Antracykliny v léčbě generalizovaného karcinomu prsu

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen. K jeho léčbě máme k dispozici v závislosti na biologické povaze toho kterého nádoru relativně velký výběr léčebných možností. Přesto se stává, že u pokročilého, chronicky probíhajícího karcinomu prsu s metastázami v kostech nebo parenchymatózních orgánech všechnu dostupnou léčbu vyčerpáme. Bylo by tedy škoda na některou účinnou modalitu zapomínat. V poslední době jsou takto neprávem opomíjeny antracykliny.

Úvod

Metastatický karcinom prsu je nevyléčitelné onemocnění, které ale zpravidla dlouho dobře reaguje na systémovou léčbu chemoterapií. Antracykliny jsou velmi účinná cytostatika, která osvědčila svoji efektivitu v paliativní, adjuvantní i neoadjuvantní léčbě karcinomu prsu. Hlavní limitací léčby je kardiotoxicita antracyklinů, která stoupá po dosažení kumulativní dávky. Léčba pacientek předléčených antracykliny v adjuvanci je proto problematická. Jednu z možností, jak vyřešit tento problém, představuje lipozomální doxorubicin, který prokázal v klinických studiích při podávání v první linii metastatického onemocnění stejnou účinnost jako konvenční antracykliny, ale nižší kardiotoxicitu.

Hlavním cílem léčby metastatického karcinomu prsu je prodloužení života a zlepšení jeho kvality. V posledních dvou až třech dekádách se přežívání pacientek s metastatickým karcinomem prsu díky účinnější léčbě signifikantně prodloužilo [1]. Metastatický karcinom prsu je většinou chemosenzitivní onemocnění, a chemoterapie je tedy hlavní léčebnou modalitou. Pacientky jsou často v paliativním záměru léčeny mnoha řadami chemoterapie. Každé další účinné cytostatikum zavedené do léčby karcinomu prsu může přežívání pacientek ještě prodloužit.

Klasické antracykliny

Dle výsledků přehledu skupiny EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group) publikovaných v časopisu Lancet v roce 2005 redukují antracykliny v adjuvantním podání každoroční riziko úmrtí v důsledku nemoci u pacientek mladších 50 let o 38 % a u pacientek ve věku 50 až 69 let o 20 % [2]. Přesto část pacientek přes řádné absolvování adjuvantní terapie recidivuje. U takových nemocných vždy zvažujeme, zda je možné antracykliny použít opět v paliativní terapii. Odpověď na tuto otázku lze nalézt v Morabitově souhrnu klinických studií. Ten hodnotí účinnost antracyklinů v první linii léčby metastatického karcinomu u pacientek, které byly předléčeny chemoterapií v adjuvanci. Výsledky analýzy výstupů těchto studií potvrzují dobrou účinnost léčby antracykliny i v případě opakovaného použití [3].

V devadesátých letech byla na trh uvedena nová skupina cytostatik – taxany, které vykazují minimální zkříženou rezistenci s antracykliny. Podle výsledků metaanalýzy klinických studií III. fáze, které srovnávají účinnost taxanů a antracyklinů v první linii, je doxorubicin v monoterapii účinnější v první linii léčby než taxan v monoterapii (při dávkování taxanů 1krát za 3 týdny).

Nejasná byla i indikace monoterapie antracyklinů či kombinované léčby. Výsledky metaanalýzy ukazují, že podávání kombinace taxan a antracyklin přináší vyšší léčebnou odpověď (57 % vs. 46 %; p < 0,001) a delší přežití bez progrese onemocnění (6,9 vs. 7,7 měsíce; HR 0,92; p = 0,031), neprokázala však přínos v celkovém přežívání pacientek (19,2 vs. 19,8 měsíce; HR 0,95; p = 0,24) v mediánu sledování více než 40 měsíců. Navíc měla kombinovaná léčba vyšší toxicitu.

Sekvenční podání antracyklinů a taxanů, které se výrazně osvědčilo v adjuvanci, neprokázalo přínos v indikaci paliativní. Conteho studie srovnávala 4 cykly epirubicinu a 4 cykly paklitaxelu sekvenčně proti 8 cyklům kombinace paklitaxel a epirubicin. Nebyl prokázán rozdíl v léčebné odpovědi, intervalu bez progrese ani v celkovém přežívání pacientek. Ve studii GEICAM 9903 byly pacientky léčeny 3 cykly doxorubicinu a následně 3 cykly docetaxelu, nebo 6 cykly kombinace doxorubicin a docetaxel. Opět nebyl prokázán rozdíl v léčebné odpovědi, přežití bez progrese a celkovém přežití pacientek [4].

Ve studii BCIRG 006 byla srovnávána adjuvantní chemoterapie samotná (AC-T, doxorubicin/cyklofosfamid-docetaxel) proti chemoterapii s trastuzumabem (TCH, docetaxel/karboplatina/trastuzumab a AC-TH, doxorubicin/cyklofosfamid-docetaxel/trastuzumab). V obou ramenech s trastuzumabem byla prokázána v parametrech hodnocení doby bez nemoci (DFS, disease-free survival) a celkového přežití (OS, overall survival) lepší účinnost než v rameni bez trastuzumabu, což ale nijak nesnižuje efekt samotných antracyklinů, které byly obsaženy jak ve srovnávacím rameni bez trastuzumabu, tak v kombinaci s trastuzumabem. Účinnost antracyklinů u HER2-pozitivních nádorů je pravděpodobně podmíněna častou současnou delecí nebo amplifikací TOP2a (topoizomeráza 2a).

Nežádoucí účinky antracyklinů

Hlavním projevem toxicity konvenčních antracyklinů je kardiotoxicita, která vzniká uvolňováním volných kyslíkových radikálů; ty potom přímo poškozují srdeční svalovinu (graf 1). Akutní toxicita se může projevit elevací ST úseku, změnami průběhu vlny T nebo přechodným poklesem ejekční frakce bezprostředně po podání. Nejvýznamnější je ale pozdní kardiotoxicita v podobě kardiomyopatie s poklesem funkce levé komory. Rizikovými faktory jsou věk, jiná kardiální onemocnění, hypertenze a proběhlá radioterapie na oblast hrudníku vlevo. Nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik kardiomyopatie je ale nepochybně kumulativní dávka antracyklinů. Některé klinické studie srovnávají kardiotoxicitu epirubicinu a doxorubicinu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Podle jejich výsledků je epirubicin méně kardiotoxický než doxorubicin ve stejné dávce. K dosažení stejné účinnosti je však zapotřebí přibližně 1,5krát vyšší dávky epirubicinu než doxorubicinu, čímž epirubicin ztrácí výhodu menší kardiotoxicity. Doporučená kumulativní dávka doxorubicinu je 450–550 mg/m2, epirubicinu 900–1000 mg/m2 [5].

Lipozomální doxorubicin

Lipozomy, které jsou obdobou biologických membrán, mohou být využity ke zlepšení dostupnosti léků pro tkáně tím, že lék obalí a zlepší tím jeho rozpustnost, stabilitu a sníží rychlost jeho odbourávání. V klinických studiích byly zkoušeny dvě formy lipozomálního doxorubicinu: pegylovaný a nepegylovaný. Pegylovaný lipozomální doxorubicin je navíc obalený vrstvou polyethylenglykolu, který je hydrofobní. Smyslem je prodloužení času cirkulace léku v oběhu a zpomalení jeho odbourávání. Pegylovaný lipozomální doxorubicin prokázal účinnost hlavně u Kaposiho sarkomu, ovariálního karcinomu a mnohočetného myelomu. Nepegylovaný lipozomální doxorubicin byl syntetizován se záměrem snížit jeho kardiotoxicitu při zachování jeho účinnosti. Po intravenózním podání je jeho hladina za 4 hodiny 3krát vyšší než u konvenčního doxorubicinu, po 24 hodinách se hladiny vyrovnávají. Lipozomy brání úniku z cévního řečiště myokardu, ale dobře pronikají fenestrovanými kapilárami do nádorové tkáně [6].

Účinnost lipozomálního doxorubicinu v první linii léčby metastatického karcinomu prsu byla ověřena ve třech klinických studiích. První srovnávala lipozomální doxorubicin v monoterapii s konvenčním doxorubicinem v monoterapii, druhá lipozomální doxorubicin plus cyklofosfamid s konvenčním doxorubicinem plus cyklofosfamidem a třetí kombinaci lipozomální doxorubicin a cyklofosfamid s epirubicinem a cyklofosfamidem. Studie byly dobře vyvážené, všechny pacientky měly výkonnostní stav podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2. Medián věku pacientek ve studiích byl 54–58 let, 34–66 % pacientek dostávalo radioterapii, 46–56 % hormonální léčbu a 32–40 % adjuvantní chemoterapii. V jedné studii nebyly pacientky v adjuvanci předléčeny antracykliny, v dalších dvou byla povolena kumulativní dávka antracyklinů ≤ 300 mg/m2. Primárním cílem studie byla léčebná odpověď (ORR – objective response rate), sekundárními cíli potom trvání léčebné odpovědi, doba do progrese onemocnění (TTP – time to progression) a doba do selhání léčby (TTF – time to treatment failure) a celkové přežívání (OS – overall survival). Cílem bylo prokázat non-inferioritu lipozomálního doxorubicinu proti srovnávací léčbě. V parametru léčebné odpovědi nebyl lipozomální doxorubicin plus cyklofosfamid inferiorní proti konvenčnímu doxorubicinu a cyklofosfamidu (43 % vs. 43 %) nebo epirubicinu a cyklofosfamidu (46 % vs. 39 %). Lipozomální doxorubicin nebyl inferiorní proti konvenčnímu doxorubicinu a epirubicinu ani v dalších sledovaných parametrech, jako je TTP (HR 1,03; p = 0,82), TTF (HR 1,14; p = 0,30), OS (HR 1,04; p = 0,79). Medián TTF, TTP a trvání léčebné odpovědi byly dokonce delší u lipozomálního doxorubicinu plus cyklofosfamidu ve srovnání s konvenčním doxorubicinem a cyklofosfamidem. V analýze dvou klinických studií byl lipozomální doxorubicin dokonce účinnější u pacientek, které byly v adjuvanci léčeny antracykliny, v parametru léčebné ORR (31 % vs. 11 %; p = 0,04) a TTF (4,3 vs. 2,1 měsíce; p = 0,01) [7–9], viz graf 2.

Nežádoucí účinky lipozomálního doxorubicinu

Lipozomální doxorubicin vykazoval stejnou toleranci jako konvenční doxorubicin. Incidence stomatitidy a mukozitidy všech stupňů byla signifikantně nižší u lipozomálního doxorubicinu (p = 0,008). Kardiotoxicita byla sledována ve všech třech klinických studiích. Vstupním kritériem byla hodnota levostranné ejekční frakce ≥ 50 %. Levostranná ejekční frakce byla u pacientek měřena před vstupem do studie a během terapie. Incidence kardiotoxicity byla signifikantně nižší u lipozomálního doxorubicinu ve srovnání s konvenčním doxorubicinem (graf 3). Počet pacientek, které prodělaly kardiální selhání nebo asymptomatický pokles ejekční frakce (29 % vs. 13 %; p = 0,0001), byl při léčbě konvenčním doxorubicinem více než dvojnásobný [10].

Závěr

V současné době neexistuje jednoznačné doporučení pro výběr cytostatik pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu. Při volbě zvažujeme řadu faktorů – věk pacientky, její komorbidity, předléčenost, toxicitu chemoterapie a její předpokládaný efekt. Samozřejmě nemocné s pozitivními hormonálními receptory nebo overexpresí HER2neu léčíme vždy nejprve cílenou léčbou, pokud to dovoluje jejich celkový stav a komorbidity. Antracykliny jsou ale využitelné v terapii všech typů karcinomu prsu, u nádoru triple negativního, u HER2-pozitivních tumorů před zahájením léčby trastuzumabem a také u pacientek s hormonálně dependentním nádorem s rychlým růstem, symptomy či významným viscerálním postižením [11]. Lipozomální nepegylovaný doxorubicin je vhodnou alternativou konvenčních antracyklinů se stejnou účinností a menší kardiotoxicitou. Při úvaze o volbě léčby bychom na něj neměli zapomínat.