Apixaban u pacientů s fibrilací síní a poruchou renálních funkcí – subanalýza studie ARISTOTLE

Pacienti s fibrilací síní a současnou renální insuficiencí jsou ohroženi zvýšeným rizikem tromboembolických i krvácivých komplikací. Perorální inhibitor faktoru Xa apixaban, který má nízkou míru renálního vylučování, je proto atraktivní léčebnou možností u této populace. V předem definované sekundární analýze pacientů s onemocněním ledvin ve studii ARISTOTLE byl apixaban účinnější než warfarin v prevenci cévních mozkových příhod, systémových embolizací, celkové mortality i závažných krvácení bez ohledu na stupeň renálního postižení.

Úvod

Chronická onemocnění ledvin jsou poměrně častá. Postihují přibližně 10 % dospělé populace a jejich prevalence stoupá s věkem. Rovněž fibrilace síní je onemocněním zejména vyššího věku. Koincidence fibrilace síní a renální insuficience je proto zvláště u starších pacientů velmi častá a lze očekávat, že bude výhledově narůstat. Renální onemocnění jsou spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality. Podobně jako při fibrilaci síní je také u pacientů s poruchou funkce ledvin riziko cévních mozkových příhod a systémových embolizací zvýšeno. Pacienti, kteří trpí oběma onemocněními současně, mají proto často výrazně zvýšené riziko vzniku tromboembolických komplikací. Proto je u nich jednoznačně indikována antikoagulační léčba. Nemocní s renální insuficiencí však mívají často vyjádřeny různé poruchy hemostázy, které mohou souviset například s dysfunkcí krevních destiček či s přítomností uremických toxinů. S progredující poruchou renálních funkcí tak narůstá nejen riziko tromboembolických komplikací, ale i krvácivých příhod. Antikoagulační léčba je proto u nemocných s kombinací fibrilace síní a renálního onemocnění často používána nedostatečně.

Ve srovnání s tradiční antikoagulační léčbou antagonisty vitaminu K mají nová perorální antikoagulancia u pacientů s fibrilací síní vyšší účinnost v prevenci tromboembolických komplikací, která je však zároveň spojena s nižším výskytem závažných krvácivých příhod, zejména těch nejobávanějších – hemoragických cévních mozkových příhod a jiných intrakraniálních krvácení, ale i ostatních typů život ohrožujících krvácení.Apixaban je perorální inhibitor aktivovaného faktoru X, který má po perorálním podání dobrou biologickou dostupnost a poměrně malý podíl renální eliminace (cca 25 %). Z tohoto důvodu by mohl být atraktivní léčebnou možností u pacientů s fibrilací síní se současným onemocněním ledvin.

Pacienti a metodika

V klinické studii ARISTOTLE byl apixaban srovnáván s klasickou perorální antikoagulační léčbou warfarinem u 18 201 pacientů s fibrilací nebo flutterem síní a zvýšeným tromboembolickým rizikem. Pro zařazení do studie ARISTOTLE museli mít pacienti na EKG záznamu dokumentovány alespoň dvě epizody fibrilace nebo flutteru síní v posledních 12 měsících. Navíc bylo třeba, aby byl přítomen minimálně jeden z následujících rizikových faktorů pro tromboembolické cévní mozkové příhody:

1.  věk minimálně 75 let,
2.  stav po prodělané cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolizaci,
3. symptomatické srdeční selhání v posledních třech měsících nebo ejekční frakce levé komory ≤ 40 %,
4.  diabetes mellitus nebo
5. hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu.

Studie ARISTOTLE byla dvojitě zaslepená. Pacienti byli randomizováni k léčbě apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo warfarinem s cílovou hodnotou INR (international normalized ratio) 2,0–3,0. Věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg a sérový kreatinin ≥ 133 µmol/l byly důvodem ke snížení dávky apixabanu na 2,5 mg dvakrát denně [1].

Podávání apixabanu vedlo ve studii ARISTOTLE k relativnímu snížení rizika kombinace cévních mozkových příhod a systémových embolizací o 21 %. Překvapením bylo statisticky významné snížení celkové úmrtnosti o 11 %. Léčba apixabanem byla velmi dobře tolerována a vedla k nižšímu výskytu všech typů krvácení. Riziko závažných krvácivých komplikací bylo sníženo o 31 % [2].

Pro nízký podíl renálního vylučování je apixaban potenciálně vhodným lékem pro pacienty s poruchou funkce ledvin. Do studie ARISTOTLE byla zařazena řada pacientů s renálními onemocněními. Vylučovacím kritériem byla pouze těžká renální insuficience s hodnotou sérového kreatininu > 221 µmol/l nebo s vypočítanou hodnotou clearance kreatininu < 25 ml/min.

V protokolu studie ARISTOTLE byla předem definována sekundární analýza účinnosti a bezpečnosti apixabanu u podskupin pacientů s různým stupněm poruchy renálních funkcí. K odhadu glomerulární filtrace (eGFR) na počátku studie byly použity tři metody: výpočet podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, vzorec podle Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) a výpočet na podkladě sérové koncentrace cystatinu C. Celkem 7518 pacientů (42 %) mělo vypočtenu hodnotu eGFR podle Cockcrofta-Gaulta > 80 ml/min, 7587 (42 %) mělo eGFR > 50–80 ml/min a 3017 (15 %) mělo eGFR ≤ 50 ml/min.

Účinnost a bezpečnost

Renální dysfunkce byla ve studii ARISTOTLE spojena se zvýšením rizika kardiovaskulárních komplikací. Roční incidence cévních mozkových příhod byla 1,05 % u pacientů s eGFR > 80 ml/min, 1,46 % u pacientů s eGFR > 50–80 ml/min a 2,39 % u pacientů s eGFR ≤ 50 ml/min. Celková mortalita byla u pacientů s eGFR ≤ 50 ml/min třikrát vyšší ve srovnání s nemocnými s eGFR > 80 ml/min (2,52 % vs. 7,71 %). U pacientů s poruchou funkce ledvin byl rovněž významně častější výskyt závažných krvácivých komplikací, graf 1a, b.

Léčba apixabanem vedla ke snížení výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolizací ve srovnání s warfarinem bez ohledu na funkci ledvin při použití všech tří metod odhadu eGFR, graf 2. Stupeň renální dysfunkce rovněž neměl vliv na vyšší účinnost apixabanu o

proti warfarinu při redukci rizika celkové mortality, graf 3.
Apixaban byl zároveň bezpečnější než warfarin z hlediska výskytu závažných krvácivých komplikací. Pro dva ze tří typů výpočtu eGFR (Cockcroft-Gault a CKD-EPI) bylnavíc prokázán statisticky významný trend k výraznějšímu snížení rizika krvácení při závažnějším postižením ledvin, graf 4.

Závěr

Studie ARISTOTLE představuje zatím největší zkušenost s antikoagulační terapií u pacientů s fibrilací síní se zvýšeným rizikem vzniku tromboembolických komplikací a se současným renálním postižením. Léčba těchto pacientů je často obtížná, neboť tito nemocní jsou zároveň zvýšeně ohroženi krvácivými komplikacemi. Studie ARISTOTLE potvrdila zvýšené kardiovaskulární riziko i vyšší výskyt krvácení při koincidenci fibrilace síní a renální dysfunkce.

Zároveň bylo prokázáno, že apixaban ve srovnání s warfarinem účinněji snižuje výskyt cévních mozkových příhod a systémových embolizací i celkové mortality bez ohledu na stupeň poškození renálních funkcí. Apixaban je bezpečnější než warfarin z hlediska výskytu závažných krvácivých komplikací a tento přínos je nejvíce vyjádřen u pacientů s největším snížením glomerulární filtrace. Apixaban tak představuje perspektivní léčebnou možnost pro nemocné, kteří jsou ohroženi tromboembolickými komplikacemi při fibrilaci síní a současně trpí chronickým onemocněním ledvin.