Analýza dat projektu EINSTEIN

Rivaroxaban je v současnosti jako jediný nový antikoagulační přípravek k dispozici pro léčbu tromboembolické nemoci (TEN). Souhrnná analýza dat studie EINSTEIN-DVT a EINSTEIN-PE hodnotící 8282 nemocných ukázala srovnatelný účinek léčby a zároveň výrazně snížené riziko velkých krvácení u nemocných léčených rivaroxabanem oproti léčbě warfarinem. Rovněž léčba nemocných s nádorem byla stejně účinná i bezpečná jako u nemocných bez nádorového onemocnění. Z léčby rivaroxabanem mají přínos rovněž nemocní se zvýšeným rizikem krvácení: nemocní s hmotností nižší než 50 kg, starší 75 let a nemocní s renální insuficiencí (glomerulární filtrace 0,5–0,8 ml/s). Rozsah trombózy nebo plicní embolie neovlivnil efekt léčby rivaroxabanem. Rivaroxaban je tak lékem s velmi příznivým účinkem u širokého spektra nemocných s TEN.

Úvod

Tromboembolická nemoc (TEN) je po srdečním infarktu a cévních mozkových příhodách třetí nejčastější příčinou úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a warfarinem má mnoho známých nevýhod a v současnosti je postupně nahrazována perorálním inhibitorem faktoru Xa – rivaroxabanem, v budoucnu přibude apixaban a edoxaban. Jejich výhodou je možnost podávání ve stálých dávkách, nepřítomnost interakcí se stravou a méně interakcí s jinými léky. Na rozdíl od warfarinu probíhá eliminace v případě inhibitorů faktoru Xa více způsoby. Vylučování ledvinami dosahuje 33 % v případě rivaroxabanu, 25 % u apixabanu a 35 % při podávání edoxabanu. Rovněž poločas účinku je ve srovnání s warfarinem u těchto léků pouze 7–11 hodin.

Rivaroxaban v klinických studiích

Jak ukázala studie EINSTEIN, rychlý nástup účinku znamená možnost vynechání úvodní léčby heparinem v akutní fázi žilní trombózy i plicní embolie. Zároveň krátký poločas účinku těchto léků může zlepšit bezpečnost jejich podávání, kdy v případě krvácení antikoagulační účinek rychle klesá. Všechny inhibitory faktoru Xa jsou metabolizovány na různých úrovních substráty cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). Proto je kontraindikováno současné užívání léků, jako jsou antifungální přípravky nebo inhibitory proteáz, které inhibují obě cesty
vylučování.

Rivaroxaban je v současnosti jediným schváleným představitelem lékové skupiny přímých reverzibilních inhibitorů aktivovaného faktoru Xa pro léčbu TEN. Ve čtyřech klinických studiích s celkovým počtem 12 000 pacientů bylo potvrzeno, že perorálně podaný rivaroxaban v dávce 10 mg/den má stejnou, dokonce možná i vyšší účinnost než 40 mg enoxaparinu podávaného jedenkrát denně v prevenci TEN u dospělých pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Kromě toho rivaroxaban prokázal dobrou účinnost v prevenci cévní mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní (studie ROCKET-AF).

Ke zjištění účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu u nemocných s TEN byl v roce 2006 zahájen program EINSTEIN s celkovým počtem téměř 10 000 pacientů, který zahrnuje studii EINSTEIN-DVT u nemocných s hlubokou žilní trombózou (HŽT), EINSTEIN-PE u nemocných s plicní embolií a EINSTEIN-EXT s prodloužením léčby o 6 nebo 12 měsíců po ukončení alespoň šestiměsíční léčby TEN.

EINSTEIN-DVT [1] byla otevřená randomizovaná studie, která srovnávala perorální léčbu rivaroxabanem (15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů, následně 20 mg jednou denně) s podkožně podávaným enoxaparinem a následně warfarinem po dobu 3, 6 nebo 12 měsíců u pacientů s akutní symptomatickou HŽT. Ve skupině s léčbou rivaroxabanem došlo k recidivě HŽT nebo k plicní embolii u 36 nemocných (2,1 %), ve skupině s léčbou enoxaparinem s warfarinem u 51 nemocných (3,0 %; risk ratio, RR, 0,68; CI: 0,44–1,04; p < 0,001). Ke krvácení došlo u 8,1 % pacientů v každé skupině.

Ve studii EINSTEIN-PE [2] bylo zařazeno 2419 pacientů do větve léčené rivaroxabanem a 2413 pacientů do větve léčené standardně (LMWH a warfarin). Jednalo se o randomizovanou otevřenou studii (pacient i lékař věděl, do jaké větve je zařazen). Léčba rivaroxabanem byla zahajována v průměru 2. den od randomizace a pacienti byli v průměru 6. den hospitalizace propuštěni domů. Dávka rivaroxabanu byla prvních 21 dní 15 mg 2krát denně a následně 20 mg 1krát denně. Výskyt recidiv tromboembolických příhod nebyl ve skupině nemocných léčených rivaroxabanem významně vyšší nežli ve skupině nemocných se standardní terapií. Počet krvácení se v obou skupinách nelišil, výskyt závažných krvácení byl ve skupině léčených rivaroxabanem výrazně snížen. Ve skupině léčených rivaroxabanem nebyl zaznamenán častější výskyt elevace hladin ALT či bilirubinu, vyšší výskyt koronárních příhod, cévních mozkových příhod či úmrtí.

Souhrnná data studie EINSTEIN

Do studií EINSTEIN-DVT a EINSTEIN--PE bylo zařazeno celkem 8282 pacientů. Průměrný věk byl 57 let v obou léčebných skupinách a 50 % pacientů tvořili muži. Souhrnná analýza obou studií byla prezentována na kongresu ASH v Atlantě v prosinci 2012 [3]. Výsledky analýzy ukázaly podobnou účinnost léčby rivaroxabanem ve srovnání s warfarinem, bezpečnostní cíl – velké nebo klinicky relevantní krvácení – byl také podobný (tab. 1). Velká krvácení byla výrazně snížena ve větvi léčené rivaroxabanem.

V současnosti nová perorální antikoagulancia podáváme u mladších nemocných s nízkým rizikem krvácení. S opatrností jsou používána v případě rizikových pacientů, jako jsou starší osoby, osoby s rakovinou a nemocní s vysokým rizikem krvácení. Proto je pro nás důležitá analýza léčby rivaroxabanem u rizikových nemocných. Do skupiny rizikových pacientů byli zařazeni nemocní vyššího věku (nad 75 let), s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo se selháním ledvin (clearance kreatininu 30–50 ml/min). V každé léčebné skupině bylo přibližně 790 pacientů. Ve skupině rizikových pacientů byl zřetelný trend ve prospěch účinnosti léčby rivaroxabanem a zároveň bylo pozorováno významné snížení závažného krvácení (tab. 2). Použití rivaroxabanu u rizikových pacientů se zdá mnohem bezpečnější než standardní terapie.

Rivaroxaban u nemocných s nádorem

Armand Trousseau byl zřejmě první, kdo v roce 1865 upozornil na souvislost tromboembolické nemoci a nádorového onemocnění. Riziko trombózy u nemocných s nádorem je zvýšeno 7krát ve srovnání s osobami bez nádoru, riziko je zvýšeno zejména v prvních dvou měsících po stanovení diagnózy (odds ratio, OR, 53,5), v přítomnosti vzdálených metastáz (OR 19,8) a při přítomnosti Leidenské mutace. Srovnání LMWH s warfarinem v dlouhodobé profylaxi po TEN byla hodnocena nedávno v Cochraneově metaanalýze [4] zahrnující sedm randomizovaných klinických studií. Celkovým výsledkem bylo, že podávání LMWH ve srovnání s warfarinem nemělo žádný statisticky významný přínos pro přežití nemocných (OR 0,96; 95% CI: 0,81–1,14), ale bylo zjištěno významné snížení recidivy TEN (OR 0,47; 95% CI: 0,32–0,71). Autoři dospěli k závěru, že výběr antikoagulační léčby je nejednoznačný a měl by zahrnovat preferenci pacienta.

Mezi nemocnými v souhrnné analýze EINSTEIN bylo v každé léčebné skupině přibližně 200 pacientů s nádorem. Počty nemocných v této analýze jsou malé, a tak je třeba data interpretovat opatrně, nicméně účinnost rivaroxabanu byla minimálně srovnatelná se standardní léčbou, a navíc nebylo prokázáno zvýšené riziko krvácení (tab. 3).

Velikost TEN a efekt léčby rivaroxabanem

Poslední analýza se týkala hodnocení efektu léčby vzhledem k velikosti trombotického postižení – nemocní byli rozděleni do tří skupin – na malou, střední a rozsáhlou TEN – podle nálezu na sonografii DK u nemocných s HŽT nebo podle nálezu na scintigrafii v případě plicní embolie. Výsledky ukazují, že rivaroxaban je stejně účinný jako léčba enoxaparinem/warfarinem bez ohledu na rozsah TEN (tab. 4).

Závěr

Souhrnná data z programu EINSTEIN potvrdila doposud známá fakta o srovnatelné účinnosti rivaroxabanu s warfarinem v léčbě nemocných s TEN, riziko krvácivých komplikací je rovněž srovnatelné, ale tato léčba je provázena významným snížením rizika velkých krvácení. Tyto závěry doložila i nedávná metaanalýza klinických studií nových antikoagulačních léků [5]. Při srovnání efektu léčby a rizika krvácení prokázal dabigatran, apixaban i rivaroxaban stejné výsledky jako warfarin. Pouze léčba rivaroxabanem vedla ke snížení rizika krvácení.
Uvedená data ukazují, že v běžné klinické praxi není třeba mít obavy z použití rivaroxabanu u nemocných s rizikem výskytu krvácení, jako jsou nemocní vyššího věku (nad 75 let), s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo se selháním ledvin (clearance kreatininu 0,5–0,8 ml/s). Důležitou zprávou je, že přítomnost nádoru nebo rozsáhlé TEN rovněž nepředstavuje horší účinnost a bezpečnost léčby rivaroxabanem ve srovnání se standardní léčbou.