Antiagregační léčba blokátory adenosindifosfátového receptoru

Agregaci destiček navozenou adenosindifosfátem blokují ticlopidin a clopidogrel. V kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou se používají k prevenci akutní a subakutní trombózy po uložení koronárního stentu. V sekundární prevenci po cévní mozkové příhodě jsou ticlopidin i clopidogrel bezpečnou alternativou kyseliny acetylsalicylové. Léčba clopidogrelem u akutních koronárních syndromu bez elevací ST úseku významně snížila počet úmrtí, výskytu fatálních i nefatálních infarktu myokardu a cévních mozkových příhod, tento vliv byl výraznější u osob podstupujících koronární intervenci.

Úvod

Ticlopidin a clopidogrel blokují agregaci destiček navozenou adenosindifosfátem (ADP) (obr. 2). Užívají se v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou k prevenci akutní a subakutní trombózy po uložení koronárního stentu. Dále ze studií vyplývá, že ticlopidin je minimálně stejně účinný v sekundární prevenci u nemocných s cerebrovaskulárními chorobami jako kyselina acetylsalicylová, a lze ho tudíž použít jako alternativní antiagregans při kontraindikaci

nasazení kyseliny acetylsalicylové. V posledních letech nastává díky výsledkum studií s clopidogrelem velký převrat ve farmakologické léčbě akutního koronárního syndromu. Clopidogrel má stejnou farmakologickou aktivitu jako ticlopidin, nicméně má mnohem méně nežádoucích účinku. K nejzávažnějším patří v případě  ticlopidinu neutropenie u 2,4 % léčených nemocných, která byla u 0,8 % léčených závažná (<450 neutrofilu/mm3). Nejvíce případu se vyskytlo během prvních 3 měsícu léčby a  většina neměla klinický dopad [1]. V některých případech hrozí riziko trombocytopenie, aplastické anémie či trombocytopenické purpury [2]. Z toho duvodu je při léčbě ticlopidinem nutné kontrolovat hodnoty krevního obrazu. Účinky na krevní obraz jsou po vysazení ticlopidinu plně reverzibilní. Clopidogrel tyto toxické účinky nevykazuje. Z dalších, méně závažných vedlejších účinku se jedná o nesnášenlivost ze strany GIT, a to zejména o prujem, a dále časté alergické reakce. Z uvedeného je zřejmé, že hlavní limitací podávání ticlopidinu jsou vedlejší nežádoucí účinky, které mohou být závažné, a indikace by měla být dobře zvážena.

Adenosindifosfát

ADP je destičkový aktivátor uvolňovaný z červených krvinek, aktivovaných destiček a poškozených endoteliálních buněk. Navozuje destičkovou adhezi a agregaci [3]. Destičková reakce na ADP je zprostředkována membránovými receptory P2 – ty se dále dělí na  P2X a P2Y. Podtyp P2X1 receptoru slouží jako iontový kanál pro vápník, neúčastní se destičkové agregace a thienopyridiny tento kanál neovlivňují. Pro destičkovou odpověi je duležitý podtyp receptoru P2Y1 [4]. Nicméně thienopyridiny ovlivňují třetí typ receptoru – P2TAC. Obě léčiva (ticlopidin, clopidogrel) inhibují agregaci destiček navozenou střižnými silami a destičkovou adhezi. Kyselina acetylsalicylová tyto dva mechanismy neovlivňuje. Navíc ke svému antiagregačnímu pusobení thienopyridiny patrně ovlivňují cévní tonus snížením vazokonstrikční odpovědi cév na serotonin a endotelin-1 [5]. Clopidogrel ovlivňuje též destičkami navozenou expresi tkáňového faktoru [6], což muže mít význam v klinickém výstupu účinku clopidogrelu u akutních koronárních syndromu.

Farmakokinetika,

farmakodynamika

Ticlopidin a clopidogrel jsou na aktivní metabolity biotransformovány cytochromem P-450 [7]. Aktivní metabolit sám však zatím nebyl identifikován. Ticlopidin se po perorálním podání rychle vstřebává a je rychle biotransformován. Clopidogrel je rovněž intenzivně biotransformován a jeho hlavní cirkulující metabolit – inaktivní derivát kyseliny karboxylové – je identifikovatelný již za hodinu od podání. Na rozdíl od ticlopidinu nemá strava na rychlost biotransformace clopidogrelu vliv.

Ticlopidin i clopidogrel prodlužují krvácivost, inhibují destičkovou agregaci a prodlužují retrakci koagula. Inhibicí vlivu ADP uvolňovaného z destičkových denzních granul a inhibicí uvolňování ADP snižují agregabilitu destiček navozenou i dalšími agonisty agregace: tromboxanovými deriváty, destičkovým aktivačním faktorem, kolagenem a nízkými koncentracemi trombinu [8,9]. Nicméně vysoké koncentrace agregačních agonistu nad tímto vlivem převáží [10]. V ex vivo experimentu ticlopidin a clopidogrel vykazují inhibici destičkové agregace závislou na dávce a čase, kdy dosahují maxima 40–60% inhibice ADP navozené destičkové agregace za 3 až 5 dnu [11]. Krvácivost je prodloužena a u obou léčiv dosahuje maxima dvojnásobku za 3 až 7 dnu [12].

Klinické studie

Cerebrovaskulární onemocnění

Studie CATS (Canadian American Ticlopidine Study) zkoumala účinnost ticlopidinu v sekundární prevenci cerebrovaskulárních onemocnění. Porovnávala 500 mg ticlopidinu s placebem u 1 053 nemocných do 4 měsícu od ischemické cévní mozkové příhody. V placebové skupině byla roční incidence cévní mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin a infarktu myokardu 15,3 %, zatímco ve skupině léčené ticlopidinem 10,8 %. Během roku léčení se tedy zabránilo 45 výše uvedeným příhodám na 1 000 léčených [13].

Studie TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) randomizovala 3 069 nemocných po tranzitorní ischemické atace, nedevastující cévní mozkové příhodě či amaurosis fugax jako ekvivalentu cévní mozkové příhody k léčbě bui 500 mg ticlopidinu, či 1 300 mg kyseliny acetylsalicylové denně. Sledování probíhalo po dobu 2 až 6 let. V ticlopidinové skupině bylo prokázáno 12% snížení incidence rizika nefatální cévní mozkové příhody nebo úmrtí z jakýcholiv příčin [14].

Ve studii CAPRIE [1] clopidogrel prokazoval lehce vyšší účinnost oproti kyselině acetylsalicylové v prevenci kombinovaného endpointu úmrtí z vaskulárních příčin, nefatální nebo fatální cévní mozkové příhody a infarktu myokardu u nemocných do 6 měsícu od prodělané ischemické cévní mozkové příhody. Roční incidence v clopidogrelové skupině byla 7,15 %, kdežto ve skupině léčené kyselinou acetylsalicylovou byla 7,71 % (p = 0,26).

Celkově lze tedy uzavřít, že v sekundární prevenci po cévní mozkové příhodě jsou ticlopidin i clopidogrel bezpečnou alternativou léčby kyselinou acetylsalicylovou.

Ischemická choroba dolních končetin

Léčba ticlopidinem vykazovala u nemocných s ischemickou chorobou

dolních končetin prodloužení klaudikačního intervalu a snížila nutnost chirurgické revaskularizace [15,16]. Léčba ticlopidinem též snížila počet reokluzí po trombendarterektomiích a zlepšila dlouhodobou pruchodnost žilních štěpu po revaskularizačních operacích [17].

Ve studii CAPRIE vykazovala skupina nemocných, která byla randomizována k léčbě clopidogrelem na základě anamnézy ischemické choroby dolních končetin, nižší počet ischemických cévních mozkových příhod, infarktu myokardu a kardiovaskulárních úmrtí (3,71 % ve skupině léčené clopidogrelem oproti 4,86 % ve skupině léčené kyselinou acetylsalicylovou, p = 0,0028) [1].

Koronární stenty

Celá řada studií porovnávala nejprve ruzné antikoagulační a následně ruzné antiagregační režimy po uložení koronárního stentu. Studie STARS (Stent Anticoagulation Study) [18] randomizovala nemocné s nízkým rizikem trombózy, studie FANTASTIC (Full Anticoagulation versus Aspirin and Ticlopidine after stent implantation) [19] a studie ISAR (Intracoronary Stenting and Antitrombotic Regimen) [20] zahrnovala nemocné se středním rizikem trombózy a studie MATTIS (Multicenter Aspirin and Ticlopidine Trial after Intracoronary Stenting) [21] randomizovala nemocné s vysokým rizikem akutní a subakutní trombózy ve stentu.

Studie ISAR prokázala významný pokles kardiovaskulárních komplikací ve skupině léčené kombinací ticlopidinu a kyseliny acetylsalicylové. Stejný výsledek po 30 dnech sledování vykazovala studie MATTIS (5,6 % oproti 11 %, p = 0,07) a stejně tak studie FANTASTIC (5,7 % oproti 8,3 %, p = 0,37) po šestitýdenním sledování. Studie STARS porovnávala 3 kombinace léčiv: kyselinu acetylsalicylovou s ticlopidinem, kyselinu acetylsalicylovou s warfarinem a samotnou kyselinu acetylsalicylovou. Kombinovaný endpoint úmrtí, infarkt myokardu, angiograficky potvrzená trombóza ve stentu či nutnost revaskularizace intervenované léze během 30 dnu, se vyskytoval v 3,6 % případu ve skupině léčené kyselinou acetylsalicylovou, 2,7 % ve skupině léčené kombinací kyseliny acetylsalicylové a warfarinu a 0,5 % ve skupině léčené kombinací ticlopidinu a kyseliny acetylsalicylové (p <0,001). Kombinace ticlopidinu s kyselinou acetylsalicylovou zkrátila nutnost hospitalizace a příznivý dopad léčby přetrvával i po 12 měsících sledování [22]. Nebyl však prokázán  význam jednotlivých druhu léčby na frekvenci restenózy.

Nicméně zajímavým faktem vyplývajícím z detailní časové analýzy jednotlivých studií je, že ve studii FANTASTIC byla frekvence akutní trombózy ve stentu (do 24 hodin) nejvyšší ve skupině léčené kombinací kyseliny acetylsalicylové s ticlopidinem (2,4 % oproti 0,4 %, p = 0,06). Tento fakt byl pozorován i ve studii ISAR, kde se příznivý vliv antiagregační léčby projevil až po 3 dnech. V obou těchto studiích byl ticlopidin nasazen až po uložení stentu. V ex vivo experimentech bylo prokázáno, že aktivace destiček po uložení stentu má své maximum mezi 48. a 72. hodinou od uložení. Maximální protidestičkový vliv ticlopidinu nastupuje mezi 3. a 5. dnem. Podání ticlopidinu před vlastní intervencí vedlo k výraznější inhibici agregace destiček v době výkonu, což se klinicky projevilo v nižší frekvenci non-Q infarktu myokardu v souvislosti s intervencí [23].

Vzhledem k výše uvedeným faktum byla provedena studie CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study), která porovnávala kombinační léčbu kyseliny acetylsalicylové s ticlopidinem nebo clopidogrelem. Tato studie prokázala stejnou účinnost ticlopidinu i clopidogrelu, co se týče prevence akutní a subakutní trombózy ve stentu (0,9 % ve skupině v kombinaci s ticlopidinem, 1,5 % ve skupině s clopidogrelem v dávce 75 mg denně a 1,2 % ve skupině se zahajovací dávkou 300 mg clopidogrelu, následovanou 75 mg clopidogrelu denně), nicméně ve skupině léčené clopidogrelem statisticky významně poklesl výskyt nežádoucích účinku, zahrnujících krvácivé komplikace, neutropenii, trombocytopenii a předčasné přerušení léčby z nekardiálních příčin (nejčastěji z duvodu alergické reakce a gastrointestinální nesnášenlivosti) (tab. 1). Tato studie tedy neprokázala přínos léčby kombinací kyseliny acetylsalicylové s clopidogrelem, co se týče prevence trombózy ve stentu v porovnání s léčbou kombinací kyseliny acetylsalicylové s ticlopidinem, nicméně prokázala vyšší bezpečnost léčby clopidogrelem s méně nežádoucími účinky (9,1 % oproti 4,6 %) [24].

Akutní koronární syndrom

V posledních třech letech bylo největšího pokroku našich znalostí dosaženo ve využití clopidogrelu u akutních koronárních syndromu. V roce 2001 byly publikovány výsledky studie CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events), která zařadila clopidogrel mezi mezníky ve farmakologické léčbě akutního koronárního syndromu bez elevací ST úseku. Předchozí studie vycházely z porovnávání kyseliny acetylsalicylové a clopidogrelu. Studie

CURE srovnávala kombinační léčbu clopidogrelem s kyselinou acetylsalicylovou oproti samotné kyselině acetylsalicylové a prokázala, že – ve shodě s patofyziologickými poznatky o ruzném mechanismu protidestičkového vlivu obou léčiv – je jejich účinek aditivní. Nemocní hospitalizovaní pro akutní koronární syndrom bez elevací ST úseku byli randomizováni k léčbě kombinací clopidogrelu (nasycovací dávka 300 mg, denní udržovací dávka 75 mg) s kyselinou acetylsalicylovou, či samotnou kyselinou acetylsalicylovou a placebem po dobu 3–12 měsícu. Zařazení nemocní měli známky myokardiální ischémie (ischemické změny na EKG bez elevací ST úseku nebo elevaci kardiospecifických markeru) a byli hospitalizováni do 24 hodin od vzniku stenokardie. Studie probíhala do konce roku 2000 a zahrnovala celkem 12 549 osob.

Primární sledovaný parametr byl složen z úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Ve skupině léčené placebem byl výskyt 11,4 %, ve skupině léčené clopidogrelem 9,3 %, tedy pokles o 2,1 % (p = 0,001), odpovídající snížení relativního rizika o 20 %. Druhým sledovaným ukazatelem byla četnost refrakterní ischémie, jejíž výskyt byl v placebové skupině 18,8 % a ve skupině léčené clopidogrelem 16,5 %, tedy pokles o 2,3 % odpovídající 14% snížení rizika (p = 0,001). Vliv podávání clopidogrelu se objevil již několik hodin po randomizaci, po 30 dnech dosáhl pokles rizika 21 % a během dalšího sledování (v pruměru 9 měsícu) tento vliv přetrvával. V přepočtu tedy léčba clopidogrelem po dobu 9 měsícu zabránila 21 úmrtím, nefatálním infarktum myokardu a cévním mozkovým příhodám a 23 refrakterním ischemickým příhodám na 1 000 léčených [25] (tab. 2).

V rámci studie CURE byla realizována studie PCI-CURE [26], která sledovala nemocné ze studie CURE  podstupující koronární intervenci. Týkala se 2 658 pacientu, kteří byli randomizováni k užívání clopidogrelu, nebo placeba před koronární intervencí, jejíž načasování bylo ponecháno na úvaze indikujícího lékaře. Při použití stentu byli nemocní po 4 týdny na otevřené medikaci aktivní látkou a poté byla studie opět zaslepena a probíhala po dobu 3 až 12 měsícu. Primární endpoint zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a urgentní revaskularizace ošetřené tepny během 30 dnu. Odstup mezi randomizací a koronární intervencí byl v pruměru 6 dnu a pruměrná doba sledování byla 8 měsícu. V placebové skupině byl výskyt sledovaného ukazatele 6,4 % a v léčené skupině 4,5 % (léčba zabrání 21 úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktum a nutnosti revaskularizace cílové tepny na 1 000 léčených), což odpovídá 30% snížení relativního rizika, p = 0,03. Největší rozdíl mezi jednotlivými složkami endpointu byl v počtu úmrtí a výskytu nefatálních infarktu (12,6 % v placebové skupině a 8,8 % ve skupině léčené clopidogrelem, tedy 38 nefatálním infarktum na 1 000 léčených). Závěrem lze shrnout, že léčba clopidogrelem u akutních koronárních syndromu bez elevací ST úseku (NSTAMI) významně snížila počet úmrtí, výskytu fatálních i nefatálních infarktu myokardu a cévních mozkových příhod a tento vliv byl ještě výraznější u osob podstupujících koronární intervenci. Potvrdilo se, že účinek clopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové je aditivní, nikoliv kompetitivní (tab. 3).

Na základě příznivých výsledku studie CURE  byly v loňském roce publikovány výsledky studie CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation). Tato studie si kladla za cíl zodpovědět otázku, zda 12měsíční léčba clopidogrelem po koronární intervenci vede ke zlepšení osudu nemocných, a zároveň srovnat vliv předléčení nemocného clopidogrelem před vlastní koronární intervencí. Nemocní před plánovanou koronární intervencí (n = 1 053) byli randomizováni k nasycovací dávce 300 mg clopidogrelu, či placeba (n = = 1 063) 3–24 hodin před koronární intervencí. Po intervenci byli všichni léčeni clopidogrelem v dávce 75 mg denně po dobu 28 dnu. Od 29. dne byli nemocní, kteří byli puvodně randomizováni k účinné látce, dále léčeni 75 mg clopidogrelu a druhá skupina užívala nadále placebo. Všichni nemocní byli léčeni kyselinou acetylsalicylovou. Sledovaný ukazatel byl složený a zahrnoval jednoroční výskyt úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Dále se sledoval výskyt složeného ukazatele zahrnujícího úmrtí, infarkt myokardu nebo nutnost urgentní revaskularizace ošetřené tepny během 28 dnu. V pruběhu jednoročního sledování byla léčba clopidogrelem spojena s 3% (v absolutních číslech) snížením složeného endpointu, což odpovídalo 26,9% snížení v relativních číslech (p = 0,02). Předléčení clopidogrelem nemělo vliv na snížení rizika výskytu úmrtí, infarktu či nutnosti revaskularizace cílové tepny během 28denního sledování. Nicméně při analýze podskupin se ukázalo, že lépe na tom byli nemocní, kteří byli předléčeni clopidogrelem nejméně 6 hodin, kdy snížení rizika ve srovnání s placebovou skupinou bylo 38,6% v relativních číslech a dosahovalo hranice statistické významnosti (p = 0,051). Zvýšené riziko krvácení během ročního sledování nedosahovalo statistické významnosti (8,8 % v léčené skupině vs. 6,7 % v placebové skupině, p = 0,07). Výsledky studie CREDO prokazují statisticky významný pokles výskytu úmrtí, infarktu a cévní mozkové příhody během ročního podávání clopidogrelu. Navíc byl prokázán význam předléčení clopidogrelem nemocných před koronární intervencí alespoň po dobu 6 hodin, kdy riziko úmrtí, infarktu a nutnosti opakované revaskularizace cílové tepny pokleslo v léčené skupině na hranici statistické významnosti. Z výsledku studie vyplývá, že u nemocných podstupujících elektivní koronární intervenci léčba kombinací clopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové po dobu 1 roku zabrání 6 úmrtím a 17 infarktum myokardu na tisíc léčených. Na výskyt cévní mozkové příhody neměla léčba vliv [27].

Otázku, zda ochranný vliv clopidogrelu na výskyt trombotických komplikací přetrvává i při podání delším než 1 rok, zodpoví až výsledky probíhající studie

CHARISMA (Clopidogrel for High Atherotrombotic Risk and Ischaemic Stabilization, Management and Avoidance).