Antiulceróza

Základními antiulcerózními léky jsou látky, které snižují tvorbu kyseliny chlorovodíkové v parietálních buňkách žaludeční sliznice. Při podávání tzv. antisekretorik je nutné přidat léčivo ze skupiny antibiotik, poněvadž etiopatogeneze peptického vředu je již neodmyslitelně spjata s fenoménem Helicobacter pylori. Další skupinou léku, která muže najít uplatnění v léčbě peptických lézí, jsou cytoprotektivně pusobící léčiva.

Úvod

Onemocnění, která jsou spjata s tvorbou kyseliny chlorovodíkové – jako například refluxní nemoc jícnu, žaludeční vřed a další – jsou svým významem stále v popředí medicínského zájmu. Tak jako bylo vrcholem chirurgického umu na konci 19. století provedení gastrektomie (Billroth 1881) a na počátku 20. století postulát vředové nemoci „Není vředu bez kyseliny", je od roku 1982  nejsledovanější etiopatogenetickou jednotkou Helicobacter pylori. Etiologie vředové nemoci je nepochybně multifaktoriální [1]. Vznik vředu lze vysvětlit vzájemným nerovnoměrným poměrem mezi protektivními a agresivními faktory. Mezi protektivní faktory se řadí stavba sliznice, produkce žaludečního hlenu s bikarbonáty, prokrvení sliznice a podslizničních vrstev a prostaglandiny. K agresivním činitelum se přiřazuje Helicobacter pylori, HCl, pepsin, stresogenní situace, užívání léku a hormonální faktory (obr. 1). V současné klinické praxi jsou v léčbě vředové choroby žaludku a duodena nejrozšířenější antisekretorika, a to inhibitory protonové pumpy (PPI) a antibiotika pro eradikaci Helicobater pylori [2].

Fyziologie žaludeční sekrece

Racionální použití látek, které tlumí sekreci žaludku, vyplývá ze znalosti fyziologických regulací. Sekrece HCl závisí na:

a) pusobení acetylcholinu (ACH) v dusledku neuronální stimulace n. vagus,

b) endokrinní stimulaci gastrinem uvolněným z G-buněk antra žaludku a na parakrinní stimulaci histaminem, který se uvolňuje z žírných buněk.

Podstatná část obou těchto účinku je zprostředkována uvolněným histaminem. V parietálních buňkách žaludeční sliznice histamin stimuluje H2-histaminové receptory, které jsou pozitivně spojeny s adenylátcyklázou (zvyšuje se tvorba cAMP). Prostaglandiny naopak aktivitu tohoto enzymu inhibují. Vlastní sekrece vodíkových iontu je zprostředkována protonovou pumpou, H+/K+ ATPázou, která secernuje do žaludečního lumen kationty vodíku a do buňky čerpá draselné ionty. Dalšími stimuly pro aktivaci protonové pumpy jsou gastrin a acetylcholin, které stimulují pumpu prostřednictvím Ca2+. Sekrece H+ na luminální straně umožňuje nahromadění žaludeční HCl v koncentraci až 0,1 N. V lumen žaludku je pak běžné pH 1–2. Povrchové epitelové buňky secernují hlen a bikarbonát, které mají protektivní účinek na žaludeční sliznici. Podnětem pro jejich zvýšenou sekreci jsou prostaglandiny a také acetylcholin [7,8].

Antiulcerogenně pusobící látky se dělí na antiulcerózní – lokálně neutralizující HCl, antisekretoricky pusobící, cytoprotektiva a antibiotika pro eradikaci Helicobacter pylori.

Látky lokálně neutralizující

HCl – antacida

Antacida jsou léčiva neutralizující HCl v žaludku s následným zvýšením intragastrického pH a sekundárně snížením aktivity pepsinu. Jedná se o skupinu látek pusobících symptomaticky, v současnosti s nízkou preferencí pro užití při léčbě peptických lézí.

Mechanismus účinku – neutralizační účinky se udávají jako schopnost neutralizovat 1 N HCl a zvýšit intragastrické pH na hodnotu 3,5 během 15 minut. Tato schopnost je rozdílná u jednotlivých látek. NaHCO3 rychle neutralizuje HCl, ale je velmi rychle odstraněn ze žaludku. CaCO3 má rovněž rychlou neutralizační schopnost, relativní nebezpečnost lze spatřovat ve vstřebávajícím se Ca2+ [ 7]. Výhodnějšími antacidy se jeví hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý, které vytvářejí komplexní sloučeniny, jež mají dlouhodobé neutralizační účinky. Účinnost je závislá na přítomnosti stravy v žaludku. Z prázdného žaludku vymizí přibližně do 30 minut, v přítomnosti stravy je předpokládaná doba účinku 2 hodiny. Změna pH intragastricky sekundárně vede k sekreci gastrinu a inhibici pepsinu.

Mezi antacida se řadí koloidní hydroxid hlinitý (algedrat), hydroxid hořečnatý, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, komplexní sloučeniny hliníku a hořčíku (hydrotalcit, simaldrat, almasilat), hydroxid hlinitý, křemičitan hořečnatý, fosforečnan hlinitý, zásaditý dusičnan bizmutitý.

Přípravky složené z výše jmenovaných antacid jsou k dispozici často i jako multikomponentní přípravky. Obecně o antacidech platí, že se jedná o skupinu léčiv se symptomatickým účinkem s nutností častého podávání (6–8x denně), prakticky neužívanou v léčbě vředových lézí.

Antisekretoricky pusobící léčiva

Ovlivnění sekrece HCl

Látky vedoucí k potlačení tvorby HCl v parietálních buňkách jsou základními antiulcerózními léčivy, protože nadměrná intragastrická acidita je duležitým patogenním činitelem rozvoje vředové léze žaludku nebo refluxu a s ním spojených změn na sliznici jícnu. Z dostupných léčiv, která potlačují produkci HCl, to jsou anticholinergika (M1-parasympatolytika), antagonisté (blokátory)

H2-receptoru a inhibitory protonové pumpy (PPI).

Anticholinergika (selektivní parasympatolytika)

Snížení sekrece HCl lze dosáhnout i selektivním antagonismem M1-receptoru, vedoucím k potlačení uvolnění acetylcholinu, a tím sekundárně i histaminu z parakrinních buněk. Používanou látkou z této skupiny je pirenzepin. Pro léčbu peptických lézí se v současnosti již neužívá [7,8].

Antagonisté H2-receptoru

Léčiva uvedené skupiny antagonizují účinek histaminu na H2-receptorech, což vede k poklesu tvorby HCl stimulované histaminem, ale i jinými podněty (acetylcholinem, gastrinem aj.). Stupeň inhibice odpovídá plazmatické koncentraci léčiva. Nežádoucí účinky nejsou časté, patří mezi ně např. cefalea, nauzea, exantém, pruritus, myalgie, ztráta libida, impotence, gynekomastie (inhibice androgenních receptoru a zvýšená sekrece prolaktinu), poruchy krvetvorby, jaterní funkce. Antihistaminika se po perorálním podání dobře absorbují a maximální koncentrace dosahují za 1–2 hodiny po podání, biologická dostupnost je udávána 50%. Jsou metabolizována játry a mají vztah k cytochromu P-450. Po 72 hodinách mají tendenci k tvorbě tolerance. Potřeba udržet intragastrickou hladinu pH alespoň nad hodnotou 4 u pacientu s předchozím užíváním H2-blokátoru [7,8] vede – vzhledem k rozvoji tolerance – k nutnosti zdvojnásobit jejich dávky.

Mezi základní antagonisty H2-receptoru se řadí cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin a roxatidin.

Uvedená léčiva mají odlišný vztah k cytochromu P-450, rozdíly je možné najít v účinnosti a výskytu nežádoucích účinku. Skupina H2-blokátoru je stále nejpředepisovanější skupinou léčiv, i když je jejich účinek nesrovnatelně nižší v porovnání s progresivně se rozvíjející skupinou inhibitoru protonové pumpy. Pro užití H2-blokátoru je často  jako argument uváděna jejich cena, i když tento fakt je velmi sporný.

Tématem tzv. cost-effectiveness se zabývala řada autoru, např. Philips a Moore v roce 1997. V souboru 1 000 pacientu  s refluxní ezofagitidou byly vyhodnoceny celkové náklady na léčbu, které činily 318 000 £ pro skupinu s ranitidinem a 185 000 £ pro skupinu léčenou omeprazolem, a dále náklady na jednoho pacienta. Pro ranitidinovou větev se jednalo o 722 £ a u omeprazolové větve náklady činily 237 £ [6].

Inhibitory protonové pumpy

Inhibitory protonové pumpy (PPI) jsou nejúčinnější antisekretoricky pusobící látky. Potlačují sekreci HCl bez ohledu na typ puvodního stimulačního podnětu. protože jde o inhibici cílového sekrečního mechanismu v parietálních buňkách žaludku, sekrece pepsinu není ovlivněna, pouze druhotně je snížena jeho aktivita vlivem alkalického pH [1].

Mechanismus účinku a farmakodynamika

Látky typu omeprazolu, který byl prvním do praxe zavedeným představitelem této skupiny, jsou proléčiva, jež jsou krevní cestou přenášena k buňkám žaludeční sliznice. Vylučují se parietálními buňkami do lumen v bezprostřední blízkosti H+/K+ ATPázy. Vlivem secernovaných H+ se proléčiva mění na reaktivní metabolity, které interagují s -SH skupinami protonové pumpy. Ta je tak ireverzibilně blokována a její funkce se obnoví až po syntéze nového enzymu. Blokáda transportu H+ do lumen žaludku trvá po jedné dávce asi 24 hodin a plně vymizí za 4–5 dnu. Absorpce po perorálním podání je rychlá, biologická dostupnost asi 70%, vazba na proteiny je silná – 95%. Biotransformace látky v játrech probíhá s poločasem 30–90 minut.

Komparativní studie na zvířatech dokázaly vyšší účinnost omeprazolu: 2–10x vyšší nežli u cimetidinu [10]. Další studie na potkanech demonstrovala silnou inhibici produkce kyseliny chlorovodíkové v závislosti na podávané dávce. Zároveň dlouhodobé podávání omeprazolu vedlo u potkanu k hyperplazii enterochromafinních buněk a u některých byl zjištěn rozvoj žaludečního karcinoidu. Tyto pokusy však proběhly při toxických dávkách, dále bylo zjištěno, že tyto změny byly navozeny nepřímo, kvuli abnormní supresi HCl, která vedla k hypergastrinémii jako vyvolávajícímu faktoru hyperplazie enterochromafinních buněk [10]. Dlouhodobé klinické zkušenosti však toto nepotvrdily u normálních pacientu, ani u skupin nemocných se Zollingerovým-Ellisonovým syndromem, kde jsou užívány vysoké dávky PPI 60–120 mg denně [1,7].

Účinnost jednotlivých PPI

V současné době jsou k dispozici tyto inhibitory protonové pumpy – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a esomeprazol. Studie, které srovnávaly omeprazol, lansoprazol a pantoprazol, dospěly k výsledkum, že tato léčiva jsou téměř shodná ve farmakokinetice, zpusobu účinku, účinnosti, snášenlivoti a bezpečnosti podávání [10]. Nový PPI esomeprazol je izomerem omeprazolu a přináší určité farmakokinetické výhody ve srovnání s omeprazolem. Jeho účinek byl opakovaně doložen v řadě studií jak s pacienty s refluxní chorobou jícnu [12], tak i u eradikačních režimu Helicobacter pylori [11].

Nežádoucí účinky PPI

Celá skupina PPI vykazuje nízké procento výskytu nežádoucích účinku. Nejčastějším příznakem je cefalea (asi 6 %), prujmy (5 %), infekce HCD (4 %), flatulence (4 %), nauzea (3–4 %), vomitus (2 %) [9].

Lékové interakce PPI

Všechny PPI jsou metabolizovány přes cytochrom P-450, tedy přes systém, který je společný řadě jiných léčiv. U omeprazolu je známá léková interakce mezi bizmutem a clarithromycinem, kdy se zvyšuje absorpce a maximální plazmatická koncentrace. Dále pak muže prodlužovat biologický poločas eliminace diazepamu, warfarinu a phenytoinu. U pacientu léčených theophylinovými deriváty nebo propranololem nebyly interakce zaznamenány. Lansoprazol, rabeprazol a pantoprazol nemají signifikantní interakce s warfarinem, theophylinovými deriváty a diazepamem. Všeobecný účinek PPI – zvýšení pH intragastricky – však muže nepřímo ovlivnit vstřebávání některých léčiv, např. ketoconazolu, ampicillinu a přípravku s obsahem železa. Biologická dostupnost lansoprazolu je významně redukována, pokud je podáván s jídlem, zatímco ostatní PPI – omeprazol, rabeprazol a pantoprazol – tuto skutečnost nevykazují. Je však doporučováno jejich podávání nalačno [10].

Cytoprotektiva

Mezi cytoprotektivně pusobící léčiva řadíme soli bizmutu, sucralfat a syntetické prostaglandiny.

Soli bizmutu

V gastroenterologii jsou jedněmi z nejdéle užívaných látek pro eradikaci Helicobacter pylori. Jsou účinné v kyselém prostředí, v místě léze vytvářejí ochrannou vrstvu a rovněž podporují syntézu endogenních prostaglandinu. Mezi nejčastěji udávané nežádoucí účinky patří nauzea a zvracení.

Sucralfat

Základem této sloučeniny je komplex soli hliníku a sacharózy. Podobně jako u bizmutu i sucralfat vytváří na slizniční lézi pevně ulpívající vrstvu, která brání pusobení agresivních činitelu. Jeho účinek je však mnohem komplexnější, pozitivně ovlivňuje krevní prutok kapilárami a stimuluje tvorbu slizničních prostaglandinu. Vzhledem k faktu, že plná funkce sucralfatu je závislá na kyselém intragastrickém prostředí, je naprosto nevhodná kombinace s antisekretoriky (H2-blokátory a PPI).

Syntetické prostaglandiny

Tato léčiva zlepšují prokrvení sliznice a pozitivně ovlivňují skladbu a produkci ochranného žaludečního hlenu, jen nepatrně však inhibují sekreci HCl. Pro léčbu peptických lézí nejsou v současnosti indikována, sporný je rovněž jejich účinek v léčbě a prevenci vředu při  užívání nesteroidních antirevmatik (antiflogistik). Do klinické praxe byl zaveden analog prostaglandinu misoprostol [7].

Léky pro eradikaci

Helicobacter pylori

Infekce Helicobacter pylori (HP) je častým nálezem u řady stavu v gastroenterologii [2]. Proto vznikly požadavky vycházející z principu evidence based medicine, jež mají upřesnit, které stavy je nutné léčit a jakým zpusobem. Shrnuje je tzv. Maastrichtský konsenzus (2000), který odstupňoval vědecké poznatky o HP do tří rovin: absolutní, kdy o eradikaci není pochyb, relativní, kdy nelze prokázat benefit pro pacienty, ale lze ho předpokládat, a rovinu kontroverzní, kde nelze eradikaci jednoznačně doporučit, protože její účinek nelze předpokládat. Eradikace HP je indikována absolutně u vředové léze gastroduodena akutně vzniklé nebo anamnesticky prukazné, MALT lymfomu žaludku, při poresekčním stavu žaludku pro malignitu. Není specifikována Ménétrierova choroba a erozivní bulbitida. Mezi relativními indikacemi je udávána atrofická gastritida. Do doporučovaných indikací jsou zahrnuty atrofická gastritida a intestinální metaplazie, erozivní gastritida, gastropatie z NSAID, pozitivní rodinná anamnéza karcinomu žaludku a vředové choroby gastroduodena. Do kontroverzní skupiny jsou zařazeny funkční dyspepsie, extradigestivní choroby, Zollingeruv-Ellisonuv syndrom, prevence rakoviny žaludku a další [2–6].

Prevalence infekce HP je výrazně ovlivněna socioekonomickou úrovní jednotlivých zemí, věkem studované populace, hustotou osídlení a etnickými faktory. V čR se prevalence pohybuje v rozmezí 58,8–70 %. Pro porovnání, země Afriky vykazují prevalenci 80 %, Austrálie 20 %, USA 27–58 % a vyspělé evropské země mají prevalenci asi 40 % [2].

Mechanismy poškození sliznice HP jsou multifaktoriální a patří mezi ně pusobení amoniaku, cytotoxiny, porucha regulace sekrece HCl, pokles mucinové sekrece a indukce zánětu.

Diagnostikovat HP lze v současnosti na podkladě invazivních testu, tedy v rámci gastroskopického vyšetření s biopsií (rychlým ureázovým testem, histomorfologickým prukazem nebo kultivačně). Z neinvazivních testu má dominantní postavení dechový test a prukaz antigenu HP ve stolici. Další  eventualitou je sérologický prukaz, avšak je nutné zduraznit, že tento typ nelze použít k monitoraci eradikace HP. Při zjištění infekce HP nastává otázka – koho léčit? Prozatím jednoznačnou odpovědí je skupina pacientu s peptickou lézí, u které prokážeme přítomnost HP, a dále skupina pacientu s MALT lymfomem žaludku [5]. Kontroverzní je skupina pacientu užívajících NSAID s pozitivitou HP a rovněž pacienti s funkční dyspepsií.

V eradikačních režimech mají přední postavení inhibitory protonové pumpy (PPI) v dávce 40 mg omeprazolu denně, po dobu 7 (Evropa) a 10–14 dnu (USA, Asie), s přidáním 2 antibiotik (clarithromycin nebo azithromycin, amoxicillin nebo metronidazol) [2,5,6]. Úspěšnost eradikace závisí na řadě faktoru: virulenci a toxicitě bakterie, množství bakterií a penetraci, účinnosti zvolených antibiotik, která je ovlivněna vstřebáváním, rezistencí, popř. interakcemi s pH prostředí a dalšími konkomitantními léky. Ze strany pacienta je úspěch léčby dán genetickými dispozicemi, stavem imunitního systému a výživou. Účinnost eradikačních schémat se pohybuje v rozmezí 85–92 %. Akceptovaná kontrola eradikace je opět invazivní cestou – gastroskopicky, nebo lépe neinvazivně za využití dechových testu (Helicobacter test – INFAI) či vyšetřením antigenu HP ve stolici [6].