Antagonisté receptorů pro endotelin v léčbě plicní arteriální hypertenze

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je závažné onemocnění charakterizované progredující prekapilární plicní hypertenzí. V posledních dvou desetiletích došlo k významnému pokroku v poznání patofyziologie a léčby PAH. Endotelin-1 je nejsilnější endogenní vazokonstriktor s vlastnostmi mitogenními a prozánětlivými. Jeho klíčová role v patofyziologii PAH je nepochybná. Aktivovaný endoteliální systém lze u nemocných s PAH ovlivnit blokádou endotelinových receptorů ETA a ETB. Bosentan je duální antagonista receptorů pro endotelin. Jeho účinek je doložen u řady typů PAH. Bosentan je první registrovaný perorální přípravek pro léčbu PAH a je považován za lék volby u nemocných ve stadiu NYHA II a III. Sitaxsentan a ambrisentan jsou selektivní antagonisté endotelinového receptoru ETA. Otázka superiority účinku selektivní nebo duální blokády receptorů pro endotelin v léčbě PAH zůstává nevyřešena, neboť schází dostatečně rozsáhlá studie s placebem kontrolovaným podáním selektivních a duálních antagonistů.

Úvod

Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením středního tlaku v plicnici nad 25 mm Hg v klidu nebo nad 30 mm Hg při zátěži a současně zvýšením plicní cévní rezistence nad 3 WU (Woodovy jednotky). Plicní arteriální hypertenze (PAH) představuje skupinu chorob, pro něž je typické primární postižení plicních arteriol. Do skupiny PAH řadíme vedle idiopatické a familiární formy (dříve označované jako primární plicní hypertenze) řadu dalších stavů, zejména PAH při systémových onemocněních pojiva, vrozených zkratových srdečních vadách, některých jaterních onemocněních či HIV infekci [1]. Odhaduje se, že PAH postihuje na celém světě asi 100 000 nemocných. Velká část jich však stále uniká diagnóze. Neléčená PAH většinou rychle progreduje a nezřídka během několika let od stanovení diagnózy končí fatálně.

Zásadním pokrokem v léčbě PAH bylo zavedení tzv. specifické léčby. Ta zahrnuje léčiva ze skupiny prostanoidů, antagonistů receptorů pro endotelin a inhibitorů fosfodiesterázy [2].

Důležitá role endotelinu-1 v patogenezi PAH spolu s rozsáhlou dokumentací o účinnosti antagonistů receptorů pro endotelin v léčbě PAH vede k obecně akceptovanému názoru, že tato farmaka jsou v řadě případů lékem volby u symptomatické PAH. V randomizovaných klinických studiích u PAH byli zkoušeni duální antagonisté (bosentan) a selektivní antagonisté (sitaxsentan, ambrisentan) receptorů pro endotelin.

Endotelin v patofyziologii plicní hypertenze

Za nepochybnou v patofyziologii PAH se považuje porucha funkce cévního endotelu, která vede k nadprodukci látek s účinky vazokonstrikčními, proliferačními a trombogenními a k nedostatečné produkci mediátorů s působením vazodilatačním, antiproliferačním a antitrombotickým.

Endoteliny představují skupinu proteinů o délce 21 aminokyselin. Endotelin-1 (ET-1), nejsilnější endogenní vazokonstriktor vznikající působením endotelin-konvertujícího enzymu na biologicky prakticky neaktivní big endotelin, byl izolován Yanagisawou v roce 1988 [3]. Později byl izolován endotelin-2 a endotelin-3.

ET-1 hraje zásadní roli v regulaci kardiovaskulárního systému, respiračního systému a v regulaci metabolismu vody a iontů. Pro pochopení patofyziologie řady onemocnění je však podstatná skutečnost, že ET-1 vedle vazokonstrikce indukuje hypertrofii a hyperplazii různých buněk, proliferaci fibroblastů, produkci extracelulární matrix a rovněž aktivuje mechanismy zánětlivé reakce.

Hladina cirkulujícího ET-1 je zvýšena za řady patologických okolností. Vyšší hladina, která navíc koreluje s prognózou onemocnění, je např. dokumentována u arteriální hypertenze, PAH, aterosklerózy nebo srdečního selhání [4]. Vyšší hladina cirkulujícího ET-1 může být způsobena jeho nadprodukcí, sníženou clearance nebo poruchou jeho metabolismu.

Působení ET-1 je zprostředkováno vazbou na receptory ET_A a ET_B. Receptor ET_A je exprimován zejména na buňkách hladkého svalstva a na fibroblastech. Endotelinový receptor ET_B je vedle buněk endoteliálních rovněž exprimován na buňkách hladkého svalstva, fibroblastech a makrofázích. Aktivace receptoru ET_A je odpovědná za hlavní účinky ET-1, za vazokonstrikci a proliferaci. Naopak izoforma endotelinového receptoru ET_B je odpovědná za clearance ET-1 a jeho zpětné vychytávání endoteliálními buňkami, zejména v plicích a ledvinách. U zdravých jedinců vede aktivace receptoru ET_B k vazodilataci díky stimulaci produkce NO a prostacyklinu, dále brání apoptóze a inhibuje expresi endotelin-konvertujícího enzymu. Aktivace receptoru ET_B však v důsledku jeho exprese na buňkách hladkého svalstva a na fibroblastech může vést také k vazokonstrikci, proliferaci a fibróze.

Distribuce obou izoforem receptoru pro ET-1 se v jednotlivých částech plicní cirkulace liší. Vazebných míst pro ET je v oblasti plicních arteriol asi dvojnásobek ve srovnání s velkými plicními cévami [5]. Směrem do periferie také narůstá množství izoformy ET_B.

U nemocných s PAH dochází k up-regulaci vazebných míst pro ET v oblasti plicních arteriol. Proporce obou izoforem receptoru se však zřejmě nemění.

Aktivovaný endotelinový systém u PAH lze ovlivnit duální nebo selektivní blokádou endotelinových receptorů. Dilematická je nadále superiorita jedné ze strategií. Duální blokáda může vést k potlačení protektivní aktivity receptoru ET_B a ke zvýšení hladiny cirkulujícího ET. Naopak selektivní blokáda receptoru ET_A sníží hladinu cirkulujícího ET-1, neovlivní však vazokonstrikční a proliferační účinky ET-1 zprostředkované aktivací receptoru ET_B. Účinek antagonistů receptorů pro ET na prevenci rozvoje a ovlivnění plicní hypertenze je znám z řady experimentů na zvířatech. Účinek selektivní blokády receptoru ET_A nebo duální blokády obou izoforem receptoru pro ET se liší v závislosti na použitém animálním modelu. Tyto rozdíly lze zčásti vysvětlit odlišnou proporcí izoforem ET receptoru na buňkách hladkého svalstva u jednotlivých živočišných druhů. Existuje jediná experimentální práce přímo srovnávající rozdíl mezi selektivní a duální blokádou receptorů pro ET [6]. Přežití bylo ovlivněno příznivě v obou skupinách, signifikantně však pouze ve skupině léčené duálním antagonistou. Stejně tak v obou skupinách došlo k obdobné redukci tlaku v plicnici, pouze ve skupině léčené duálním antagonistou došlo také k redukci hypertrofie pravé srdeční komory. Obdobné srovnání u člověka postrádáme. Adaptace závěrů z experimentálních studií do klinické praxe není pochopitelně možná bez výhrad. Relevantní závěry pro humánní medicínu lze činit především na základě výsledků randomizovaných klinických studií.

U nemocných s PAH byly dosud s úspěchem zkoušeny obě strategie ovlivnění aktivovaného endotelinového systému. Existují rozsáhlé klinické důkazy o účinnosti duální blokády bosentanem, ale i selektivní blokády receptoru ET_A sitaxsentanem a ambrisentanem (tab. 1).

Bosentan

Bosentan je duální antagonista receptorů pro ET s výraznější afinitou k receptoru ET_A (poměr afinity je 11 : 1 ve prospěch ET_A). Jedná se o první schválený perorální lék u PAH.

První multicentrická, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná studie s bosentanem (Studie 351) randomizovala 33 nemocných s idiopatickou PAH nebo s PAH při sklerodermii ve stadiu NYHA III [7]. V léčené skupině dostávali pacienti bosentan 2krát denně v dávce 62,5 mg po dobu 4 týdnů a pak 2krát denně v dávce 125 mg. U těchto nemocných došlo k signifikantnímu zlepšení tolerance zátěže (vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí se prodloužila o 76 m) a ke zlepšení hemodynamických parametrů: zvýšil se srdeční index, snížil se střední tlak v plicnici a klesla plicní cévní rezistence.

Ve studii BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endotelin Antagonist THErapy for Pulmonary Hypertension) bylo randomizováno 213 nemocných s idiopatickou PAH a PAH při sklerodermii [8]. Podávání bosentanu vedlo k prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí o 44 m, zatímco ve skupině užívající placebo se vzdálenost po 4 měsících zkrátila průměrně o 8 m. V léčené skupině došlo také ke zlepšení kombinovaného ukazatele, který se označuje jako doba do klinického zhoršení. V této studii byl definován jako úmrtí, hospitalizace pro zhoršení PAH, nutnost zahájení intravenózní léčby epoprostenolem, potřeba atriální septostomie nebo transplantace plic.

Ve studii BREATHE-2 byl bosentan úspěšně zkoušen v kombinaci s intravenózním epoprostenolem.

U dětí s PAH ve věku 4–17 let byl bosentan zkoušen jako monoterapie nebo v kombinaci s epoprostenolem (studie BREATHE-3). V obou případech došlo ke zlepšení hemodynamických ukazatelů po 12 týdnech léčby.

Byl rovněž prokázán příznivý efekt léčby bosentanem u PAH při infekci HIV (studie BREATHE-4).

S bosentanem byla provedena první randomizovaná klinická studie u nemocných s Eisenmengerovým syndromem (BREATHE-5) [9]. U pacientů ve funkčním stadiu NYHA III byla hodnocena především změna saturace tepenné krve kyslíkem a hemodynamika, jako sekundární ukazatel byla posuzována funkční kapacita. Po dobu 16 týdnů užívalo 37 nemocných bosentan a 17 pacientů placebo. V léčené skupině nedošlo k obávané desaturaci, signifikantně poklesl index celkové plicní rezistence a vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí se prodloužila o 34 m.

Na konci roku 2006 byly formou tiskové zprávy prezentovány výsledky první randomizované klinické studie u nemocných s PAH (idiopatická, PAH při vrozených srdečních vadách, systémových onemocněních pojiva a HIV infekci) ve funkčním stadiu NYHA II. Dosud scházela jednoznačná evidence o efektu specifické léčby u méně pokročilého onemocnění. Ve studii EARLY užívalo celkem 185 nemocných ve stadiu NYHA II bosentan nebo placebo po dobu 6 měsíců. V léčené skupině došlo k signifikantnímu poklesu plicní cévní rezistence, byl patrný významný trend k prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí, a především ve srovnání s placebovou skupinou byla zásadní redukce klinických příhod. Toto zjištění vede k závěru, že PAH již v klinickém stadiu NYHA II bez léčby zřetelně progreduje v horizontu několika měsíců a vyžaduje léčbu.

Bosentan byl rovněž testován u chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH). Do randomizované klinické studie BENEFiT (Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension) byla zařazeno 157 nemocných s CTEPH nevhodnou k endarterektomii plicnice, případně s reziduální plicní hypertenzí po endarterektomii. V léčené skupině došlo po 4 měsících k signifikantní redukci plicní cévní rezistence a k poklesu NT-proBNP (N-terminální peptid prohormonu natriuretického peptidu typu B). Vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí zůstala stabilní.

Data o dlouhodobém účinku bosentanu pocházejí ze studia populace rekrutované v otevřené fázi z randomizovaných klinických studií. Při sledování 169 nemocných s idiopatickou PAH léčených bosentanem bylo jednoleté přežívání 96 % proti očekávaným 69 % a dvouleté přežívání 89 % proti očekávaným 57 % [10]. Ve skupině 50 pacientů s PAH při systémové sklerodermii bylo jednoleté přežití 82 %, dvouleté přežití 67 % a tříleté přežití 64 % [11]. Ve srovnatelné populaci bez specifické terapie by 1 rok přežilo zhruba 45 %, 2 roky 35 % a 3 roky 28 % pacientů.

K hlavním nežádoucím účinkům léčby bosentanem patří reverzibilní a na dávce závislá hepatopatie. Elevace transamináz nad trojnásobek normy je popisována zhruba u 11 % nemocných léčených bosentanem v klinických studiích. Dále je bosentan teratogenní, interaguje s podáváním cyklosporinu, může vést k retenci tekutin a navozovat anémii. Bosentan je registrován pro léčbu PAH v klinickém stadiu NYHA III (EU, USA, Kanada) a IV (USA a Kanada). Při léčbě je nezbytné monitorovat jaterní testy každý měsíc, hemoglobin a hematokrit každé 3 měsíce. Vhodná antikoncepce u fertilních žen je obligatorní. Během prvních týdnů léčby je rovněž nezbytné pečlivě sledovat bilanci tekutin a případně posílit diuretickou léčbu.

Sitaxsentan

Sitaxsentan je prakticky selektivní perorální antagonista receptoru ET_A pro endotelin (afinita k receptoru ET_A je asi 6500krát vyšší než k receptoru ET_B). Sitaxsentan byl u PAH studován ve 2 randomizovaných klinických studiích. Do studie STRIDE-1 (Sitaxsentan To Relieve ImpaireD Exercise) bylo zařazeno 178 nemocných s idiopatickou PAH, s PAH u systémových onemocnění pojiva a v důsledku vrozených srdečních vad ve funkčním stadiu NYHA II–IV [12]. Jako primární cílový ukazatel byla hodnocena maximální spotřeba kyslíku měřená při spiroergometrii. K signifikantnímu zlepšení došlo pouze ve skupině léčené denní dávkou 300 mg sitaxsentanu. Ke zlepšení funkční zdatnosti i hemodynamických parametrů došlo u nemocných léčených 300 mg i 100 mg sitaxsentanu jednou denně. Dávka 300 mg denně se však ukázala z hlediska bezpečnosti jako neakceptovatelná. Při průměrné době užívání 26 týdnů dochází k elevaci transamináz nad trojnásobek normy u 5 % pacientů léčených 100 mg sitaxsentanu. Sitaxsentan interaguje s metabolismem warfarinu a může vést k retenci tekutin.

Cílem klinické studie STRIDE-2 bylo evaluovat terapeutickou dávku 50 mg a 100 mg sitaxsentanu jednou denně [13]. Randomizováno bylo celkem 245 nemocných s PAH do 4 skupin: placebo, sitaxsentan 50 mg jednou denně, sitaxsentan 100 mg jednou denně a bosentan ve standardním dávkování. Většina nemocných byla ve funkčním stadiu NYHA II a III. Po 18 týdnech došlo ve skupině léčené 100 mg sitaxsentanu k prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí o 31,4 m ve srovnání s placebovou skupinou. U nemocných léčených 50 mg sitaxsentanu se tato vzdálenost prodloužila o 24,2 m a u pacientů léčených bosentanem o 29,5 m. Vzestup hladiny transamináz byl zaznamenán v 5 % při podávání 50 mg sitaxsentanu denně, ve 3 % při podávání 100 mg sitaxsentanu denně a v 11 % u léčených bosentanem. Sitaxsentan je v současné době registrován centrální procedurou v EU.

Ambrisentan

Ambrisentan je vysoce selektivní antagonista receptoru ET_A (afinita k receptoru ET_A je 77krát vyšší než k receptoru ET_B) s dlouhým biologickým poločasem, který umožňuje podání jednou denně.

Účinek rozdílných dávek ambrisentanu (1 mg, 2,5 mg, 5 mg a 10 mg jednou denně) byl studován u 64 nemocných s PAH (idiopatická, při systémových onemocněních pojiva, v důsledku abúzu anorektik a při HIV infekci) [14]. Po 12 týdnech se prodloužila vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí ve všech 4 skupinách léčených ambrisentanem průměrně o 36 m. Zlepšily se rovněž hemodynamické parametry. Elevace transamináz nad trojnásobek normy se vyskytla u 3,1 % léčených nemocných.

Účinek ambrisentanu byl dále studován ve 2 randomizovaných klinických studiích: ARIES-1 v USA a ARIES-2 v Evropě (Am-brisentan in PAH-A Phase 3, Randomized Double Blind, Placebo Controlled, Multicenter, Efficacy Study). Ve studii ARIES-1 dostávali nemocní ambrisentan v dávce 5 nebo 10 mg jednou denně nebo placebo. Ve studii ARIES-2 byla testována dávka 2,5 mg nebo 5 mg ambrisentanu jednou denně nebo placebo. Během 12 týdnů léčby se vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí prodloužila ve skupině léčené dávkou 2,5 mg o 32,3 m, ve skupině léčené 5 mg o 59,4 m. V léčené skupině došlo rovněž k prodloužení doby do klinického zhoršení. Zvýšení hladin transamináz nad trojnásobek normy se v léčené skupině nevyskytlo. Podání ambrisentanu neovlivňuje metabolismus warfarinu, který je u nemocných s PAH často indikován.

Závěr

Antagonisté receptorů pro endotelin představují zásadní část specifické terapie PAH. Bosentan, který je prvním registrovaným perorálním léčivem pro terapii tohoto závažného onemocnění, má rozsáhlou dokumentaci prakticky u všech typů PAH a nově také u CTEPH. To z něj činí lék volby u nemocných v klinickém stadiu NYHA II a III. Důležitou alternativu ve strategii terapie PAH představuje rovněž selektivní blokáda receptorů pro ET sitaxsentanem a ambrisentanem. Tato léčiva je možné podávat jednou denně. Vyznačují se nižší hepatotoxicitou. Otázka superiority účinku selektivní nebo duální blokády receptorů pro endotelin v léčbě PAH však zůstává otevřena. Odpověď může přinést pouze dostatečně rozsáhlá studie s podáním selektivních a duálních antagonistů kontrolovaným placebem.