Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Antibiotická imunosupresiva

10 minut čtení 20. 4. 2009 prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc. MUDr. Marta Sobotková Vyšlo v titulu Remedia

V našem článku se věnujeme relativně nové skupině léčiv, která pocházejí z přirozených mikrobiálních produktů a vykazují schopnost potlačovat imunitní odpověď. Jejich objev znamenal nejen zásadní zvrat v transplantologii, ale představoval i průlom v terapii autoimunitních onemocnění. Kromě toho některé ze zde zmiňovaných látek vykazují schopnost potlačovat nádorový růst, a našly tedy své uplatnění v onkologii.

Úvod
Antibiotika představují látky produkované mikroorganismy, které zabraňují růstu nebo přímo hubí jiné mikroby. Jejich objevení znamenalo zásadní převrat v terapii infekčních chorob a v medicíně vůbec. Od objevu penicilinu v roce 1928 vedl výzkum mikrobiálních produktů k odhalení celé řady dalších látek s baktericidními nebo bakteriostatickými účinky. Mimo jiné však byly objeveny i látky další, například takové, které vykazovaly schopnost potlačit funkce imunitního systému a byly využitelné v klinické praxi jako imunosupresiva. Mechanismus jejich účinku je zprostředkován vazbou na ubikviterně* se vyskytující proteiny, označované jako imunofiliny. Proto léčiva této skupiny také můžeme souhrnně označit jako léčiva vážící se na imunofiliny. Jejich prostřednictvím pak lze poměrně selektivně ovlivnit nejen funkce specifické imunity, tj. T a B lymfocyty, ale v menší míře i další buněčné složky, např. granulocyty [1]. Některé látky řazené do této skupiny však vykazují schopnosti potlačovat nádorový růst, a tak našly své uplatnění spíše v onkologii.

Imunofiliny
Imunofiliny zahrnují širokou rodinu proteinů, původně charakterizovaných schopností vázat imunosupresivní látky. Hrají důležitou úlohu v celé řadě buněčných procesů, zejména v syntéze proteinů a v regulaci kalciových kanálů. Tím se významně podílejí na aktivačních signálních drahách buňky. Funkčně se jedná o peptidyl-prolyl cis-izomerázy. Další studie ukázaly, že jsou schopné vázat i další látky, například heat-shock proteiny, regulační faktory buněčného cyklu a kapsidový protein HIV-1 Gag. Jejich výskyt je ubikviterní a členové proteinové rodiny imunofilinů byli nalezeni u všech dosud zkoumaných druhů včetně rostlin. V současné době dělíme imunofiliny na 3 skupiny: na cyklofiliny, které vážou cyklosporin (CsA), na proteiny, které vážou FK506 (FKBP – FK-Binding Protein) s vazbou na takrolimus a sirolimus a jejich analoga, a na parvuliny [2]. Po vazbě léku na příslušný imunofilin dochází k ovlivnění funkce dalších buněčných komponent, jako je kalcineurin nebo mTOR (mammalian target of rapamycine), což ve svém důsledku mění syntetické funkce buňky.
V tomto článku se pak z hlediska ovlivňovaného klíčového enzymu budeme držet klasifikace na kalcineurinové inhibitory (cyklosporin, takrolimus, pimekrolimus) a inhibitory mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus). Trochu stranou stojí gusperimus, jehož mechanismus účinku zatím není přesně znám, ale je poněkud odlišný od výše zmíněných látek.


Kalcineurin a jeho inhibitory
Kalcineurin je serin-threoninová fosfatáza, která v T lymfocytu hraje zásadní roli ve zprostředkování buněčné signalizace z receptoru T lymfocytů pro antigen (TCR). Jedná se o heterodimer složený z podjednotek CnA a CnB. CnA je katalytická podjednotka o molekulové hmotnosti (m. h.) 61 kDa, která váže kalmodulin. CnB je podjednotka regulační o m. h. 19 kDa, která váže Ca2+. Po vazbě antigenu na TCR dochází k influxu kalcia do buňky a k navázání kalmodulinu na podjednotku CnA kalcineurinu. Tím se uvolní autoinhibiční doména a dojde k aktivaci enzymu. Aktivace kalcineurinu je nezbytná zejména pro transkripci genů pro cytokiny, ale aktivovaný kalcineurin také reguluje transport proteinů a iontů, moduluje enzymatickou aktivitu a hraje úlohu i v apoptóze. Nejvýznamnějším transkripčním faktorem, který je kalcineurinem regulován, je NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells). Po jeho defosforylaci kalcineurinem dochází k translokaci NFAT do jádra a k navázání do několika míst promotoru regulujícího transkripci genu pro IL-2. Touto cestou je regulována exprese genů pro interleukiny (IL-2, IL-3, IL-4, IL-13) a další faktory (INF-g, GM-CSF, TNF-a). Rovněž dochází k regulaci exprese některých membránových molekul, např. CD40L, CD69 a podjednotek receptorů pro IL-2 (obr. 1).
Mechanismus účinku cyklosporinu je dán vazbou na imunofiliny označované jako cyklofiliny. Hlavním cyklofilinem, na který se váže v T lymfocytech, se zdá být CyP-A. Takrolimus je schopen vázat se na celou řadu vazebných proteinů (FKBP), ale hlavním FKBP v T lymfocytech je nejspíš FKBP12. Komplex FKBP12-FK506 a komplex CyP-A-CsA inhibují kalcineurin (obr. 1). Rovněž další kalcineurinový inhibitor – pimekrolimus – tvoří komplex s FKBP12 inhibující kalcineurin. Vlivem těchto imunosupresiv dochází v buňce k zablokování přechodu z fáze G0 do fáze G1 [1–4].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Dostupné způsoby aplikace kalcineurinových inhibitorů a přípravky shrnuje tab. 1.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Cyklosporin
Historie
Imunosupresivum cyklosporin (cyklosporin A, CsA) [2, 5–8] je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin, který byl objeven jako výsledek výzkumu firmy Sandoz v roce 1970. Jednalo se o produkt houby obsažené ve vzorcích půdy získané v Norsku a USA, později označené Tolypocladium inflatum. Původně byla získána směs dvou komponent, CsA a CsB, z nichž CsA vykazoval imunosupresivní aktivitu při pokusech na hlodavcích. Objev cyklosporinu představoval zásadní převrat v transplantační medicíně i ve studiu buněčné signalizace T lymfocytů. Postupem času byla objevena celá řada dalších producentů CsA a dnes je možné říci, že se jedná o poměrně běžné sekundární metabolity řady půdních vláknitých hub (Acremonium, Aphanocladium, Beauveria, Fusarium, Tolypocladium a Trichoderma). Není bez zajímavosti, že druhým světovým výrobcem cyklosporinu a prvním generickým producentem tekuté lékové formy byla firma Galena v tehdejší Československé republice (dnes je začleněna do společnosti IVAX Pharmaceuticals s.r.o.).
Farmakokinetika
Vzhledem k lipofilnímu charakteru CsA mají perorální přípravky charakter emulze. Biologická dostupnost po p.o. podání značně kolísá (10–89 %) a je lepší u přípravků ve formě mikroemulzí. Pro i.v. aplikaci se připravuje z koncentrátu ředěním izotonickým roztokem chloridu sodného nebo glukózy. Intravenózní aplikace má své opodstatnění hlavně tam, kde nelze předpokládat spolehlivou absorpci po p.o. podání (např. cholestáza). Dále může být ve formě mastí, kapek nebo inzertů aplikován do spojivkového vaku (transplantace rohovky, keratokonjunktivitis sicca). Po absorpci v organismu cirkuluje ve vazbě na plazmatické lipoproteiny nebo buněčné membrány krvinek. Podíl volného CsA v plazmě představuje asi 1–6 % celkového CsA v organismu. Látka snadno proniká většinou biologických membrán a hromadí se v tkáních, neprochází však hematoencefalickou bariérou. Metabolizace probíhá zejména v játrech prostřednictvím cytochromu P-450. Je známo asi 30 metabolitů, z nichž některé mají imunosupresivní efekt. Exkrece probíhá zejména žlučí, močí je vylučován minimálně (6 %).
Interakce
Interakcí CsA byla popsána celá řada, klinicky nejvýznamnější je zvýšení jeho koncentrace při současné aplikaci ketokonazolu, makrolidových antibiotik (s výjimkou spiramycinu) a diltiazemu. Je třeba zmínit i možné zvýšení nefrotoxicity při současné aplikaci makrolidových a aminoglykosidových antibiotik, cotrimoxazolu, některých diuretik a nesteroidních antiflogistik.
Nežádoucí účinky
Dobře známa je nefrotoxicita, která se projevuje zvýšením sérového kreatininu, a hepatotoxicita. Projevy nefrotoxicity jsou zpravidla závislé na krevní koncentraci CsA a ustupují po snížení jeho dávky. Nejčastěji je popisována u pacientů po transplantaci srdce (až 38 %). Chronická nefrotoxicita je pravděpodobně dána nejen dlouhodobou renální vazokonstrikcí a ischémií, ale i fibrogenním působením TGF-b. Není bez zajímavosti, že jako rizikový faktor pro rozvoj cyklosporinové nefrotoxicity jsou zkoumány faktory genetické – například polymorfismus genu právě pro TGF-b1 [9]. Nezávisle na nefrotoxicitě se může rozvinout hypertenze. Významným nežádoucím účinkem je i neurotoxicita, která se projevuje nejčastěji tremorem, ataxií, zmateností, excitovaností, poruchami spánku, křečemi, paresteziemi končetin, leukoencefalopatií až kómatem. Přesný mechanismus těchto nežádoucích účinků není znám, ale protože je společný pro všechny kalcineurinové inhibitory, pravděpodobně se jedná o vedlejší účinek inhibice kalcineurinu, spíše než o působení jejich metabolitů. Dále pak může být užívání cyklosporinu spojeno s rozvojem gingivální hyperplazie, s hirsutismem, zhruběním obličejových rysů. Mezi nejčastější, ale zpravidla málo závažné nežádoucí účinky patří nauzea, zvracení a anorexie. Tyto nežádoucí účinky však často vedou k přerušení terapie. Dále je třeba zmínit i možný rozvoj tromboembolie (v souvislosti s trombocytémií, polycytémií a hyperlipidémií), gynekomastie, pankreatitidy a hyperurikémie. Dlouhodobá terapie může v souvislosti s imunosupresivním působením vést k rozvoji malignit (zejména hematologických) a ke komplikacím infekčním. CsA sám o sobě však nemá mutagenní ani karcinogenní potenciál. Tak jako na jiná léčiva, může se i na cyklosporin vyskytnout alergie.
Indikace
Zavedení cyklosporinu do klinické praxe znamenalo zásadní zlom v transplantační medicíně. Dnes je součástí léčebných schémat u transplantací ledvin, srdce, jater, plic a pankreatu, ale i jako prevence rejekce a GvHD (graft-versus-host disease) při transplantaci kostní dřeně.
V hematologii nachází CsA své uplatnění také v terapii těžké aplastické anémie, autoimunitní hemolytické anémie, idiopatické trombocytopenické purpury a histiocytóz.
Široké uplatnění má cyklosporin v terapii autoimunitních onemocnění. Dokumentována je úspěšnost zejména v léčbě revmatoidní artritidy (RA), autoimunitní uveitidy, idiopatického nefrotického syndromu a psoriázy. Jeho podávání je v současné době indikováno u aktivní RA jako přídavek ke stávající léčbě DMARDs* první linie (methotrexát, sulfasalazin), u vysoce aktivní RA s rychlou progresí v rámci časné agresivní léčby, u pacientů s RA, kteří netolerují methotrexát nebo jim nelze podávat cytostatická DMARDs ani tzv. biologické léky kvůli hrozící infekci, a u pacientů s RA, kteří dostatečně nereagují na biologické léky nebo je netolerují. U psoriázy je jednoznačně indikováno podávání cyklosporinu při závažnějších formách choroby, zejména tam, kde selhala léčba standardní (methotrexát). Druhou nejčastější indikací k podávání CsA v dermatologii je atopická dermatitida. Terapie tímto léčivem je vyhrazena pro těžké refrakterní formy onemocnění s výrazně sníženou kvalitou života. Z dalších autoimunitních chorob, u kterých lze CsA s úspěchem použít, je třeba zmínit zejména systémový lupus erythematodes (hlavně závažné formy s postižením ledvin), ale i rezistentní formy polymyositis/dermatomyositis, Sjögrenův syndrom se závažnými orgánovými projevy a Wegenerovu granulomatózu se selháváním ledvin. Zkoušen byl také u BehcŁetovy choroby, primární biliární cirhózy a juvenilní revmatoidní artritidy.
Obecně lze o použití CsA u autoimunitních chorob říci, že podáván by měl být tam, kde je pozorována výrazná aktivita choroby a kde selhává konvenční terapie (zejména glukokortikoidy). Aplikace se má zahájit ještě před rozvojem ireverzibilních změn.
Cyklosporin se experimentálně zkouší rovněž v léčbě dalších onemocnění. Příkladem mohou být pozorované účinky antiparazitární (schistozomóza, malárie).
Poznámky k terapii
Dávkování cyklosporinu je individuální a řídí se indikací a dalšími současně podávanými léčivy. Denní dávku dělíme na 2 poloviny podávané v odstupu 12 hodin. V průběhu terapie je nezbytné intenzivní monitorování. Je třeba sledovat plazmatickou hladinu léčiva, ale i kontrolovat renální a jaterní funkce, krevní tlak a lékové interakce. Při dlouhodobé aplikaci musíme pomýšlet i na výskyt sekundárních malignit. Monitorování se doporučuje po první tři měsíce léčby 2krát měsíčně a dále pak v tříměsíčních intervalech. Jelikož léčivo prochází placentou, nemá se podávat v graviditě. Matkám se kojení vzhledem k přestupu CsA do mateřského mléka nedoporučuje.

Takrolimus
Historie
Takrolimus (FK506) [2, 4, 5, 10–13] je makrolidové antibiotikum objevené při hledání méně toxických imunosupresiv. V roce 1987 byla zjištěna imunosupresivní aktivita ve fermentačních produktech půdních hub rodu Streptomyces, které byly následně podle oblasti získaného vzorku (úpatí hory Tskuba v Japonsku) pojmenovány Streptomyces tskubaensis. Takto izolované imunosupresivum se dnes označuje jako takrolimus nebo také FK506.
Farmakokinetika
Po perorálním podání se takrolimus velmi dobře resorbuje prakticky v celém gastrointestinálním traktu. V krvi se transportuje ve vazbě na erytrocyty a plazmatické bílkoviny. Před eliminací bývá téměř zcela metabolizován prostřednictvím cytochromu P-450, izoenzymem 3A4 hlavně v játrech a částečně také ve střevní stěně. Eliminuje se zejména žlučí, močí se vylučuje minimálně (2 %).
Nežádoucí účinky
Podobně jako cyklosporin má při systémové aplikaci takrolimus nežádoucí účinky odpovídající skupině kalcineurinových inhibitorů – tj. již výše zmiňovanou nefrotoxitu, hepatotoxicitu, neurotoxicitu a rozvoj hypertenze. Je zde také riziko rozvoje sekundárních malignit a infekčních komplikací a jeho podávání může být spojeno s GIT obtížemi. Hypercholesterolémie a hypertenze se však oproti cyklosporinu vyskytuje méně často a hirsutismus a gingivální hyperplazie pozorována nebyla. Oproti tomu se však může rozvinout alopecie. Ačkoli zavedení lokálních aplikačních forem takrolimu znamenalo v roce 2000 zásadní převrat v terapii atopické dermatitidy, o několik let později vydala FDA (US American Food and Drug Administration) varování, že mohou vyvolat vznik lymfomů a kožních tumorů. Z obdobných nežádoucích účinků byl obviněn i další lokálně používaný kalcineurinový inhibitor – pimekrolimus. Ačkoli další studie toto riziko zatím nepotvrdily, sledování ještě netrvá dostatečně dlouho a nezahrnuje zatím dostatečně velký počet pacientů. Obecně je však takrolimus lokálně dobře tolerován a nejčastějším nežádoucím účinkem je pálení a svědění v místě aplikace. Vzhledem k oslabení obranyschopnosti v místě aplikace hrozí zvýšené riziko kožních infekčních komplikací (bakteriálních i virových, zejména herpes simplex a mollusca contagiosa).
Indikace
Takrolimus má v současnosti obdobně jako cyklosporin důležité místo v transplantologii a používá se u transplantací ledvin, jater, pankreatu, srdce a plic, kostní dřeně i tenkého střeva. Ačkoli zatím takrolimus není registrován v dalších indikacích, zkouší se s úspěchem u řady dalších chorob, např. u revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes (hlavně s postižením ledvin), u myasthenia gravis, autoimunitní hepatitidy, střevních zánětlivých onemocnění a dalších. Ve formě 0,1% masti je určen pro léčbu těžkých a středně těžkých forem atopické dermatitidy jako lék druhé linie pro dospělé pacienty, kteří špatně odpovídají na léčbu nebo nemohou být léčeni lokálními kortikosteroidy. Mast o koncentraci 0,03 % lze použít i u pacientů starších 2 let s lehkou nebo středně těžkou formou atopické dermatitidy. Lokálně aplikované kalcineurinové inhibitory se zkoušejí s úspěchem i u dalších diagnóz, jako je flexurální psoriáza, kontaktní a seboroická dermatitida, lichen planus, v obličeji lokalizované projevy lupus erythematodes, bulózní dermatózy a vitiligo.
Poznámky k terapii
Perorální přípravky se mají podávat 2krát denně nejlépe nalačno a hladiny takrolimu v krvi se monitorují. V těhotenství a laktaci jsou doporučení obdobná jako u cyklosporinu. Lokálně se aplikuje rovněž 2krát denně.

Pimekrolimus
Historie
Pimekrolimus [6, 14, 15] byl syntetizován při výzkumu zaměřeném na hledání nových imunosupresiv využitelných při transplantacích a léčbě autoimunitních chorob. Jedná se o makrolidové antibiotikum, chemicky modifikovaný ascomycin produkovaný půdní houbou Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus.
Farmakokinetika
Po lokálním podání u pacientů s atopickou dermatitidou proniká porušenou kožní bariérou a akumuluje se v dermis a epidermis. Systémová absorpce je minimální. Metabolizuje se prostřednictvím cytochromu P-450 izoenzymem 3A4. Dle studií po jednorázovém perorálním podání se převážně vylučuje stolicí, méně pak močí.
Nežádoucí účinky
Obdobně jako u přípravků pro lokální aplikaci obsahujících takrolimus existuje riziko vzniku lymfomů a kožních nádorů. Dále se asi u 19 % pacientů vyskytují reakce v místě aplikace – nejčastěji zarudnutí, svědění a pálení, ale je zvýšena i náchylnost k rozvoji kožních infekcí, obdobně jako u takrolimu.
Indikace
Podávání pimekrolimu je schváleno pro léčbu pacientů starších 2 let s lehkou až středně těžkou formou atopické dermatitidy, pro krátkodobou léčbu akutních exacerbací a pro dlouhodobou intermitentní terapii za účelem prevence akutních exacerbací tam, kde léčba lokálními kortikosteroidy není možná nebo vhodná.
Poznámky k terapii
Léčivo se aplikuje 2krát denně a může být použito na kůži celého těla. V těhotenství se jeho podávání nedoporučuje (přestože resorpce po lokální aplikaci je minimální), kojící matky mohou lék používat, ale nesmí se aplikovat do oblasti prsou, aby se předešlo perorálnímu příjmu kojencem.

Kináza mTOR (mammalian target of rapamycin) a její inhibitory
Enzym mTOR je kináza, která podstupuje autofosforylaci korelující s enzymatickou aktivitou a je schopná následně fosforylovat velké množství proteinových substrátů, například serinthreoninovou kinázu p70S6. Fosforylovaná kináza p70S6 následně fosforyluje ribozomální protein S6, který pak napomáhá syntéze ribozomálních proteinů a skládání polyzomů. To ústí ve zvýšenou elongaci a translaci proteinů. Sirolimus se váže na řadu FKBP, včetně FKBP12. Jeho komplex s FKBP pak reaguje s mTOR. Obdobě fungují i jeho analoga – everolimus a temsirolimus. Po inhibici mTOR dochází v buňce k zablokování přechodu z fáze G do fáze S [1, 2] (viz obr. 2). Dostupné způsoby aplikace inhibitorů mTOR a přípravky shrnuje tab. 2.
Kliknutím obrázek zvětšíte


Kliknutím obrázek zvětšíte
Kromě regulace proteinů buněčného cyklu dokáže mTOR regulovat translaci faktorů indukovatelných hypoxií, HIF-1 a HIF-2a. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické mikroprostředí a produkovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Toho se využívá v onkologii při aplikaci temsirolimu, který je v nádoru a jeho mikroprostředí schopen snížit hladiny faktorů HIF a VEGF, čímž se v této oblasti zpomaluje tvorba nových cév [5].
Dále je třeba zmínit, že kalcineurinové inhibitory a inhibitory mTOR působí synergicky a tohoto efektu se s úspěchem klinicky využívá. Příkladem může být současné podávání sirolimu a cyklosporinu v transplantologii, kdy se díky jejich synergickému efektu daří snížit účinné dávky obou léčiv [16].


Sirolimus
Historie
Sirolimus (rapamycin) [3, 5, 17, 18] byl poprvé popsán roku 1975. Byl izolován z půdní houby Streptomyces hygroscopicus pocházející z Velikonočních ostrovů. Právě z domorodého označení Velikonočních ostrovů (Rapa Nui) byl odvozen název rapamycin.
Farmakokinetika
Sirolimus se v trávicím traktu dobře resorbuje a v organismu se metabolizuje zejména prostřednictvím CYP3A4. Absorpce je lepší u potahovaných tablet než u perorálního roztoku. Metabolity se eliminují zejména stolicí, méně pak močí.
Nežádoucí účinky
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří hyperlipidémie, zahrnující hypercholesterolémii i hypertriglyceridémii, a hematologická toxicita, zahrnující leuko- a trombocytopenii. Dále sem patří i výskyt periferních otoků a artralgie, lymfokéla a alterace jaterních testů, bolesti břicha a průjmy. Imunosupresivum zvyšuje při dlouhodobém podávání incidenci nádorových onemocnění (hlavně lymfomů a kožních tumorů) a zvyšuje riziko oportunních infekcí.
Indikace
Sirolimus má své místo opět zejména v transplantologii a v ČR je registrován jako imunosupresivum při transplantcích ledvin. Stenty uvolňující sirolimus našly své uplatnění v kardiologii, kde jich lze s úspěchem použít k prevenci restenóz.
Poznámky k terapii
V průběhu terapie se mají monitorovat plazmatické hladiny a léčivo se rovněž nemá podávat těhotným a kojícím ženám.


Everolimus
Historie
Everolimus [5, 16] je jedním z derivátů sirolimu, který byl nalezen při hledání farmakologicky výhodnějších forem.
Farmakokinetika
Everolimus se po perorálním podání rychle vstřebává. Metabolizuje se prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu zejména v játrech a částečně také ve střevní stěně. Vylučuje se opět zejména stolicí, méně pak močí.
Nežádoucí účinky
Mezi časté nežádoucí účinky léčby everolimem patří leukopenie, trombocytopenie, alergické reakce a infekční komplikace, hyperlipoproteinémie, hypertenze a poškození jater a ledvin. Opět může jeho podávání vyvolat rozvoj malignit.
Indikace
Everolimus je indikován k profylaxi rejekce u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Zkouší se i v onkologii (karcinom prsu), v terapii autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida) a k potažení stentů užívaných při angioplastikách ke snížení frekvence restenóz.
Poznámky k terapii
Léčivo se podává ve dvou denních dávkách a jeho hladina v krvi může být monitorována.


Temsirolimus
Historie
Temsirolimus (CCI-779) [5, 16, 19] je analog (ester) sirolimu, který vyvinuly komerční a akademické subjekty – firma Wyeth-Ayerst Laboratories a US National Cancer Institute v rámci výzkumu cíleného na zlepšení farmakologických vlastností (solubility) sirolimu.
Farmakokinetika
Metabolizuje se rovněž prostřednictvím cytochromu P-450 a jeho hlavním metabolitem u člověka po intravenózní aplikaci je sirolimus. Eliminace se děje zejména stolicí, méně pak močí.
Nežádoucí účinky
Nejčastěji je pozorována trombocytopenie, hyperlipidémie, kožní toxicita a alterace jaterních testů. Dále se mohou vyskytnout alergické reakce, hyperglykémie, renální insuficience, infekční komplikace a zhoršené hojení ran.
Indikace
Temsirolimus je v ČR registrován jako lék volby pro léčbu karcinomu ledviny, ale s úspěchem se zkouší i u dalších nádorových onemocnění, např. při léčbě nádorů prsu.
Poznámky k terapii
Podávání se nedoporučuje u dětí a těhotných a kojících žen.


Analoga imunosupresivních antibiotik
Gusperimus
Mechanismus účinku gusperimu [20] je jiný než u inhibitorů mTOR a kalcineurinových inhibitorů. Přestože přesný mechanismus účinku ještě nebyl zcela objasněn, jako jeho vazebná struktura byl identifikován protein z rodiny heat-shock proteinů Hsp-70. Navázáním gusperimu se blokuje přenos nukleárního faktoru kB (NF-kB) do jádra, a tím je zablokována transkripce několika genů, např. kódujících k-řetězce imunoglobulinů, IL-6, TNF-a a a-řetězec receptoru pro IL-2. Navíc pravděpodobně gusperimus indukuje apoptózu rostoucích buněk. Bylo prokázáno, že gusperimus ovlivňuje imunitní odpověď několika způsoby. Například snižuje produkci protilátek, inhibuje produkci IL-6 a TNF-a a inhibuje maturaci T a B lymfocytů v časných stadiích vývoje.
Historie
Gusperimus (15-deoxyspergualin, DSG) [5, 20, 21] je racemický syntetický analog spergualinu, přirozeného produktu půdního organismu Bacillus laterosporus, který byl objeven v 80. letech 20. století. Původně byl studován jako protinádorové antibiotikum, ale prokázal se u něj výrazný imunosupresivní efekt.
Farmakokinetika
Po perorálním podání se gusperimus resorbuje pouze minimálně, a proto je určen pro aplikaci parenterální (i.v., s.c.). Metabolizuje se převážně v játrech a hlavní cestou exkrece u lidí je moč.
Nežádoucí účinky
Gusperimus vyvolává hlavně cytopenii, dyspepsii a může alterovat jaterní funkce.
Indikace
Léčivo je v současné době indikováno k terapii rejekce po transplantacích ledvin a k léčbě Wegenerovy granulomatózy neovlivnitelné standardními terapeutickými postupy. S úspěchem se zkoušelo také např. u rejekcí po transplantaci jater.
Poznámky k terapii
Rychlý vzestup koncentrace při i.v. infuzi může vést k hypotenzi a depresi dechu.


Závěr
Výzkum mikrobiálních produktů zaměřený na hledání nových antibiotik přinesl i objev mnoha jiných látek, které vykazovaly schopnosti potlačovat imunitní odpověď nebo nádorový růst. Zavedení CsA do léčebných schémat pro transplantaci ledviny v 80. letech 20. století výrazně zlepšilo její výsledky a napomohlo i rozvoji dalších oblastí transplantologie, které do té doby nebyly příliš úspěšné (transplantace jater, srdce, plic, pankreatu a kostní dřeně). Poté následovalo i zavedení dalších relativně bezpečných imunosupresiv jako takrolimu, sirolimu nebo everolimu. Dnes je již jejich paleta tak široká, že při vhodné kombinaci se daří dosáhnout optimálních výsledků při nižších vedlejších nežádoucích účincích. Druhou oblastí, kde našla výše zmiňovaná léčiva široké uplatnění, je terapie autoimunitních onemocnění. Zde mohou představovat až život zachraňující léčiva. Také použití některých derivátů v onkologii představuje významnou změnu v dosud zavedených schématech.
Závěrem je třeba říci, že výše zmiňované léky výrazně zlepšily léčebné výsledky i kvalitu života pacientů, zejména transplantovaných, a významně obohatily léčebné možnosti moderní medicíny.

Práce je podporována výzkumnými záměry MSM 002 162 0812 a MZ ČR 00064203.

Seznam použité literatury

  • [1] Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. Nucleus HK 2004; 810–812.
  • [2] Cristillo AD, Bierer BE. Immunophilins and the immunophilin-binding agents. Clinical Immunology, Harcourt Health Sciences London 2001; 111: 1–11.
  • [3] Clardy J. The chemistry of signal transduction. Proc Nat Ac Sci USA 1995; 92: 56–61.
  • [4] Sánchez-Pérez J. Topical Pimecrolimus and Tacrolimus and the Risk of Cancer. Actas Dermosifiliogr 2007; 98: 312–317.
  • [5] Databáze registrovaných léčivých přípravků, www.sukl.cz, poslední aktualizace k 11. 3. 2008.
  • [6] Maťha V, et al. Cyklosporin A. Grada Publishing 1994.
  • [7] Pavelka K, Rovenský J. Klinická revmatologie. Galén 2003; 795–805.
  • [8] Dostál C, Pavelka K, Saudek F, et al. Ciclosporinum. Remedia 2005; 15: 33–52.
  • [9] Van de Wetering J, Weimar CH, Balk AH, et al. The impact of transforming growth factor-beta1 gene polymorphism on end-stage renal failure after heart transplantation. Transplantation 2006; 82: 1744–1748.
  • [10] Fung JJ. Tacrolimus and transplantation: A decade in review. Transplantation 2004; 77 (9 Suppl): 41–43.
  • [11] Beck LA. The efficacy and safety of tacrolimus ointment: A clinical review. J Am Acad Dermatol 2005; 53 (2 Suppl): 165–170.
  • [12] Castro APOD. Calcineurin inhibitors in the treatment of allergic dermatitis. J Pediatr (Rio J) 2006; 82 (5 Suppl): 166–172.
  • [13] Sádaba B, Azanza JR, Quetglas GE, Fernández V. Treatment with tacrolimus in autoimmune diseases. Rev Med Univ Navarra 2004; 48: 24–38.
  • [14] ThacŁi D, Salgo R. The topical calcineurin inhibitor pimecrolimus in atopic dermatitis: a safety update. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2007; 16: 58, 60–62.
  • [15] Luger T, Paul C. Potential new indications of topical calcineurin inhibitors. Dermatology 2007; 215 (1 Suppl): 45–54.
  • [16] Neumayer HH. Introducing everolimus (Certican) in organ transplantation: An overview of preclinical and early clinical developments. Transplantation 2005; 79 (9 Suppl): 72–75.
  • [17] http://www.aislp.cz, 15. 5. 2008.
  • [18] Martinet W, Verheye S, De Meyer GR. Everolimus-induced mTOR inhibition selectively depletes macrophages in atherosclerotic plaques by autophagy. Autophagy 2007; 3: 241–244.
  • [19] Carraway H, Hidalgo M. New targets for therapy in breast cancer: Mammalian target of rapamycin (mTOR) antagonists. Breast Cancer Res 2004; 6: 219–224.
  • [20] Holcombe H, Mellman I, Janeway CA Jr, et al. The Immunosuppressive agent 15-deoxyspergualin functions by inhibiting cell cycle progression and cytokine production following naive T cell activation. J Immunol 2002; 169: 4982–4989.
  • [21] Kawagishi N, Satoh K, Enomoto Y, et al. Usage of deoxyspergualin on steroid-resistant acute rejection in living donor liver transplantation. Tohoku J Exp Med 2006; 208: 225–233.

Sdílejte článek

Doporučené