Anti‑CGRP protilátky – doporučené postupy versus reálná klinická praxe

Athény uvítaly ve dnech 30. května až 1. června 2019 již 13. kongres European Headache Federation (EHF, Evropská federace pro bolesti hlavy). V prostorách konferenčního centra Megaron odborníci z různých koutů světa diskutovali řadu zajímavých témat a medicínských kontroverzí. Sympozium společnosti Novartis, které bylo součástí odborného programu, se věnovalo anti‑CGRP protilátkám a otazníkům, které v souvislosti s jejich uvedením do klinické praxe vyvstávají. Předmětem diskuse byla otázka, jak odrážejí nové doporučené postupy týkající se anti‑CGRP protilátek v prevenci migrény reálnou klinickou praxi.

Úvodního slova se ujal prof. Richard B. Lipton ze Spojených států amerických (Albert Einstein College of Neurology). Calcitonin gene related peptide (CGRP) a jeho receptor se staly na základě poznání patofyziologických pochodů slibným přístupem k léčbě migrény. Tento vazoaktivní neuropeptid se účastní vazodilatace meningeálních cév a rozvoje sterilního perivaskulárního zánětu; hraje klíčovou úlohu v rozvoji migrenózní ataky. Blokáda účinků CGRP se osvědčila jako účinná preventivní léčba migrény. Dosud byly k léčebnému použití schváleny tři léčivé látky – erenumab (17. 5. 2018 FDA, 30. 7. 2018 EMA), fremanezumab (14. 9. 2018 FDA, 1. 4. 2019) a galkanezumab (27. 9. 2018 FDA, 17. 11. 2018 EMA).

Praktický přístup k anti CGRP léčbě

Evropské (EHF guidelines) i americké (AHS, American Head­ache Society guidelines) doporučené postupy [1,2] týkající se anti CGRP protilátek v prevenci migrény mají zdravotníkům poskytnout vodítko pro používání těchto nových léčebných postupů. Doporučení, jak vést u pacientů s migrénou léčbu anti CGRP, jsou podložena klinickými studiemi i názory odborníků a jsou poskytována pro praktické posouzení lékaři předepisujícími tyto monoklonální protilátky v praxi. Ke zvážení je, kdy pacientovi s migrénou tuto léčbu nabídnout; jakým způsobem uspořádat ostatní preventivní léčbu, pokud pacientovi podáváme anti CGRP protilátky, a u kterých nemocných monoklonální protilátky nepoužívat.

Randomizované klinické studie sledují účinnost a bezpečnost léčby u určité vyhrazené populace dle zvolených kritérií hodnocení. Podle uspořádání studie je daná léčba porovnávána s placebem nebo s aktivním komparátorem. Klinické studie jsou schopné zhodnotit, zda je možné vysledovat určitý příčinný vztah mezi podanou léčbou a jejím výsledkem, a také dokáží vyhodnotit nákladovou efektivitu léčby. Zkušenosti z reálné klinické praxe vycházejí z dat posbíraných od konkrétních pacientů (jednotlivců nebo většího množství pacientských případů). Mohou odhalit vědecká poznání, která nebylo možné detekovat v klinickém hodnocení, a také mohou poskytnout určitý vhled, jak lékaři vedou léčbu v reálné praxi.

Observační studie a odpovědi na léčbu u pacientů v reálném prostředí poskytují cenné informace pro další hodnocení terapie i právní rámec léčby a ideálně by měly potvrdit data z klinických studií. První prospektivní observační studii z reálné klinické praxe sledující anti CGRP protilátky představuje nedávno publikovaná studie s erenumabem [3]. Sledování léčby pacientů v reálném prostředí ověřilo výsledky z randomizovaných klinických hodnocení kontrolovaných placebem a potvrdilo účinnost a dobrou toleranci léčby erenumabem u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou. Zařazeno bylo celkem 78 pacientů, kteří dostali jednu či více dávek erenumabu (70 mg). U 50–68 % z nich došlo k nejméně 50% redukci frekvence migrenózních atak.

Další část přednáškového bloku byla vedena jako diskuse „pro a proti“ týkající se použití anti CGRP protilátek v prevenci migrény, otázky, zda je možné vytvořit pevné doporučené postupy pouze na základě dat z randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií. Diskuse se ujaly nejprve prof. Simona Sacco z Itálie (University of L’Aquila) a po ní prof. Gisela Terwindt z Nizozemska (Leiden University Medical Centre).

Evropské versus americké guidelines

Profesorka Sacco ve svém sdělení přiblížila aktuální doporučené postupy EHF a jejich tvorbu, která vychází z metodologie GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). V úvodu jsou definováni pacienti, daná intervence, výstupy a klinické otázky. Následuje systematická revize literatury (dle kritérií PRISMA), zhodnocení kvality dat z literatury a jejich třídění podle kvality a síly doporučení. V případě absence evidence vycházejí doporučení z názorů odborníků. Pro dosažení shody je využívána metoda Delphi. Evropská doporučení [1] etablují pro prevenci epizodické a chronické migrény použití anti CGRP protilátek (tab. 1). Pro optimalizaci jejich použití v klinické praxi budou užitečná data tzv. real life.

Americké doporučené postupy AHS [2] jsou poněkud odlišné, jak uvedla profesorka Sacco, jsou založeny výhradně na názorech odborníků. Jedná se o guidelines pro prevenci migrény v širším pojetí, update doporučení, kdy je snaha začlenit do vytyčených principů preventivní a akutní terapie nové poznatky a léčebné postupy. Použití anti CGRP protilátek je indikováno pro dospělé pacienty v případě:

diagnózy migrény s aurou nebo bez ní (4–7 dní s migrénou v měsíci) při intoleranci nebo nedostatečné odpovědi na dvě perorální preventivní léčby a při alespoň mírné disabilitě;

diagnózy migrény s aurou nebo bez ní (8–14 dní s migrénou v měsíci) při intoleranci nebo nedostatečné odpovědi na dvě perorální preventivní léčby;

diagnózy chronické migrény při intoleranci nebo nedostatečné odpovědi na dvě perorální preventivní léčby nebo při intoleranci nebo nedostatečné odpovědi na dvě a více injekcí onabotulotoxinu A aplikovaných kvartálně.

V léčbě migrény vyvstávají s novou lékovou skupinou praktické otázky, na které se odborníci snaží najít odpovědi. Profesorka Sacco dále vytyčila některé z nich, přiblížila, jak jsou řešeny v oficiálních doporučeních, a předložila tato témata přítomným k diskusi.

Kteří pacienti s migrénou jsou vhodní k léčbě anti CGRP protilátkami?

Dle doporučení EHF jsou k léčbě anti CGRP protilátkami vhodní pacienti s epizodickou nebo chronickou migrénou, u nichž selhaly minimálně dvě dřívější preventivní terapie a kteří nemohou užívat jinou preventivní léčbu v důsledku komorbidit, nežádoucích účinků nebo nedostatečné compliance.

Dle doporučení AHS jsou k léčbě anti CGRP protilátkami vhodní pacienti starší 18 let, kteří splňují specifická diagnostická kritéria (3. vydání International Classification of Headache Disorder, ICHD III) pro migrénu s aurou nebo bez ní nebo pro chronickou migrénu a současně vykazují intoleranci nebo nedostatečnou odpověď na dvě perorální preventivní terapie.

Profesorka Sacco osvětlila, že vytvořený dokument [1] vychází z výsledků klinických studií, účinnost monoklonálních protilátek zde byla ověřena u širokého spektra pacientů, u nichž zvažujeme preventivní léčbu – od nemocných s migrénou 4–7 dní v měsíci až po pacienty s 30 migrenózními dny v měsíci. V klinickém hodnocení byli zapojeni jak pacienti tzv. naivní, tak nemocní s předchozí léčbou. Doporučení pro použití monoklonálních protilátek po selhání předchozí léčby (z důvodu neúčinnosti i intolerance) reflektuje ani ne tak účinnost a bezpečnost terapie, ale snaží se s ohledem na její náklady limitovat množství pacientů vhodných pro léčbu.

Profesorka Terwindt upozornila na otazníky, které vyvstávají v klinické praxi. Důležitým bodem je říci si, co nazvat selháním preventivní léčby. Při chronickém nadužívání medikace se preventivní léčba může jevit jako neúčinná. Otázkou je také, zda se k léčbě, která v minulosti selhala, u chronických pacientů vracet. Bodem k diskusi jsou i dvě preventivní léčby, tedy dvě odlišné skupiny léčiv. Různý je i pohled na zhodnocení nežádoucích účinků, tedy po jaké době uzavřít, že se jedná o intoleranci dané léčby. Tyto otázky jsou k řešení panelu odborníků, z jejich závěrů by mělo vyplynout vymezení hranic pro léčbu. Profesor Lipton k diskusi poznamenal, že doporučení, komu indikovat léčbu, pramení v amerických guidelines i z ekonomických důvodů a ze snahy přísněji vymezit nemocné k léčbě. Lékař se obvykle dostává do sváru snahy léčit pacienta dostupnými možnostmi proti ekonomickým možnostem.

Zařazení anti CGRP protilátek do preventivní léčby

Dalším tématem k diskusi byla otázka, jakým způsobem by měla být vedena další preventivní léčba u pacientů užívajících anti CGRP protilátky. Tuto otázku je třeba řešit, pokud pacient užívá preventivní léčbu, která není dostatečně účinná, a lékař chce zahájit podávání anti CGRP léčby – zda v terapii pokračovat, či ji ukončit a kdy.

Dle guidelines EHF je doporučeno v případě epizodické migrény přestat užívat perorální preventivní léčbu před zahájením anti CGRP léčby; u chronické migrény nebo její anamnézy přidat anti CGRP protilátky k perorální preventivní léčbě a zhodnotit potřebu následného odnětí. Aplikaci onabotulotoxinu A je doporučeno ukončit před zahájením anti CGRP léčby, jedním z důvodů jsou i náklady na léčbu.

Dle doporučení AHS je riziko interakce mezi lékem a monoklonální protilátkou minimální, anti CGRP protilátku je vhodné přidat k zavedenému režimu a zhodnotit účinnost před provedením dalších změn.

Profesorka Terwindt se v diskusi stavěla negativně k polyfarmacii a vyzdvihla důležitost řešení nadužívání akutní medikace. Zdůraznila, že většina pacientů s chronickou migrénou nadužívá akutní medikaci a její odnětí (odvykání) přinese u řady pacientů pozitivní výsledky z hlediska frekvence migrenózních atak (část pacientů přejde z diagnózy chronické migrény na diagnózu epizodické migrény) i potřeby podávání preventivní medikace obecně. Na jejich pracovišti je u nemocných s chronickou migrénou nejprve řešeno nadužívání akutní medikace. Dle jejího názoru by měla být před zahájením anti CGRP léčby jiná léčba ukončena.

Profesorka Sacco se přiklonila k názoru perorální preventivní léčbu ponechat, obzvláště u pacientů s vysokým rizikem rebound fenoménu, a zvážit její ukončení po určité době ­anti CGRP léčby s dobrou účinností.

V diskusi byly zřejmé rozdílné pohledy dané kulturními odlišnostmi. Profesor Lipton shrnul diskutované poznatky, upozornil také na problematiku komorbidit a zdůraznil řešení nadužívání medikace už z důvodu následné neúčinnosti preventivní medikace. Rozdílné vedení léčby v klinické praxi rovněž pomůže odpovědět na tyto otázky.

Délka anti CGRP léčby

Dalším tématem k diskusi bylo hodnocení účinnosti anti CGRP léčby a její časové ohraničení. Dle doporučení AHS by měl být přínos podávání anti CGRP protilátek zhodnocen každé tři měsíce, léčba by měla pokračovat pouze v případě, pokud došlo k redukci počtu dnů s migrénou v měsíci o 50 % a více oproti počátku a pokud je dosaženo klinicky významného zlepšení v hodnocení skóre MIDAS (Migraine Disability Assessment), MPFID (Migraine Physical Function Impact Diary) nebo HIT 6^TM (Headache Impact Test). Odpověď na léčbu se může rozvíjet i postupně, proto jsou k hodnocení stanoveny minimálně tři měsíce terapie. Doporučení EHF jsou v této problematice stručná, hovoří o ukončení léčby; zvážit ukončení léčby po 6–12 měsících. U některých nemocných může dojít k časnému či pozdnímu relapsu, jiní mohou vydržet bez léčby poměrně dlouhou dobu. Tuto modalitu léčby proto označila profesorka Sacco za „chorobu modifikující terapii“. Profesorka Terwindt vyzdvihla doporučení sledovat klinické zlepšení, k němuž se souhlasně vyslovil i profesor Lipton. Účinek léčby se u každého nemocného rozvíjí jinak, je třeba pacientovi naslouchat, nehodnotit čistě jen počet migrenózních dní, ale jeho vnímání, u některých pacientů může léčba snížit závažnost atak a jejich ovlivnitelnost akutní medikací.

Posledním diskutovaným tématem byla otázka, co dělat u pacientů s částečnou odpovědí (tzv. partial responders). Gui­delines EHF doporučují zvážit přidání jiné preventivní léčby, v guidelines AHS žádné doporučení uvedeno není. Přítomní se též přikláněli k přidání jiné preventivní léčby s odlišným mechanismem účinku. Další odpovědi nám pomůže nalézt klinická praxe.

Závěrem prof. Richard B. Lipton shrnul, že guidelines EHF a AHS předkládají doporučení pro používání anti CGRP protilátek v managementu léčby pacientů s migrénou opírající se o důkazy (evidence based) a názory odborníků (expert based). Doporučení EHF jsou založena na důkazech z inter­ven­čních studií, v nichž byly anti CGRP protilátky ohodnoceny jako léčebná strategie pro prevenci migrény. Je pravděpodobné, že v prostředí reálné klinické praxe se použití anti CGRP léčby může lišit v závislosti na dalších praktických úvahách. Pro záměr vytvořit robustní doporučené postupy pro léčbu anti CGRP protilátkami se jako klíčové jeví randomizované klinické studie završené zkušeností z reálné klinické praxe.