Antimykotika z pohledu dermatologa

Článek podává přehled o použití u nás dostupných antimykotik v dermatologii. Zabývá se antimykotiky jak pro lokální, tak i pro celkové použití. Cílem je napomoci racionální indikaci léčebného přípravku, a to jak z hlediska antifungální účinnosti (antimykotika s úzkým a širokým spektrem), tak i z hlediska klinického obrazu a lokalizace kožní mykózy.

Úvod

Za posledních deset let se paleta antimykotických přípravků na našem trhu neobyčejně rozšířila. Některé starší, tradičně používané přípravky byly staženy a nahrazeny modernějšími, které se dosud nevžily v široké lékařské veřejnosti. Stále přibývají nové deriváty i nové lékové formy. Předkládaný článek by měl pomoci k obecné orientaci v antimykotikách používaných v ČR k léčbě dermatomykóz.

Antimykotika pro lokální použití

Polyenová antibiotika

V ČR je v topické lékové formě dostupný nystatin a natamycin. Jsou to silně lipofilní látky, dobře rozpustné v tucích, ale prakticky nerozpustné ve vodě. Při aplikaci na kůži a sliznice se nevstřebávají, takže nehrozí nebezpečí toxicity, a to ani u těhotných nebo kojících žen. Na druhé straně jde o antimykotika s úzkým spektrem: nystatin je účinný výhradně na kvasinky, natamycin působí i na některé druhy oportunních hyfomycet (Aspergillus).

Nystatin (Fungicidin, Léčiva) je k dispozici pouze ve formě masti. Tato galenická forma není bohužel vhodná pro použití na kožní kandidózy, které bývají v místech vlhké zapářky. V těchto lokalitách aplikace neprodyšné vrstvy masti ještě zvýší okluzi a zhorší klinický obraz. Intertriginózní kandidózu je třeba naopak vždy udržet v suchu. Natamycin (Pimafucin, Yamanouchi) ve formě krému je pro tyto stavy poněkud přijatelnější.

Imidazolové deriváty

Do této skupiny patří většina antimykotických přípravků pro lokální použití. Jsou to širokospektrá, tedy univerzálně použitelná antimykotika. Často je přípravek k dispozici v několika galenických formách, takže lze vhodně přizpůsobit léčbu lokalitě a charakteru lézí. Krémy, kterých je na trhu nejvíce, jsou vhodné pro suché deskvamující léze na neochlupené kůži. Nejsou vhodné pro léčbu nehtových mykóz, protože účinná látka nemá šanci proniknout do spodní strany nehtové ploténky, kde jsou původci onychomykóz usazeni. Do třísel a do míst vlhké zapářky vůbec je lépe použít lotio, pastu, případně gel. Spreje jsou vhodné do těchto lokalit jen tehdy, když nejsou přítomny mokvající plochy a eroze – obsahují totiž alkoholový základ, který po nanesení silně pálí. Soluce jsou vhodné do meziprstí nohou, na počínající onychomykózy rukou a na paronychia. Dobře zatékají pod nehtovou ploténku i do štěrbin pod zadním nehtovým valem.

Všechny imidazoly jsou  fungistatické a účinkují jen na aktivně rostoucí mycelium, nikoli na spory. Proto je nutné, aby pacient aplikoval přípravek dvakrát denně po dostatečně dlouhou dobu, a to i tehdy, když klinické příznaky rychle ustoupí. I po úplném klinickém zhojení by měl v aplikaci pokračovat ještě 2–3 týdny, aby nedošlo k relapsu z přeživších spor.

Zajímavým doplňkovým účinkem u imidazolů je jejich inhibiční účinek na grampozitivní bakterie, který sice není tak silný jako u antibiotik, ale lze ho prakticky využít např. při předpokládané superinfekci pyogenními koky [2].

Z imidazolových derivátů jsou v ČR dostupné  clotrimazol, econazol, ketoconazol a bifonazol, dále oxiconazol (krém – Myfungar, Léčiva), sertaconazol (krém – Zalain, SmithKline Beecham) a flutrimazol (krém, sprej, gel – Micetal, Medicom).

Clotrimazol – účinkuje nejen u kandidóz, kde je jeho použití již tradiční, ale i u nekomplikovaných dermatofytóz. K dispozici je ve formě krému, roztoku, spreje i pasty (Canesten, Léčiva a Bayer; Canifug, Dr. August Wolf; Clotromazol AL, Aliud; Clotrimazolum GW, GlaxoWellcome; Imazol, Spirig).

Econazol – stejně jako další uváděné deriváty má být in vitro účinnější než clotrimazol. Paleta lékových forem byla omezena na krém, pastu, roztok a šampon (Pevaryl, Janssen-Cilag). Posledně jmenovaná forma je vyvinuta speciálně pro léčbu pityriasis versicolor.

Ketoconazol – je k dispozici jako krém a jako volně prodejný šampon (Nizoral, Janssen-Cilag). Krém i šampon jsou vhodné k léčbě seboroické dermatitidy, neboť ketoconazol dobře účinkuje na jinak značně rezistentní malassezie. Proto lze ketoconazolový šampon použít i jako alternativu k econazolu při léčbě pityriasis versicolor. Další použití je v doplňkové léčbě tinea capitis, kde omezuje rozsev infekčních částic do okolí.

Bifonazol – je k dispozici jako krém, roztok a kombinovaný přípravek s příměsí 40 % urey pro léčbu onychomykóz (Mycospor, Bayer). Vysoká dávka urey má dvojí účinek: jednak velmi účinně a velmi selektivně změkčuje infikovanou část nehtu (aniž by přitom poškozovala okolní kůži), jednak umocňuje penetraci bifonazolu do zbylé části nehtové ploténky. Při nepříliš pokročilé onychomykóze 1–3 nehtů tak umožňuje lokální léčbu nahrazující dříve oblíbenou chirurgickou ablaci. Výrobce garantuje stabilitu urey po celou dobu použitelnosti přípravku, bohužel však v praxi často narážíme na to, že keratolytický účinek je zcela nedostatečný. Přitom magistraliter připravená mast s ureou u téhož pacienta změkčí nehty spolehlivě. Zřejmě je u tohoto přípravku potřeba věnovat zvýšenou pozornost skladovacím podmínkám a exspirační lhůtě. Dalším handicapem je úprava preskripce pojišťovnou: ta totiž dovoluje přípravek legálně předepsat pouze pacientovi s dokladovanou kontraindikací k použití systémové antimykotické terapie.

Alylaminy

Nová, malá, ale perspektivní skupina antimykotik. Jsou účinná především na dermatofyty, kde in vitro působí fungicidně. Na kvasinky účinkují in vitro fungistaticky, ale v praxi léčebný účinek u kandidóz často selhává.

Naftifin – vyznačuje se výraznou penetrační schopností do epidermis i do nehtové ploténky. Jako roztok je proto vhodný k léčbě nepříliš rozsáhlých onychomykóz. Ve formě krému se uplatní u povrchových dermatofytóz, kde vynikne jeho další účinek – protizánětlivé působení, které se přibližně vyrovná účinku hydrocortisonu (Exoderil, Biochemie). Mechanismus není úplně prozkoumán, ale nejedná se o imunosupresi. Z tohoto hlediska se naftifin jeví jako výhodnější než kombinované přípravky antimykotikum + kortikosteroid, které se až dosud používaly k léčbě silně zánětlivých nebo ekzematizovaných mykóz [6].

Terbinafin – v lokální formě stojí poněkud ve stínu své populárnější systémové formy (Lamisil, Novartis; Terbisil, Gedeon Richter). Jako krém má přibližně stejné charakteristiky jako naftifin, ale přidává další: ireverzibilně se váže na keratin a setrvává v něm v účinné koncentraci až do odloupnutí příslušné vrstvy epidermis. To je výhodné v situaci, kdy rychlý ústup subjektivních potíží a příznaků zánětu svádí pacienta k tomu, aby aplikaci předčasně ukončil.

Ciclopirox

Ciclopirox je širokospektré antimykotikum, které má také velmi výraznou penetrační schopnost, zejména do nehtové ploténky. Na rozdíl od imidazolů a alylaminů působí i na spory. Je také účinný na gramnegativní bakterie. To je výhodné zejména u mykóz nohou, kde interdigitální tinea je často komplikována gramnegativní infekcí [2]. Dermatolog má k dispozici krém a roztok (Batrafen, Hoechst-Biotika). Roztok je vodná, nikoli lihová soluce, takže ho lze použít i do meziprstí s ragádami. Při léčbě onychomykóz je nutné pacienta přesvědčit, že léčivý účinek nastává až při aplikaci několikrát denně (nejméně 2x, lépe 3x denně). Proto má lokální léčba onychomykóz šanci spíš jen na rukou, kde nehtové ploténky odrůstají rychleji. Na nohou se uplatní jako doplněk systémové terapie, která zejména u palců nohou sama někdy k vyléčení nestačí.

Jiná antimykotika k zevnímu použití

K dispozici jsou volně prodejné roztoky s obsahem nitrilotriethanolové soli

kyseliny dodecylbenzensulfonové (Dermofug, Dr. August Wolf) a mast s kyselinou undecylenovou (Mycoseptin, Léčiva; Myco-decidin, Galena). Tyto a další volně prodejné přípravky jsou vhodné zejména k profylaxi mykóz nohou a nehtů, která musí plynule navázat na léčbu a pokračovat prakticky doživotně, jinak se mykóza do několika let vrátí. Pro účinnou léčbu floridní mykózy je jejich působení zpravidla nedostačující, stejně jako u magistraliter přípravků. Mohou se však uplatnit jako prostředky podpůrné (dezinfekční koupele, keratolytika k odstranění hyperkeratotických nánosů na ploskách nebo přerostlých nehtů). Do této kategorie patří také přípravky k dezinfekci obuvi a ponožek. Nezanedbatelný pomocný účinek mají i přípravky proti pocení. Při léčbě kandidóz dutiny ústní u starších lidí je potřeba pamatovat na dezinfekci zubní protézy roztokem chlorhexidinu, jinak se protéza stává zdrojem reinfekce.

Kombinované přípravky

Především k léčbě ekzematizovaných nebo silně zánětlivých mykóz jsou určeny kombinace imidazolového antimykotika se slabým kortikosteroidem –  hydrocortisonem nebo prednisolonem. Dvousečnou zbraň však představují tzv. trivalentní masti kombinující antimykotikum, antibiotikum a kortikosteroid. Na jedné straně při racionálně odůvodněné indikaci u superinfikovaných dermatóz představují cenný prostředek. Na druhé straně ale svádějí k aplikaci „naslepo" bez odborné diagnózy v naději, že alespoň jedna složka přípravku určitě zabere (a neseriózní výrobci to dokonce někdy uváděli jako jejich výhodu). Dermatolog potom musí řešit případy s klinickým obrazem naprosto zkresleným, takže je nucen nechat pacienta aspoň týden bez jakékoli léčby, aby mohl provést příslušná laboratorní vyšetření. Tím se pacientovo utrpení jen prodlouží.

Systémová antimykotika

Zásada správné terapeutické praxe v léčbě dermatomykóz káže zůstat u lokální aplikace antimykotik, pokud to jen jde. Jsou však situace, kdy lokální léčba nemá šanci na úspěch, a pak aplikujeme antimykotika systémová (tab. 1). Jejich výběr je podstatně užší než u lokálních antimykotik. Protože jde o přípravky drahé a léčba je dlouhá, je potřeba indikaci celkové antimykotické léčby vždy pečlivě zvážit, a především se přesvědčit, že onemocnění, které hodláme takto léčit, je skutečně mykóza. To znamená před zahájením léčby provést mikroskopické a kultivační vyšetření [9].

Ketoconazol

Ketoconazol (Nizoral, Janssen; Oronazol, Krka) je širokospektrý azolový derivát, svého času uváděný jako univerzální lék na všechny mykózy. Dnes víme, že především není vhodný k dlouhodobé léčbě, např. u onychomykóz, a to z důvodů hepatotoxicity [3]. Ze stejného důvodu je také nevhodný pro děti, navíc narušuje tvorbu testosteronu a mohl by rušivě zasáhnout do vývoje. Lze ho však použít ke krátkodobějším kúrám (do 1 měsíce), např. na kandidózy, tineu hladké kůže nebo u pityriasis versicolor, kde selhává lokální léčba. V případě delšího užívání je nutné 1x za měsíc kontrolovat jaterní testy. Tento přípravek také zesiluje účinek kumarinových antikoagulancií.

Itraconazol

Itraconazol (Sporanox, Janssen) je rovněž širokospektrý azolový derivát, s účinkem in vivo silnějším než ketoconazol. Hepatotoxicita je nižší než u ketoconazolu, nicméně při dlouhodobé kontinuální léčbě je rovněž potřeba 1x za měsíc kontrolovat jaterní testy. Farmakokinetické vlastnosti itraconazolu však umožňují jeho aplikaci ve formě pulsů, což umožňuje dosáhnout vysokých koncentrací v cílové tkáni při současném snížení rizika hepatální léze (i lékových interakcí). Itraconazol je vysoce lipofilní. To může být určitá překážka pro jeho vstřebávání z trávicího traktu, proto je třeba pacienta náležitě poučit, že kapsle má užívat vždy těsně po jídle. Pokud užívá antacida, musí být mezi jejich podáním a podáním itraconazolu alespoň dvouhodinová pauza, protože itraconazol ke vstřebání potřebuje kyselé prostředí. Jakmile se však itraconazol dostane do plazmy, rychle z ní zase přechází do tkání, a zejména do keratinu, k němuž má vysokou afinitu a kde se ireverzibilně váže. Po ukončení týdenního pulsu hladina itraconazolu v plazmě rychle klesá až k nule, zatímco v keratinových strukturách zůstává nezměněna až do jejich odloučení. Tímto způsobem je možné jedním nebo několika krátkodobými pulsy „napumpovat" do cílové tkáně dostatečné množství účinné látky, která tam pak působí po celou dobu potřebnou k vyléčení, aniž by zatěžovala játra. Proto při pulsním podávání nejsou pravidelné kontroly jaterních funkcí nezbytné.

Před preskripcí itraconazolu je však nutné pečlivě se pacienta vyptat na užívané léky, neboť je kontraindikován při současném podávání terfenadinu, astemizolu, cisapridu, simvastatinu a lovastatinu. U další skupiny léčiv itraconazol zpomaluje odbourávání, a tak může vést k projevům „předávkování": jsou to warfarin, digoxin, některá perorální antidiabetika, ciclosporin, bleomycin a methylprednisolon. Zde závisí mj. i na tom, zda pacient užívá dotyčný lék v nízké, nebo vysoké dávce, zda je, či není jeho stav stabilizován a podobně. Pulsně podávat itraconazol lze, ale je nutné pacientovi vysvětlit případné nežádoucí účinky a monitorovat účinky příslušného léčiva (krvácivost, glykémie, hladiny digoxinu apod.). Itraconazol lze podávat dětem v dávce 3–5 mg/kg/den, což v praxi znamená dětem s váhou od 20 kg výše (kapsle jsou po 100 mg a nelze je dělit). Existuje itraconazolová suspenze určená pro léčbu orální a ezofageální kandidózy dospělých. Vehikulum obsahuje cyclodextrin – potenciální karcinogen, proto je její podávání u dětí striktně omezeno.

Fluconazol

Fluconazol  (Diflazon, Krka; Diflucan, Pfizer; Fluconazol-SL, Slovakofarma; Mycomax, Léčiva; Mycosyst, Gedeon Richter) je sice rovněž širokospektrý azol, ale jeho farmakokinetické vlastnosti jej předurčují spíše k léčbě systémových mykóz a kandidóz. Na rozdíl od itraconazolu je totiž hydrofilní, vstřebává se tudíž z trávicího traktu bez problémů a nezávisle na jídle. Nevyznačuje se však mimořádnou afinitou ke keratinu, naopak dlouhodobě přetrvává v plazmě. Přetrvávání účinné plazmatické hladiny a nízká toxicita umožňují jeho intermitentní podávání ve vyšší dávce 1x týdně. Nicméně nelze počítat s dlouhodobým depotním účinkem, takže je třeba v aplikaci pokračovat až do klinického zhojení. Pokud byly při aplikaci fluconazolu pozorovány závažné nežádoucí účinky (hepatopatie, těžké lékové exantémy typu erythema exsudativum multiforme), bylo to u polymorbidních pacientů s HIV infekcí nebo s malignitami [1,4]. Jako nežádoucí účinek se také uvádí alopecie [7]. Pro běžného dermatologického pacienta je fluconazol z uváděných systémových antimykotik patrně nejméně toxický. Lze ho podávat i dětem, v tomto případě i v tekuté formě, neboť u fluconazolu jde o soluci bez rizikových přísad. To umožňuje citlivé dávkování i u nejmenších dětí. Možnosti lékových interakcí jsou obdobné jako u itraconazolu. Před nasazením fluconazolu je třeba počkat na výsledek kultivace, protože Candida krusei a Candida glabrata jsou na něj druhově rezistentní. Také se vyskytují sekundární indukované rezistence, zejména při dlouhodobém podávání nízkých dávek (pod 100 mg denně). Často pak bývají zkřížené i na itraconazol. Fluconazol je zatím jediné systémové antimykotikum, u kterého byla prokázána korelace mezi výsledkem citlivosti in vitro a klinickým účinkem.

Terbinafin

Terbinafin (Lamisil, Novartis) se stejně jako itraconazol ireverzibilně váže na keratin a vytváří dlouhodobě působící depo. Proto mohou být léčebné kúry relativně krátké. Pulsní režim se však u tohoto antimykotika neosvědčil. Terbinafin je účinný především na dermatofyty, u kterých je in vitro fungicidní. Na kvasinky působí in vitro fungistaticky, ale klinické zkušenosti s léčbou kandidóz nejsou povzbudivé. Vyrábí se ve formě tablet pro dospělé (250 mg) a pro děti (125 mg); tyto tablety lze ještě půlit (62,5 mg). Vstřebává se nezávisle na jídle a jeho lékové interakce jsou zanedbatelné. Užívání 1x denně kontinuálně je výhodné pro starší pacienty, kterým někdy připadá pulsní režim itraconazolu příliš složitý. Při kontinuální léčbě delší než 6 týdnů je však třeba 1x za měsíc kontrolovat jaterní testy [3]. Během léčby terbinafinem se také o něco častěji objevují lékové exantémy typu erythema exsudativum multiforme, erythema nodosum a psoriasiformní [5,8]. Kuriózním nežádoucím účinkem je ztráta pocitu chuti, která může přetrvávat ještě několik měsíců po vysazení léku. Vyskytuje se sice vzácně, ale svou neobvyklostí zaskočí pacienta i ošetřujícího lékaře. Nejčastěji je terbinafin předepisován pro léčbu onychomykóz.

Vzhledem k tomu, že jde o léčbu drahou, existují preskripční omezení (tab. 2), která mají především zabránit tomu, aby systémová antimykotika byla předepisována „od oka" na onychopatie, které nejsou mykotického původu (což tvoří asi 50 % případů onychopatií). K získání validního výsledku mykologického vyšetření je potřeba především zajistit správný odběr. To znamená na 6 týdnů vynechat všechny lokální antimykotické prostředky. Po užívání ketoconazolu by měla být pauza 3 měsíce a po itraconazolu nebo terbinafinu 6–9 měsíců. Jinak je výsledek ovlivněn inhibujícím účinkem zbytků antimykotika v nehtové ploténce – jde pak spíš o monitorování účinku předchozí terapie než o stanovení nové diagnózy. Při odběru samotném je důležité vědět, že živé dermatofyty se nacházejí na samém rozhraní mezi postiženou a zdravou částí nehtové ploténky, a to na její spodní straně. Nebývá snadné se k nim dostat a leckdy se to nepodaří na první pokus. Proto teprve trojí negativní mykologické vyšetření (mikroskopicky i kultivačně) vylučuje onychomykózu a proto také asi polovina mikroskopicky pozitivních vzorků je kultivačně negativních – v periferní části nehtu zbylo jen devitalizované mycelium. U ověřených mykóz však představují moderní antimykotika, terbinafin a itraconazol, vysoce účinnou léčbu.