Antihypertenzní terapie a její metabolické účinky

Současná úroveň poznání ukazuje, že blokáda systému renin-angiotenzin má protektivní účinky proti předčasné manifestaci nového diabetu. Blokátory kalciového kanálu zaujímají svým účinkem druhé místo v pořadí. Negativní efekt diuretik je v mnohém přeceňován a malé dávky nemusí mít nutně výrazný diabetogenní vliv, i když o metabolické neutralitě jistě hovořit nelze. V případě diuretik je třeba klást důraz i na adekvátní suplementaci kalia a optimálně je kombinovat s blokádou systému renin-angiotenzin. Nejméně příznivý efekt byl opakovaně prokázán s -blokátory. Avšak preparáty s aditivním -blokujícím účinkem, jako například carvedilol, mohou mít i příznivý metabolický dopad. V klinické praxi to však neznamená, že bychom měli upustit od podávání diuretik či -blokátorů. Většina nemocných totiž bude vyžadovat k docílení korekce hypertenze kombinační terapii, kde se u řady pacientů bez diuretika a -blokátoru neobejdeme. Kombinační terapie menšími dávkami jednotlivých molekul by mohla být bezpečnou a dobře tolerovanou terapeutickou alternativou. Nepřímo tuto hypotézu podporují negativní výsledky metabolických účinků zjištěné ve studii STOP2 (kde byla kombinační léčba v různé konfiguraci velmi častá). Novým paradigmatem léčby vysokého krevního tlaku by v současnosti mělo být podávání metabolicky neutrálních nebo příznivě působících preparátů a jejich kombinací všude tam, kde máme možnost volby.

Úvod

I přes příznivý trend ve výskytu kardiovaskulární morbidity a mortality zůstává Česká republika mezi zeměmi s vysokým výskytem onemocnění kardiovaskulárního aparátu. V naší zemi je také vysoká prevalence mnoha rizikových faktorů včetně arteriální hypertenze. Ta představuje pro naši populaci neustálou hrozbu. Ačkoli se výsledky depistáže hypertenze i její kontroly v populaci neustále zlepšují, dosahuje námi ambiciózně vytyčených cílových hodnot stále méně než pětina léčených. Pokud se nám nebude lépe dařit hypertenzi diagnostikovat a efektivně léčit, bude trend v poklesu kardiovaskulárních komplikací oslabovat.

Vedle hypertenze se však stále naléhavěji hlásí o slovo diabetes mellitus, jehož prevalence v populaci stoupá. Avšak nemocní jsou ohroženi ještě před vznikem manifestního diabetu, jemuž předchází období vzniku inzulinové rezistence a poruchy glukózové tolerance. Prognosticky je porucha glukózové tolerance spojena s poměrně výrazným nárůstem kardiovaskulárního rizika. Není proto divu, že prognosticky se nově zjištěný diabetes prakticky neliší od diabetu, který byl již znám. Ve skutečnosti totiž jde většinou jen o výraz nedostatečné diagnostiky diabetu a poruchy glukózové tolerance, kdy prosté stanovení glykémie nalačno selhává.

U řady nemocných se hypertenze a porucha glukoregulace spojují do metabolického syndromu. Ten je navíc charakterizován abdominální obezitou, hyperurikémií, dyslipidémií a laboratorně lze prokázat i zvýšené markery zánětu (hsCRP) a protrombotický stav.

V každodenní praxi jsme postaveni před otázku, jak snížit riziko progrese poruchy glukózového metabolismu u nemocných s metabolickým syndromem. Bylo prokázáno, že intenzivní modifikace životního stylu je schopna snížit u nemocných s poruchou glukózové tolerance vznik manifestního diabetu až o 58 % [1, 2]. Bohužel, v klinické praxi se nám nedaří u většiny nemocných aplikovat agresivní úpravu životních návyků a fyzické aktivity. Zpravidla se proto omezujeme na snahu kontrolovat všechny další rizikové faktory, které mohou diabetes nebo syndrom inzulinové rezistence komplikovat. Hypertenze má v tomto směru výlučné postavení. Zodpovídá totiž podle různých studií za 35 % až 75 % všech kardiovaskulárních a renálních komplikací diabetu [3].

Antihypertenzní léčba byla a je obviňována z toho, že může akcelerovat vznik diabetu. To dokládá řada studií. Tak například v práci švédských autorů byli dlouhodobě sledováni nemocní s arteriální hypertenzí. U nemocných s aktivní léčbou bylo již v 50 letech jejich věku prokazatelné sice mírné, ale nepochybné zvýšení hladin glykémie. Během následujících 10 let u těchto nemocných hladiny glykémie výrazně stouply, zatímco u kontrolní skupiny bez antihypertenzní terapie nikoli. Tento vzestup pak byl významným prediktorem vzniku akutního infarktu myokardu u těchto pacientů, když dosáhli 60. roku věku [4].

Na druhé straně je léčba vysokého krevního tlaku spojena s významným poklesem rizika akutních koronárních příhod, mozkových cévních příhod, srdečního selhání a dalších komplikací, a to jak u nemocných bez diabetu, tak u nemocných s diabetem. U diabetiků je dokonce pokles relativního rizika komplikací větší.

Pokud by ovšem některé léky měly diabetogenní efekt, je vysoce pravděpodobné, že by mohl dramaticky snížit dlouhodobé přínosy léčby. V tomto směru je naše poznání o redukci kardiovaskulárních příhod, které máme k dispozici z randomizovaných studií, poměrně nedokonalé. Průměrná doba od vzniku dysfunkce b-buněk pankreatu ke stanovení diagnózy diabetu je deset let. Tomuto období u řady nemocných předcházejí další roky trvání inzulinové rezistence, kterou b-buňky dokážou zpočátku kompenzovat hyperinzulinémií. Pokud bychom zvažovali skutečně kauzální vliv antihypertenziv na vznik diabetu, jsou naše studie trvající zpravidla maximálně 5 let schopny postihnout tyto děje jen velmi omezeně. Avšak i tyto relativně krátce trvající klinické studie přinesly řadu dat naznačujících, že se jednotlivé třídy antihypertenziv mohou z hlediska metabolického účinku poměrně dramaticky lišit.

ß-blokátory

V mnoha studiích, jakými byly například INVEST, LIFE, ASCOT a CAPPP, byla prokazována superiorita inhibitorů ACE, sartanů a blokátorů kalciových kanálů v ovlivnění vzniku nového diabetu ve srovnání s terapií založenou ve všech těchto studiích na léčbě b-blokátorem atenololem. Podobná data svědčící o vyšším riziku diabetu při podávání b-blokátorů přinesly i některé observační studie, jako například rozsáhlý projekt ARIC, v němž bylo s ohledem na riziko vzniku nového diabetu analyzováno v průběhu 6 let celkem 12 550 nediabetických nemocných [5]. I zde představovala hypertenze zvýšené riziko vzniku diabetu (relativní riziko 2,43 (95% CI: 2,16–2,73)). Překvapivě však bylo zjištěno, že nemocní léčení inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů, ale i thiazidovými diuretiky neměli vyšší riziko vzniku diabetu oproti hypertonikům bez léčby. Jediné vyšší riziko diabetu bylo spojeno s podáváním b-blokátorů. Problémem studie je, že se nejedná o randomizované přiřazení pacientů do jednotlivých skupin léčby. Například diuretiky zde byly častěji léčeny ženy a nemocní s menším výskytem ischemické choroby srdeční. Ta naopak byla častější ve skupině léčené b-blokátory.

Ve studii CAPPP snížil captopril ve srovnání s „konvenční" terapií založenou na podávání atenololu či metoprololu, nebo hydrochlorothiazidu či bendroflumethiazidu incidenci diabetu [6]. Negativní výsledek srovnávající konvenční terapii diuretiky a b-blokátory s inhibitory ACE a blokátory kalciového typu však přinesla studie STOP-2. Bohužel, data získaná z této studie jsou pro posouzení případného preventivního nebo naopak diabetogenního vlivu jednotlivých léků nepoužitelná. Nemocní s b-blokátory dostávali jako druhou volbu léčby diuretikum, nemocní, jimž byla podávána diuretika a blokátory kalciových kanálů, dostávali b-blokátor a nemocní léčení inhibitory ACE thiazidové diuretikum. Tím došlo ke značnému překřížení studijních ramen, neboť na konci studie užívalo 46 % nemocných nějaký další lék a pouze 62–66 % pacientů užívalo terapii, k níž byli původně randomizováni [7].

Existují však i práce, které diabetogenní efekt b-blokátorů neprokazují. Tak například analýza kanadských databází preskripce, jejíž autoři zjišťovali incidenci diabetu u 76 176 nemocných, neprokázala vyšší incidenci diabetu ani při léčbě diuretiky, ale ani při terapii b-blokátory. Naopak u nemocných, u nichž byly preskribovány b-blokátory, byla incidence diabetu dokonce nižší [8]. To však neznamená, že by byl definitivně vyvrácen diabetogenní vliv těchto preparátů. Je možné, že byly předepisovány primárně těm jedincům, u nichž lékaři předpokládali nižší riziko vzniku diabetu.

Blokáda b-receptorů inhibuje sekreci inzulinu pankreatickými b-buňkami (především přes ovlivnění b2-receptorů) a snižuje periferní utilizaci glukózy. Ta je dána mimo jiné snížením periferního prokrvení především kosterního svalstva. Dále se uplatňuje neblokovaná stimulace a2-receptorů, která vede ke zvýšené glykogenolýze. Tyto vlivy jsou minimalizovány jednak u b1-selektivních preparátů a také u preparátů s ISA [9]. Jako nejvhodnější se však jeví použití preparátů s aditivním a1-blokujícím účinkem. Příkladem takového preparátu je carvedilol, který navozuje periferní vazodilataci, a usnadňuje tak využití glukózy v periferních tkáních. To se zdá být společnou vlastností celé řady vazodilatačně působících molekul, jakými jsou například čisté a-blokátory [10].

Diuretika

Díky prvotním randomizovaným studiím u arteriální hypertenze se diuretika stala klíčovým hráčem na poli antihypertenzní léčby. Je nepochybné, že jejich podávání redukuje riziko mnoha kardiovaskulárních komplikací a mnoho nemocných by bez jejich podávání nikdy nedosáhlo cílových hodnot. Nový vítr do plachet diuretické léčby přinesla především studie ALLHAT, kde bylo podávání chlorthalidonu spojeno se stejným ovlivněním primárního cíle studie jako podávání amlodipinu a lisinoprilu. Avšak v některých ukazatelích (výskyt srdečního selhání vs amlodipin, mozkové příhody vs lisinopril apod.) chlorthalidon tyto moderní léky dokonce předčil. V té době se zejména ve Spojených státech doporučovalo zařazení thiazidového diuretika do léčby jako standard, a to pokud možno dříve než později, s ohledem na jeho nízkou cenu. Například i v Německu došlo po zveřejnění studie ke zdvojnásobení preskripce thiazidů. Doklady ukazující na vyšší výskyt diabetu a hyperglykémie při podávání chlorthalidonu ve srovnání s amlodipinem a zejména ve srovnání s lisinoprilem zůstaly poněkud stranou pozornosti, mimo jiné i proto, že tento cílový ukazatel byl analyzován post hoc a počet nemocných, u nichž byla glykémie po 4 letech sledování stanovena, dosahoval pouze 36 % [11]. Přitom tento výsledek ukazující na vyšší výskyt nového diabetu při léčbě založené na podávání diuretik není ojedinělý; statisticky významný rozdíl byl prokázán například také ve srovnání s nifedipinem GITS ve studii INSIGHT, kde v nifedipinové větvi dosahovala incidence nového diabetu 4,3 % a v thiazidové větvi v kombinaci s amiloridem 5,6 %. Zde přitom šlo o prespecifikovaný cílový ukazatel, který byl vyhodnocen u 98 % účastníků. Podobně studie ANBP2, kde byla srovnávána antihypertenzní léčba založená na inhibici ACE s thiazidovými diuretiky, prokázala významnou redukci vzniku nového diabetu [12].

Avšak existují i práce, v nichž takové pozorování učiněno nebylo nebo výsledek nedosáhl statistické významnosti. To je případ studie EWPHE, kde byla léčba kombinací triamteren + hydrochlorothiazid srovnávána s podáváním placeba, a studie SHEP, kde byla rovněž konvenční léčba diuretiky a b-blokátory srovnávána s placebem (tab. 1).

 Jak bylo uvedeno výše, významné rozdíly neprokázaly ani některé observační studie, například ARIC.

Ukazuje se, že thiazidová diuretika zhoršují inzulinovou rezistenci a u nemocných s diabetem mohou zhoršit i kompenzaci diabetu. Tento efekt je závislý na dávce. To výrazně podporuje klinické použití jejich nízkých dávek. Jako významný zhoršující faktor se uplatňuje hypokalémie a použití suplementace kalia či kalium šetřících diuretik nebo ještě lépe kombinace s inhibitory ACE nebo sartany riziko poruchy glukoregulace významně snižuje. Ačkoli jsou novější diuretika považována za šetrnější, některé práce tomu nenasvědčují. Například studie srovnávající přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu a 2,5 mg indapamidu k fosinoprilu neprokázala rozdíly v antihypertenzní účinnosti, ale nepříznivé metabolické účinky byly výraznější při podávání indapamidu [13].

Blokátory kalciových kanálů

Srovnání s léčbou diuretiky (studie NORDIL, INSHIGHT) i b-blokátory (ASCOT, INVEST) prokázalo, že léčba blokátory kalciových kanálů je přinejmenším metabolicky neutrální nebo lehce příznivá. Ve studiích ASCOT a INVEST lze část příznivého efektu přičíst kombinační terapii s inhibitory ACE, která byla v obou těchto studiích podávána ve vysokém procentu případů (tab. 2).

Na druhé straně se ukazuje, že efekt blokátorů kalciových kanálů není takový, jakým se pyšní blokáda systému renin-angiotenzin, neboť jak ve studii ALLHAT (ve srovnání s lisinoprilem), tak ve studii VALUE (ve srovnání s valsartanem) byla incidence nového diabetu vyšší ve skupině léčené amlodipinem [14].

V případě blokátorů kalciových kanálů jsou splněny všechny předpoklady metabolické neutrality, či dokonce příznivého působení díky významné vazodilataci v kosterním svalstvu.

Inhibitory ACE a sartany

Řada studií s inhibitory ACE a sartany přinesla důkaz o jejich příznivějším účinku na vznik diabetu ve srovnání s b-blokátory nebo tzv. konvenční terapií alternující buď b-blokátor, nebo diuretikum (tab. 3).

Avšak existuje dostatek důkazů i z randomizovaných studií, v nichž byly podávány inhibitory ACE nebo sartany versus placebo. Nejde jen o známou studii HOPE s ramiprilem nebo SCOPE s candesartanem [15–17]. Existují i data ze studií u nemocných například se srdečním selháním, jako je studie SOLVD s enalaprilem nebo CHARM s candesartanem [18, 19].

Metaanalýza Gillespieho a kol., která analyzovala vliv sartanů a inhibitorů ACE v celkem 11 studiích zahrnujících 66 608 nemocných, prokázala, že obě třídy jsou spojeny s poklesem výskytu nového diabetu v porovnání se srovnávanými léky nebo s placebem s poměrem šancí 0,78 [95% CI 0,73–0,83]. Efekt inhibitorů ACE i sartanů byl srovnatelný (poměr šancí 0,79 [0,71–0,89] vs 0,76 [0,70–0,82]) a nelišil se ani dle indikace (hypertenze, stavy po IM, srdeční selhání) [20].

Inhibitory ACE zvyšují inzulinovou senzitivitu, čímž oddalují vznik diabetu druhého typu, který je u většiny nemocných charakterizován přítomností inzulinové rezistence na počátku celého patogenetického procesu. V analýze 20 farmakologických studií bylo prokázáno, že inhibitory ACE zvyšují index inzulinové senzitivity v průměru o 12,1 6 15,8 % a v analýze 9 studií se sartany bylo dosaženo zvýšení tohoto indexu o 18,7 6 7,9 % [21]. Ačkoli se nepochybně inhibitory ACE od sartanů svým mechanismem účinku v mnohém liší, zdá se, že způsob prevence vzniku nového diabetu je u těchto tříd společný. Mechanismus zvýšení senzitivity tkání k inzulinu se zdá být přinejmenším dvojí. Za prvé dochází k navození vazodilatace a zvýšení dostupnosti glukózy periferním tkáním. Za druhé je prokázáno, že angiotenzin II blokuje diferenciaci humánních adipocytů a exprese enzymů generujících angiotenzin II v tukové tkáni nepřímo koreluje s inzulinovou senzitivitou. Je tedy pravděpodobné, že blokáda systému renin-angiotenzin indukuje diferenciaci a aktivitu tukové tkáně. Tím brání ektopickému ukládání tuků například v játrech, svalech či pankreatu a povšechně zlepšuje inzulinovou senzitivitu [22]. Mohou se však uplatňovat i další mechanismy, například navození vazodilatace může být přínosné i v oblasti pankreatu, kde dochází ke zvýšení perfuze Langerhansových ostrůvků a tím potenciálně ke zlepšení uvolnění inzulinu b-buňkami. Je nutno zmínit i účinek na hladiny kalia. Hypokalémie precipituje vznik poruchy glukoregulace mimo jiné právě ovlivněním uvolňování inzulinu.

Závěr

Z dostupných dat je zřejmé, že se jednotlivé třídy v našem léčebném portfoliu arteriální hypertenze mohou zásadně lišit svými metabolickými účinky. Novým přístupem by mělo být zahájení léčby metabolicky protektivními nebo neutrálními léky a jejich kombinacemi. Přidání diuretika je na místě všude tam, kde nedosáhneme cílových hodnot, a volbou jsou pak především menší dávky a současná snaha zamezit vzniku případné hypokalémie. Beta-blokátory mají své místo především u nemocných po infarktu a se srdečním selháním, avšak jejich roli v kombinační léčbě nemůžeme také podcenit. Je zjevné, že naše léčebné možnosti jsou přes veškerý pokrok stále značně limitovány nežádoucími účinky léčiv. Z toho vyplývá naléhavá potřeba vývoje nových terapeutických tříd.