Anémie u nádorových onemocnění a jejich léčba

Anémie se objevuje u více než 50 % nemocných s nádorovým onemocněním a významně koreluje se zhoršenou kvalitou života nemocných i s kratší dobou jejich přežití. Patogeneze této anémie je velmi různorodá. Nejčastěji vzniká jako přímý účinek nádoru, jehož buňky produkují různé inhibiční cytokiny, nebo jako důsledek myelotoxického účinku chemoterapie či radioterapie. Na jejím vzniku se podílejí i další mechanismy. K léčbě se doporučují transfuze erytrocytů a přípravky stimulující erytropoezu. V přehledu jsou uvedeny výhody a rizika těchto léčebných modalit.

Úvod

Anémie provází nádorová onemocnění velmi často, podle různých statistických analýz až v 60 % [1]. Považuje se proto za „paraneoplastický příznak“. Významně zhoršuje kvalitu života onkologických nemocných a může zkracovat dobu jejich přežití. Kromě toho tkáňová hypoxie, která anémii provází, zhoršuje odpověď na protinádorovou léčbu, zejména na radioterapii. Korekce anémie by měla tyto negativní důsledky anémie eliminovat. Účinná terapie je však relativně obtížná vzhledem k velmi různorodé patogenezi této průvodní anémie.

Patogeneze

Anémie u nádorových onemocnění je komplexní povahy [2]. Může vznikat z různých příčin, které se často vzájemně kombinují. Na jejím vzniku se podílí především samotné nádorové onemocnění. Nádorové buňky a buňky imunitního systému produkují četné cytokiny s inhibičním účinkem na krvetvorbu, jako je TNF-a (tumor necrosis factor a), některé interleukiny (IL-1, IL-4, IL-6, interferon g). Tyto cytokiny přispívají ke vzniku anémie nejméně dvojím mechanismem [3]. Jednak potlačují produkci erytropoetinu a tvorbu erytroid-ních prekurzorů a tím snižují produkci ery-trocytů, jednak ovlivňují metabolismus železa. Stimulují tvorbu feritinu a hepcidinu [4]. Hepcidin se uplatňuje v regulaci příjmu a výdeje železa buňkou tím, že inhibuje funkci ferroportinu – bílkoviny zod-povědné za transport železa z buňky do extracelulárního prostoru. Výsledkem je pokles koncentrace železa v séru s jeho retencí intracelulárně v buňkách monocyto-makrofágového systému a sekundárně též inhibicí vstřebávání železa z trávicího traktu. Mírně se snižuje saturace transfe-rinu, kdežto hodnoty sérového feritinu jsou zpravidla normální (obr. 1). Tyto mechanismy jsou charakteristické pro anémii chronických onemocnění, která bývá u nádorových onemocnění nejčastějším typem anémie.

Krvetvorba může být utlumena také v důsledku infiltrace kostní dřeně nádo-rovými buňkami, které utlačí normální krvetvorbu. Je častá u leukemií, lymfomů a mnohočetného myelomu, ale také u některých solidních nádorů, jako je karcinom prsu, karcinom prostaty, karcinom plic nebo maligní melanom. Přítomnost buněk solidních nádorů často naruší mikrovaskulaturu v kostní dřeni, což se projeví vyplavováním nezralých erytroidních i myeloidních buněk (leukoerytroblastická reakce).

Anémie z hemolýzy způsobená imunologickými mechanismy a přítomností protilátek je častá u maligních lymfopro-liferací, někdy provází i karcinom ovaria. Neimunní hemolýza může vzniknout u diseminovaných mucinózních karcinomů (karci-nom žaludku, prsu či plic). Při invazi nádoru do velkých cév dochází k fragmentaci ery-trocytů a vzniká obraz mikroangiopatické hemolytické anémie s přítomností deformovaných krvinek a jejich fragmentů v nátěrech periferní krve. Podobný typ anémie mohou indukovat i některá cytostatika, např. mitomycin.
Chemoterapie a radioterapie působí útlum krvetvorby projevující se nejprve poklesem granulocytů a krevních desti-ček, ale myelotoxicita může postihnout i tvorbu červených krvinek [5]. Poněkud odlišně přispívají ke vzniku anémie platinové deriváty a chemoterapeutické kombinace obsahující tato cytostatika. Cisplatina a karboplatina působí dysfunkci renálních tubulů a tím omezí výdej erytropoetinu a produkci červených krvinek [5].

U nádorů trávicího či močového ústrojí, podobně jako u gynekologických nádorů, může anémii prohloubit akutní nebo chronická ztráta krve. Méně časté je intratumorózní krvácení popisované u sarkomů nebo u ovariálních karcinomů.

Ze vzácnějších příčin anémie lze uvést nedostatek vitaminu B12 u karcinomu žaludku vedoucí k megaloblastové anémii. Ta může být způsobena i nedostatkem folátů, k němuž vede účinek některých cytostatik. Fagocytóza erytrocytů s následnou anémií může provázet histiocytární malignity a čistá aplazie červené řady (PRCA) maligní thymom. Typy anémie projevující se u různých nádorových onemocnění jsou v přehledu uvedeny v tab. 1.

Diagnostika a klinický obraz

Laboratorní diagnostika anémie je snadná, neboť se opírá o zjištění sníženého počtu erytrocytů, pokles koncentrace hemoglobinu a hematokritu. Nejprve je však nutno vyloučit anémii, která nemá souvislost s přítomností nádoru. Význam dalších vyšetření ke stanovení typu anémie nádorového původu vyžaduje opa-trnou interpretaci. Pokles koncentrace železa (a koncentrace feritinu) je výrazný u posthemoragických anémií, ale bývá zjišťován i u anémie chronických chorob, kde však je koncentrace feritinu v séru normální nebo zvýšená. Současně klesá syntéza transferinu, a jeho saturace není proto snížena. Velmi citlivou metodou je vy-šetření solubilních transferinových receptorů (u posthemoragických anémií zvýšené, u anémie chronických chorob normální). Vysokou výpovědní hodnotu má feritinový index (receptor/feritin v séru), který při ztrátě krve výrazně stoupá. Morfologicky bývá anémie normocytární, při deficitu železa mikrocytármí, hypochromní. U hemolytických anémií nacházíme sférocyty, u mikro-angiopatické anémie fragmenty erytrocytů, akantocyty a schistocyty. Klinické příznaky anémie u nádorových onemocnění se v zásadě neliší od symptomů anémií bez souvislosti s nádorem. Jsou však modifikovány příznaky základního nádorového onemocnění a podílejí se tak spolu s nimi na zhoršení kvality života nemocného. Dominantní bývá únava, dušnost a palpitace.

Terapie

Nejjednodušší je substituční léčba podáním transfuze erytrocytů. Po podání jedné transfuzní jednotky lze předpokládat vzestup koncentrace hemoglobinu o 10 g/l. Pro léčbu transfuzí se však rozhodujeme více podle klinických příznaků než podle hodnoty hemoglobinu [6]. Mnozí nemocní jsou totiž na anémii, která se často vyvíjí postupně, adaptováni. Mimoto, podání transfuze nemusí být jednoznačně prospěšné. Upozorňuje se na riziko komplikací, které může aplikace transfuzí způsobit [7]. Kromě možného přenosu infekcí (HIV, hepatitida) nejsou vyloučeny různé potransfuzní reakce včetně závažné reakce TRALI (transfusion related acute lung injury). V úvahu je třeba brát také ekonomické aspekty [8]. V literatuře existuje řada studií, které upozorňují na kratší dobu přežití nemocných s kolorektálním karcinomem nebo s karcinomem ovaria, kteří zejména v perioperačním období dostávali trans-fuze [9]. Z těchto důvodů se doporučuje vymezit podávání transfuze jen pro případ akutní potřeby nebo při kritickém poklesu hladin hemoglobinu pod 70 g/l.

Látky stimulující erytropoezu jsou další léčebnou alternativou. Nízká koncentrace erytropoetinu u nemocných se solidními nádory přímo nabízela řešení v aplikaci těchto látek. Tyto přípravky se souhrnně označují jako ESA (erythropoiesis stimulating agents) a patří mezi ně rekombinantní erytropoetiny a jejich biosimilars. Jsou v přehledu uvedeny v tab. 2. Počáteční studie s rekombinantními erytropoetiny přinášely slibné výsledky jak po léčbě epoe-tinem alfa, tak po terapii epoetinem beta nebo darbepoetinem [10, 11]. Za výhodu se považovaly též celkově nižší léčebné náklady dané omezenou potřebou transfuzí a eliminace možných nežádoucích účinků transfuzní terapie [12, 13]. V krátkém časovém odstupu se však začaly objevovat méně optimistické zprávy, poukazující na opačný účinek této léčby, a to urychlení nádorového růstu, které se projeví kratší dobou do progrese i zkrácením celkové doby přežití [14]. Vysvětlení se hledalo ve skutečnosti, že na buňkách mnohých solidních nádorů byly nalezeny receptory pro erytropoetin, jejichž stimulace může urychlit nádorový růst [15]. Navíc je i tato léčba provázena rizikem nežádoucích účinků, zejména trombotickými komplikacemi. Proto je dnes stanovisko k aplikaci erytropoetinů k léčbě anémie u solidních nádorů spíše zdrženlivé [16, 17]. Ukazuje se, že prospěšná je tato léčba u anémií způsobených chemoterapií obsahující zejména platinové deriváty a u nemocných s mnohočetným myelomem [18, 19].

Podávání železa je nepochybně užitečné u anémií způsobených krevními ztrátami. Upřednostňují se přípravky pro nitrožilní podání, které jsou účinnější a mají méně nežádoucích gastrointestinálních účinků [20].
Jiná antianemická léčba má spíše doplňkový význam. Vitamin B12 podáváme při jeho deficitu, prednison má své místo v terapii autoimunitních anémií a čisté aplazie červené řady.

Závěr