotis S. Current overview of available products for biologic therapy of psoriasis. Remedia 2019; 29: 254–257.
Since the 1980s, when the crucial role of T‑lymphocytes in pathogenesis of psoriasis was discovered, various immunosuppressants have been tested in therapy. With advances in psoriasis research, attention has begun to focus on molecules that are part of the pro‑inflammatory signaling cascades. The first such investigated molecule was tumor necrosis factor alpha (TNFα), the pro‑inflammatory cytokine of Th1 signaling. Another major shift was the discovery of Th17 signaling, with the irreplaceable role of interleukins 17 and 23. Evolution of the knowledge regarding the pathogenesis of psoriasis was also reflected by the development of therapy. The first breakthrough occurred during the 1990s, when clinical trials demonstrated superior efficacy of TNFα inhibitors over all previously used immunosuppressants. With the discovery of Th17 signaling, allowing even more specific therapy targeting, the number of biologic therapies has doubled since 2015. Due to the ongoing trend, this article gives an overview of all currently available formulations.

Key words: biologic therapy, psoriasis, cytokine.

Úvod

V současnosti (k 1. 5. 2019) je v České republice zaregistrováno devět různých účinných látek se schválenou úhradou pro biologickou terapii plakové psoriázy. Tyto přípravky můžeme dělit do čtyř tříd: inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), inhibitory interleukinů 12 a 23 (IL 12, IL 23), inhibitory interleukinu 17 (IL 17) a inhibitory IL 23. Jednotlivé třídy, i jednotlivé přípravky v rámci tříd, jsou odlišné v různých směrech. Kromě biochemických vlastností konkrétních molekul se liší také dávkovacími schématy, schválenými indikacemi pro léčbu dalších autoimunitních onemocnění a řadou dalších faktorů.

V následujícím výčtu aktuálně dostupných přípravků ve stručnosti rekapitulujeme jejich základní biochemické vlastnosti, indikace, dávkování a aktualizovaná data ohledně účinnosti a bezpečnosti terapie.

Infliximab

Infliximab byl prvním registrovaným přípravkem ze skupiny biologik označovaných jako inhibitory TNFα. Jedná se o chimérickou monoklonální protilátku, to znamená, že se ze 75 % skládá z lidské bílkoviny (IgG₁) a 25 % tvoří myší bílkovina (vazebné místo pro TNFα). Váže se s vysokou afinitou jak na rozpustné, tak na transmembránové formy TNFα. Kromě chronické ložiskové psoriázy jsou dalšími schválenými indikacemi psoriatická artritida, revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida a idiopatické střevní záněty (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida).

Na rozdíl od ostatních biologik této skupiny je podávání intravenózní, v dávce 5 mg/kg. Aplikuje se nejprve v týdnu 0, 2 a 8, následně 1× za osm týdnů. Minimálně první tři podání se aplikují po dobu dvou hodin, při dobré toleranci lze aplikaci zkrátit na jednu hodinu [1]. Jestliže pacient ne­re­agu­je na léčbu do 14 týdnů od jejího zahájení, je nutné zvážit ukončení terapie.

Mezi výhody infliximabu patří rychlý nástup účinku, po 10 týdnech 80 % pacientů dosahuje skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75. Jistými limitacemi naopak mohou být infuzní reakce (alergické reakce, třesavka, dekompenzace krevního tlaku) a imunogenicita s možným vznikem neutralizačních protilátek [2].

Etanercept

Etanercept je fúzní protein, který vzniká spojením extracelulární vazebné domény lidského receptoru TNF (TNFR2/p75) s Fc fragmentem lidského IgG₁. Váže solubilní TNFα i β a brání tak jejich interakci s povrchovými receptory. U psoriázy je možné podávání i dětem ve věku od šesti let. Dalšími schválenými indikacemi jsou psoriatická artritida, revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida a axiální spondylartritidy (ankylozující spondylitida a radiograficky neprokazatelná axiální spondylartritida).

Aplikace je vždy subkutánní, pomocí předplněné injekční stříkačky či předplněného pera. Doporučená dávka je 2× týdně 25 mg nebo 1× týdně 50 mg. V indukční fázi během prvních 12 týdnů může být dle uvážení dávka navýšena až na 2× týdně 50 mg. Ze studie PRISTINE vyplývá, že při použití intenzifikovaného režimu 2× 50 mg v prvních 12 týdnech a dále pak 1× týdně 50 mg, v kombinaci s lokální terapií, dosáhne skóre PASI 75 až 78 % pacientů [3]. U nemocných, kteří do 12. týdne nevykazují terapeutickou odpověď, je nutné zvážit ukončení léčby.

Oproti ostatním inhibitorům TNFα má výhodu ve své prakticky nulové imunogenicitě, neindukuje tedy tvorbu neutralizačních protilátek, a dlouhodobé podávání může být proto bezpečně přerušeno a opětovně zahájeno. Nežádoucí účinky byly zaznamenány pouze mírné až střední intenzity, jednalo se zejména o infekce horních cest dýchacích a reakce v místě vpichu.

Adalimumab

Adalimumab je plně humánní monoklonální protilátka typu IgG₁ specificky namířená proti TNFα, neovlivňuje tedy TNFβ. S vysokou afinitou a specificitou se váže jak na solubilní, tak na membránový receptor (p55 a p75). Indikace podávání je u plakové psoriázy nejen pro dospělé pacienty, ale i pro děti od čtyř let. Kromě psoriázy je adalimumab schválen pro léčbu psoriatické artritidy, revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, axiální spondylartritidy (ankylozující spondylitida a radiograficky neprokazatelná axiální spondylartritida), idiopatických střevních zánětů (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida), uveitidy a hidradenitis suppurativa.

Iniciální dávka je 80 mg, po týdnu 40 mg, s následnou aplikací 40 mg 1× za dva týdny. Pokud do 16. týdne léčby nedojde ke zlepšení PASI 50, lze individuálně zvážit navýšení dávkování na 40 mg 1× týdně nebo na 80 mg 1× za dva týdny. Přípravek je dostupný ve formě předplněné injekční stříkačky a předplněného pera, v obou případech se aplikuje subkutánně.

Klinický účinek ve studiích u pacientů s psoriázou nastupoval rychle, odpověď na léčbu PASI 75 vykázalo v 16. týdnu 71‒80 % pacientů. Z dosud provedených hodnocení vyplývá, že dosažený efekt přetrvává dlouhodobě [4].

Při léčbě adalimumabem nebyly hlášeny žádné vážné nežádoucí účinky. Nezávažné nežádoucí účinky byly obdobné jako u jiných inhibitorů TNFα. Stejně jako u ostatních biologik je před zahájením léčby adalimumabem nutné vyloučit latentní TBC, maligní onemocnění, aktivní formy infekčních hepatitid nebo jiné infekce u rizikových pacientů.

Ustekinumab

Ustekinumab představuje první registrované biologikum s duálním inhibičním účinkem proti IL 12 a IL 23, které patří mezi zásadní regulátory v patogenezi psoriázy. Jde o plně humánní monoklonální protilátku IgG₁κ s vysokou specifickou afinitou ke společné podjednotce p40. Tak je zabráněno těmto prozánětlivým mediátorům navázat se na receptor IL 12Rβ1, který je exprimovaný na povrchu mnohých imunitních buněk.

Podávání ustekinumabu je subkutánní pomocí předplněné injekční stříkačky. Aplikuje se nejprve v týdnu 0 a 4, následně 1× za tři měsíce, což je velmi výhodné zejména pro pacienty, kteří dojíždějí do centra biologické léčby z větší dálky. Pokud má nemocný hmotnost do 100 kg, aplikuje se jedna injekce 45 mg, u pacientů s hmotností vyšší než 100 kg jsou zapotřebí dvě injekce. U pacientů, u nichž se do 16. týdne nedostaví dostatečná terapeutická odpověď, je nutné zvážit ukončení léčby. U některých nemocných s počáteční částečnou odpovědí může dojít k následnému zlepšení při pokračování léčby nad hranici 16 týdnů.

Plný účinek terapie byl v obou studiích fáze III pozorován ve 28. týdnu, zlepšení skóre PASI 75 dosáhlo 70–79 % pacientů. K dispozici jsou i údaje týkající se efektu na psoriatické postižení nehtů. Při ukončení a opětovném zahájení terapie nedochází ke ztrátě účinnosti a opakovaná léčba je srovnatelně účinná jako léčba počáteční, tvorba protilátek se objevila pouze u 5 % pacientů [5].

Dlouhodobá léčba zatím není spojena s významnými bezpečnostními riziky. Pozorovány byly častější infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitida. Dále byly ojediněle hlášeny bolesti hlavy a svalů, průjem, únava a reakce v místě vpichu [6].

Sekukinumab

Sekukinumab je prvním registrovaným biologikem namířeným proti IL 17, jež bylo schváleno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) i Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2015 pro léčbu ložiskové psoriázy. Aktuálně jsou dalšími schválenými indikacemi také psoriatická artritida a ankylozující spondylitida.

Jedná se o rekombinantně připravenou plně humánní monoklonální protilátku typu IgG₁κ, jež se selektivně váže na prozánětlivý cytokin IL­17A. Tento cytokin má zásadní roli v patogenezi celé řady autoimunitních a zánětlivých onemocnění včetně ložiskové psoriázy a psoriatické artritidy. Jeho množství je výrazně zvýšeno v psoriatických lézích, u pacientů s psoriatickou artritidou také v synoviální tekutině. Interakce s odpovídajícím receptorem vede k aktivaci signalizačních kaskád s produkcí dalších prozánětlivých cytokinů, chemokinů a mediátorů tkáňového poškození [7].

Sekukinumab se aplikuje subkutánně v dávce 300 mg, iniciálně v týdnu 0, 1, 2, 3, 4, s následnou udržovací dávkou 1× měsíčně od čtvrtého týdne. Dostupnými aplikačními formami jsou předplněné pero či předplněná injekční stříkačka. U pacientů, u nichž by do 16. týdne nebyla pozorována žádná terapeutická odpověď, je nutné zvážit ukončení léčby.

V klinických studiích prokázal sekukinumab jak rychlý nástup účinku, tak dlouhodobou efektivitu, kdy vysoký podíl pacientů udržel skóre PASI 75 (cca 88 % osob) a PASI 90 (cca 66 % osob) i po pěti letech kontinuální terapie [8]. Přibližně 50 % pacientů dosáhne skóre PASI 75 již ve čtvrtém týdnu léčby, v 16. týdnu dosáhne PASI 90 asi 79 % nemocných a PASI 100 asi 44,3 % nemocných [9,10]. V současnosti jsou již dostupné analýzy pacientů z reálné klinické praxe (real world evidence, RWE) s obdobnými výsledky jako ve zmiňovaných klinických studiích. Recentně byla publikována i analýza z ČR, která potvrzuje terapii sekukinumabem jako velice efektivní jak na kožní, tak na kloubní postižení při zachování dobrého bezpečnostního profilu [11].

Role IL 17 je důležitá v ochraně před kandidovými a extracelulárními bakteriálními patogeny. Inhibicí jeho signální dráhy proto vzniká riziko možné zvýšené vnímavosti k těmto druhům infekcí. Dle údajů z klinických studií je však reálné zvýšení incidence jen nepatrné [12].

Některé nové studie zjistily rozdílnou klinickou odpověď na biologické přípravky u pacientů s různými genetickými faktory, pozornost se soustředí zejména na antigen HLA Cw6. U sekukinumabu bylo však prokázáno, že efekt terapie je nezávislý na přítomnosti tohoto antigenu [13]. Sekukinumab je charakterizován minimální tvorbou protilátek (< 1 % pacientů) bez vlivu na účinnost terapie. Po přerušení terapie sekukinumabem dojde k opětovnému dosažení odpovědi u 94 % nemocných v tzv. retreatmentu [9,14].

Indikace použití sekukinumabu u plakové psoriázy je zatím omezena pouze na dospělé pacienty, průběžná data probíhajících klinických studií u dětské a adolescentní populace ale vykazují slibné výsledky. Tyto výsledky podporuje rovněž řada kazuistik, které dokládají zlepšení nejen kožního povrchu, ale i ústup postižení nehtů [15]. Sekukinumab prokázal vysokou účinnost rovněž ve specificky navržených studích pro pacienty se středně těžkou až těžkou psoriázou obtížně léčitelných oblastí (palmoplantární oblast, kštice, nehty) [14,16‒19].

Ixekizumab

Ixekizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG₄, která se s vysokou afinitou (< 3 pM) a specificitou váže na IL 17A a IL 17A/F. Kromě ložiskové psoriázy byla v roce 2018 schválena indikace i pro léčbu psoriatické artritidy.

Doporučená dávka je 160 mg subkutánně (dvě injekce po 80 mg) v týdnu 0, následuje dávka 80 mg (jedna injekce) v týdnech 2, 4, 6, 8, 10 a 12. Poté probíhá udržovací terapie dávkou 80 mg (jedna injekce) 1× měsíčně. K aplikacím je možné použít jak předplněné pero, tak předplněnou injekční stříkačku. U pacientů bez zjevné odpovědi po 16‒20 týdnech terapie má být zváženo ukončení léčby. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí mohou dosáhnout zlepšení v dalším průběhu léčby i po 20. týdnu.

Předností tohoto biologika je rychlý nástup účinku, v klinických studiích až 70,4 % pacientů dosáhlo odpovědi PASI 90 už po 12 týdnech léčby. Dle studie UNCOVER 3 byla dosažená hodnota PASI 75/90/100 udržována i po 60 týdnech kontinuální léčby [20].

Bezpečnostní profil je obecně dobrý, ve studiích se nevyskytly žádné vážné nežádoucí účinky. Byl zaznamenán pouze mírně zvýšený výskyt respiračních bakteriálních infekcí a mukokutánních kandidóz, na to je třeba myslet především u diabetiků. U přibližně 9–17 % léčených pacientů byly detekovány protilátky proti přípravku, většinou se jednalo pouze o nízké titry, které navíc nebyly spojeny se sníženou klinickou odpovědí [21].

Brodalumab

Brodalumab je rekombinantní plně humánní monoklonální protilátka IgG_2, která blokuje podjednotku A receptoru pro IL 17. Tato podjednotka je součástí heterodimerického komplexu receptorů zajišťujících přenos signálu cytokinů IL 17A, IL 17F, IL 17A/F, IL 17C a IL 17E. Tím dochází k zabránění jejich biologické aktivitě, včetně prozánětlivého působení v patogenezi psoriázy.

Aplikován je pomocí předplněných injekčních stříkaček subkutánně. Doporučená dávka představuje 210 mg v týdnech 0, 1 a 2, následuje udržovací dávka 1× za dva týdny. U pacientů, kteří nedosáhnou terapeutické odpovědi po 12‒16 týdnech léčby, se má zvážit ukončení terapie. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se mohou zlepšit v dalším průběhu léčby i po 16. týdnu.

I u tohoto inhibitoru IL 17 byl v klinických studiích zaznamenán rychlý nástup účinku, s mediánem dosažení PASI 75 již po čtyřech týdnech od zahájení terapie. Dosažená léčebná odpověď byla dlouhodobá, zůstala zachována u většiny pacientů i po 52 týdnech kontinuální terapie [22].

Bezpečnostní profil je dobrý, s obdobnými nezávažnými nežádoucími komplikacemi jako u ostatních inhibitorů IL 17. Vzhledem k původním obavám z možného zhoršení depresivního ladění bylo u pacientů v klinických studiích AMIGENE sledováno dotazníkové šetření HADS (Hospital Anxiety and Depres­sion Scale). Pacienti užívající brodalumab, kteří měli na počátku výsledky HADS odpovídající středně těžké nebo těžké depresi či anxietě, se v průběhu léčby častěji zlepšili oproti pacientům v rameni s placebem. Hodnot HADS, které odpovídají normálu, ve 12. týdnu dosáhlo 43 % nemocných v rameni s brodalumabem oproti méně než 10 % v placebovém rameni [23].

Guselkumab

Guselkumab, první registrované biologikum se specifickým působením proti IL 23, je plně humánní monoklonální protilátka typu IgG₁λ, která se váže s vysokou specificitou a afinitou na jeho proteinovou podjednotku p19. Touto vazbou blokuje prozánětlivou signalizační kaskádu IL 23/IL 17, jež je zásadní pro patogenezi psoriázy. Přirozeně se vyskytující cytokin IL 23 je nezbytný pro diferenciaci naivních T lymfocytů v Th17, jak již bylo výše uvedeno, představuje klíčový faktor rozvoje i udržování psoriázy.

Doporučená dávka je 100 mg subkutánně pomocí předplněného pera či injekce v nultém a čtvrtém týdnu, následuje udržovací aplikace 1× za osm týdnů. Terapeutická odpověď by měla nastat do 16 týdnů léčby, jinak je nutno zvážit její ukončení.

Dle výsledku studie ECLIPSE dokázal guselkumab udržet i v dlouhodobém horizontu vysokou klinickou odpověď, až u 84,5 % pacientů přetrvávalo skóre PASI 90 po 48 týdnech kontinuální terapie.

V klinických studiích byl guselkumab dobře tolerován a profil nežádoucích účinků byl podobný jako u placeba. Nejčastěji se vyskytovaly banální nazofaryngitidy a jiné infekce horních cest dýchacích [24].

Risankizumab

Nejnovějším biologikem, které získalo registraci 30. dubna 2019, je risankizumab. Jedná se o humanizovanou IgG₁ monoklonální protilátku, která se váže na podjednotku p19 IL 23 a blokuje tak cíleně IL 23. Účinnost a bezpečnost ri­san­ki­zu­ma­bu pro pacienty se středně těžkou až těžkou psoriázou byla potvrzena ve dvou rozsáhlých studiích fáze III – UltIMMa 1 a UltIMMa 2. Jednalo se o klinické studie, kdy byl risankizumab porovnáván s placebem a s ustekinumabem. Risankizumab byl aplikován podobně jako ustekinumab, tzn. v týdnu 0, 4 a poté každých 12 týdnů v dávce 75 mg. V 16. týdnu dosáhlo ve studii UltIMMa 1 PASI 90 celkem 229 (75,3 %) pacientů ve skupině s risankizumabem oproti 42 pacientům (42,0 %) ve skupině s ustekinumabem a pěti pacientům (4,9 %) v placebové skupině. Podobné výsledky přinesla i studie UltIMMa 2 [25].

Závěr

Účinnost všech uvedených přípravků na kožní postižení plakovou psoriázou byla potvrzena řadou klinických studií i daty z mezinárodních registrů. Je však třeba brát v potaz individuální odlišnosti pacientů nejen stran věku a pohlaví, ale zejména z hlediska přidružených komorbidit. Nově se také ukazuje významný vliv různých fenotypů psoriázy.

Současným trendem medicíny je individualizace péče (personalized medicine). Vzhledem ke stále se rozšiřující nabídce přípravků již tedy není hlavním úkolem dermatologa pouhé indikování pacienta k biologické terapii, ale na základě individuálních faktorů a nejnovějších vědeckých poznatků také rozhodnutí, který přípravek bude nejlépe splňovat poměr rizika a přínosu (risk benefit ratio).