ASA je mrtvá, ať žije ASA aneb Turbulentní vývoj názorů na primární prevenci kardiovaskulárních příhod

Kyselina acetylsalicylová (acetylsalicylic acid, ASA) je jedním z celosvětově nejčastěji používaných léků a obecně se považuje za účinnou v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Naopak role ASA v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění je kontroverzní. Tak shrnuje kolektiv autorů pod vedením Inbara Rabera (Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center) současný pohled na použití ASA v kardiovaskulární prevenci [1]. Následující text lze chápat jako pokus o historické review, a to i z pohledu klinických studií a jejich metaanalýz.

Historie ASA

Tak dlouhou a bohatou historií, jakou má ASA, se nemůže pochlubit žádný jiný léčivý přípravek. Její dějiny začínají kdesi v dávnověku, v době, kdy lidé poznávali léčivé účinky vrbové kůry – jakéhosi přírodního předchůdce ASA. Kůra z vrby byla součástí staroegyptské, antické i středověké medicíny a první vědecká zmínka o jejím účinku pochází ještě z poloviny 18. století [2].

V roce 1829 se podařilo izolovat čistý salicin, o kterém se předpokládalo, že je zodpovědný za léčivé účinky vrbové kůry. Překvapivě to však nebyl salicin, který způsoboval snížení teploty a tišení bolesti. Salicin je totiž nestálý a v lidském těle se rozpadá. Jedním z produktů rozpadu je kyselina salicylová – právě ta látka, která je zodpovědná za antipyretický i za analgetický efekt. Jelikož v té době již bylo možné připravit kyselinu salicylovou chemicky poměrně jednoduše a ve velkém množství, očekávalo se, že se rychle rozšíří. Avšak jejímu použití bránila agresivita vůči žaludeční sliznici. A tak bylo třeba najít sloučeninu, která by byla méně agresivní vůči zažívacímu traktu a v organismu se rozkládala na účinnou kyselinu salicylovou [2].

V roce 1897 se díky spolupráci německých chemiků Heinricha Dresera, Arthura Eichengrüna a Felixe Hoffmanna podařilo zahájit produkci kyseliny acetylsalicylové. Přidáním acetylové skupiny ke kyselině salicylové se zmírnily nežádoucí účinky na sliznici zažívacího traktu [1,2].

ASA a kardiovaskulární prevence

Téměř o sto let později (v roce 1974) byly uveřejněny výsledky randomizované studie kontrolované placebem, jež prokázaly statisticky nevýznamné snížení mortality u pacientů s nedávným infarktem myokardu, kteří byli léčeni ASA v dávce 330 mg/den [3]. Tato studie podnítila realizaci série studií zabývajících se otázkou, zda je ASA také vhodnou primární prevencí kardiovaskulárních příhod (cardiovascular events, CVE).

První studie hodnotící aspirin v primární prevenci, které byly provedeny před přelomem tisíciletí, naznačovaly snížení rizika vzniku infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (i když nikoliv mortality) a zvýšené riziko krvácení. Proto tehdejší doporučené postupy radily používat ASA v primární prevenci jen v případech existujícího vysokého desetiletého rizika kardiovaskulárního onemocnění (cardiovascular disease, CVD). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ASA v indikaci primární prevence nikdy neschválil, ale přesto ji lidé užívali (často bez konzultace s lékařem). Odhaduje se, že ve Spojených státech amerických v letech 2012–2015 užívalo ASA téměř 36 milionů lidí ve snaze předejít infarktu či cévní mozkové příhodě [4].

Mechanismus účinku

Kyselina acetylsalicylová se váže na cyklooxygenázu (COX) a v lidském organismu ji ireverzibilně inhibuje. Cyklooxygenáza má dvě izoformy: COX 1 a COX 2. COX 1 se podílí na agregaci krevních destiček produkcí tromboxanů. COX 2 je zodpovědná za upregulaci prostaglandinů, které mají vazodilatační a antiagregační účinek. Oba izoenzymy mají protektivní vliv na žaludeční sliznici. V experimentálních podmínkách nízká dávka aspirinu (75 mg nebo 81 mg) inhibuje COX 1 a narušuje produkci tromboxanu A₂, čímž snižuje agregaci krevních destiček a tvorbu trombu. Vyšší dávky aspirinu inhibují COX 2, a tím vedou ke snížení produkce prostacyklinu a prostaglandinu E, což jsou děje odpovědné za analgetické a antipyretické účinky ASA, ale mohou způsobit vazokonstrikci, renální dysfunkci, hyponatremii a proagregační účinek. U pacientů s CVD mohou nízké dávky ASA (do 75 mg/den) zablokovat oba systémy COX na 24 hodin i déle [5].

ASA ve studiích do roku 2000

Jedinou studií, která prokázala (statisticky významně) pozitivní přínos ASA, byla ISIS 2 (Second International Study of Infarct Survival), publikovaná v časopise Lancet v roce 1988. Probíhala v letech 1985–1987 a účastnilo se jí více než 1 700 pacientů, jimž byla podávána ASA (v minimální dávce alespoň 162 mg) do 24 hodin po začátku příznaků infarktu myokardu. Části pacientů byla podávána streptokináza a třetí části ASA a streptokináza. Samotná ASA redukovala riziko 35denní mortality o 23 %, stejně jako riziko opakovaného infarktu, iktu a mortality pro CVE. Kombinace ASA a streptokinázy snižovala výše zmíněné riziko o 42 %. Za infarkt byly považovány infarkt myokardu s elevacemi ST úseků (STEMI; 54 %), deprese ST úseků (8 %) a další abnormality na EKG (27 %) [6].

Do roku 2000 byly publikovány výsledky dalších velkých klinických studií.

British Male Doctors (BMD, 1988; 5 139 pacientů ve věku do 80 let v kardiovaskulárním riziku bez předchozího infarktu) ‒ v této nezaslepené studii ASA neprokázala žádný prospěch v kritériích CVE a úmrtí pro CVE.

US Physician Health Study (PHS, 1989; 22 071 zdravých jedinců, dvojitě zaslepená) byla předčasně ukončena pro nízký výskyt primárního cílového ukazatele (kardiovaskulární mortalita). Následné hodnocení četnosti nefatálního a fatálního infarktu ukázalo 44% redukci v obou kritériích ve prospěch ASA (255 vs. 440 na 100 000 let; p < 0,0001). Nebyl však zjištěn rozdíl ve výskytu anginy pectoris, iktu, úmrtí z kardiovaskulárních příčin či úmrtí z jakékoliv příčiny. Skupina léčená ASA vykazovala statisticky významně četnější krvácení (relativní riziko [RR] 1,32; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,25–1,40; p < 0,0001).

Výsledky těchto dvou studií se tedy liší, což může být dáno zařazením rozdílných populací a rozdílnou definicí cílových parametrů.

Do roku 2000 byly ještě zveřejněny výsledky studií Thrombosis Prevention Trial (TPT, 1998), Hypertension Optimal Treatment (HOT, 1998) a na přelomu tisíciletí Primary Prevention Project (PPP, 2001). Všechny tyto studie prokázaly redukci rizika CVE u skupiny pacientů léčených ASA, ale nikoliv snížení mortality.

Studie o primární prevenci v letech 2000–2017

Časopis Lancet uveřejnil v roce 2009 metaanalýzu provedenou skupinou Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration [7]. Jde o retrospektivní hodnocení všech výše uvedených studií a Women’s Health Study [8].

V souhrnu autoři uvádějí, že ve studiích primární prevence vedlo užívání ASA k 12% relativnímu snížení výskytu závažných cévních příhod oproti kontrolním skupinám (0,51 % vs. 0,57 % ročně, p = 0,0001) především v důsledku poklesu rizika vzniku nefatálního infarktu myokardu (0,18 % vs. 0,23 % ročně, p < 0,0001). Vliv na riziko výskytu cévní mozkové příhody nebyl průkazný (ischemický iktus 0,20 % vs. 0,21 % ročně, p = 0,4; hemoragický iktus 0,04 % vs. 0,03 %, p = 0,05; ostatní ikty 0,16 % vs. 0,18 %, p = 0,08).

Mortalita z cévních příčin se nelišila (0,19 % vs. 0,19 %). Podávání ASA zvýšilo počet gastrointestinálních a extrakraniálních krvácení (0,10 % vs. 0,07 %, p < 0,0001).

Ve studiích sekundární prevence vedlo podávání ASA k výraznějším výsledkům: k absolutní redukci rizika závažných cévních příhod (6,7 % vs. 8,2 %, p < 0,0001) se statisticky nevýznamným zvýšením rizika rozvoje hemoragické cévní mozkové příhody, ale s poklesem celkového rizika výskytu iktu (2,08 % vs. 2,54 %, p = 0,002), koronárních příhod (4,3 % vs. 5,3 %, p < 0,0001). Ve všech sledovaných parametrech nebyly shledány rozdíly mezi muži a ženami.

Lancet ve svém přehledovém článku cituje ještě studie POPADAD (BMJ, 2008), JPAD (JAMA, 2008), AAA (JAMA, 2010) a JPPP (JAMA, 2014). Primárním cílovým ukazatelem v těchto studiích byla četnost velké CVE při dávkování ASA 81–100 mg denně. V žádné z uvedených studií nedošlo ke statisticky významnému snížení výskytu CVE. Studie JPP prokázala významné zvýšení výskytu gastrointestinálního a extrakraniálního krvácení (poměr rizik [HR] 1,85; 95% CI 1,22–2,81; p = 0,004) [1].

Klinické studie primární prevence z roku 2018

Tři studie publikované v roce 2018 se pokusily vysvětlit limitace současných dat pro použití ASA v primární prevenci.

Studie ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) zahrnovala 12 456 účastníků se středním rizikem CVD. Pacienti byli randomizováni k užívání ASA 100 mg/den vs. placebo. Do studie byli zařazeni následně charakterizovaní nemocní: muži ≥ 55 let nebo ženy ≥ 60 let se středním rizikem CVD, které bylo definováno jako přítomnost alespoň tří rizikových faktorů (současné kuřáctví, dyslipidemie, hypertenze nebo rodinná anamnéza CVD). Jedinci s diabetem byli vyloučeni.

Kompozitní primární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu nebo tranzientní ischemickou ataku. Výsledek nepřinesl průlom a autoři jej hodnotí jako „neutrální“ (HR 0,96; 95% CI 0,81–1,13; p = 0,60) a nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu nefatálního infarktu myokardu. Gastrointestinální krvácení bylo četnější u účastníků zařazených do skupiny s ASA (HR 2,11; 95% CI 1,36–3,28; p = 0,0007), ale riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo podobné u ASA i placeba (0,13 % [8/6 270] vs. 0,18 % [11/6 276]). Studijní populace zahrnovala pacienty s hypertenzí (63 %), kuřáky (29 %) a jedince s vysokou koncentrací LDL cholesterolu (44 %). Přestože průměrné odhadované riziko CVD v populaci studie vypočítané na základě skóre rizika bylo 17,3 %, výskyt CVD byl mnohem nižší, než se očekávalo u všech pacientů (< 10 % za 10 let). Skutečnost, že výskyt příhod byl nižší, než se předpokládalo, možná odráží význam a přínos současných preventivních postupů [1,9].

Ve studii ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes), která se zaměřila na kardiovaskulární příhody u diabetiků, bylo randomizováno 15 480 účastníků k léčbě aspirinem (100 mg denně) nebo k užívání placeba. Studie zahrnovala jedince s vyšším mediánem body mass indexu (BMI) a byl v ní vyšší podíl mužů, ale nižší podíl kuřáků ve srovnání s předchozími studiemi profylaktického podávání aspirinu při diabetu. ASA vedla k 12% snížení výskytu nefatálních cévních příhod (HR 0,88; 95% CI 0,79–0,97; p = 0,01), ale také ke zvýšení počtu závažných krvácení (HR 1,29; 95% CI 1,09–1,52; p = 0,003). Výskyt smrtelného krvácení (0,2 % vs. 0,2 %) a hemoragické cévní mozkové příhody (0,3 % vs. 0,3 %) se mezi skupinami nelišil. Nebyla pozorována redukce výskytu úmrtí z vaskulárních příčin. Pro nižší než očekávaný výskyt CVE byla v průběhu studie ke kompozitnímu cílovému ukazateli přidána tranzientní ischemická ataka, prodloužena doba sledování a došlo ke zvýšení počtu účastníků. Velikost sledované kohorty umožnila detekci relativně malého absolutního snížení rizika o 1,1 % v cílovém parametru [1,10].

ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Old) je největší ze studií s ASA v primární prevenci CVE, jejichž výsledky byly uveřejněny v roce 2018. Ve studii bylo randomizováno 19 114 zdravých pacientů ve věku 70 let nebo starších (resp. ≥ 65 let pro Afroameričany a Hispánce) k aplikaci 100 mg aspirinu denně nebo placeba. Při mediánu sledování 4,7 roku nebyl mezi oběma skupinami pozorován žádný rozdíl ve frekvenci CVE, včetně fatálního a nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (HR 0,95; 95% CI 0,83–1,08). Bylo však zaznamenáno zvýšení rizika intrakraniálního a extrakraniálního krvácení (HR 1,38; 95% CI 1,18–1,62; p < 0,001) a mortality ze všech příčin (HR 1,14; 95% CI 1,01–1,29). Studie rovněž neprokázala redukci rizika kompozitního primárního cílového parametru (demence, úmrtí nebo přetrvávající tělesná disabilita) [1,11].

Diskuse ke studiím s ASA v primární prevenci CVE

K těmto výsledkům mohla přispět určitá omezení studií z roku 2018, uvádějí autoři review v Lancetu [1]. Zaprvé, ve všech třech studiích s ASA z roku 2018 byla compliance ve skupinách randomizovaných k ASA relativně nízká (60–70 %), což mohlo ovlivnit dosažené výsledky.

Zadruhé, studijní populace měly při vstupu nižší kardiovaskulární riziko, než se očekávalo, což ponechává nezodpovězenou otázku, zda by ASA mohla mít vyšší účinnost u rizikových osob mladší populace (lidé < 70 let). Ve studii ASPREE bylo desetileté riziko CVE vyšší než 10 %. Tito dospělí ve věku 70 let nebo starší byli „technicky“ vysoce rizikoví, ale navzdory tomu u nich ASA nevykázala efekt v ovlivnění četnosti CVE.

Zatřetí, pouze malá část pacientů byla léčena inhibitory protonové pumpy, což je intervence, která může snížit ASA indukovanou dyspepsii a krvácení do horní části gastrointestinálního traktu.

Začtvrté, studie neposkytly dostatek informací o užívání nesteroidních protizánětlivých léků a alkoholu, což by mohlo zvýšit riziko krvácení.

Zapáté, medián doby sledování se pohyboval v rozmezí od 4,7 do 7,4 roku, což může být příliš krátká doba ke kvantifikaci účinků primární prevence ASA na CVD.

A konečně, studie z roku 2018 neposkytly informace o účinku ASA u jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem na základě moderních metod stratifikace rizika, například kalciového skóre koronárních tepen.

Výsledky studií z roku 2018 jsou široce diskutovány v dalších publikacích [12–16].

K možným důvodům, proč v sekundární prevenci se jeví ASA jako účinná, ale v primární prevenci jsou výsledky „neutrální“ a malý přínos je zatížen vyšším rizikem závažného krvácení, patří:

• heterogenita studijní populace v parametrech podílů pacientů s diabetem, hypertenzí, vyšším BMI, faktory nezdravého životního stylu a kouření,
• změna léčebných postupů u jedinců s rizikovými faktory – použití statinů a hypolipidemik, nových antidiabetik a antikoagulancií (jež „přebijí“ účinek ASA),
• jiné postupy (oproti studiím z minulého století) při stratifikaci kardiovaskulárního rizika (biomarkery infarktu myokardu, kalciové skóre koronárních tepen),
• nadhodnocené kardiovaskulární riziko v uspořádání studií (v zařazovacích kritériích), a tím nízký výskyt CVE ve studijní populaci,
• rozdíly v samotném uspořádání studií před rokem 2018 a po něm,
• definice kritérií primárních (kompozitních) cílových ukazatelů,
• nedoložená konkomitantní léčba inhibitory protonové pumpy (u většiny studií) a další.

Současné doporučené postupy ohledně primární kardiovaskulární prevence ASA

European Association for the Study of Diabetes (EASD) vydala v roce 2019 ESC (European Society of Cardiology) Guidelines on Diabetes, Pre diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration with the EASD, které byly uveřejněny v European Heart Journal (2020) [16]. Doporučený postup definuje stanovení a stratifikaci kardiovaskulárního rizika (tab. 1).

Ačkoliv má ASA nesporné výhody v sekundární prevenci CVD, v primární prevenci je situace méně jasná. Podle výše uvedených studií, jejich metaanalýz a interpretací není v primární prevenci doloženo prokazatelné snížení rizika CVE při použití ASA, naopak riziko velkých krvácení je napříč studiemi konzistentní. Otázkou zůstává, zda by četnost závažných krvácení nebyla redukována systematickým podáváním inhibitorů protonové pumpy.

Nedávno bylo zjištěno, že tělesná hmotnost nebo výška mohou snížit citlivost vůči ASA i vůči klopidogrelu, což následně vyžaduje podání vyšších denních dávek [16]. Farmakokinetické údaje signalizují nižší stupeň inhibice agregace trombocytů, zejména u pacientů se středně těžkou až těžkou obezitou. Nicméně přínosy intenzifikovaných antiagregačních režimů u obézních pacientů s diabetem je ještě nutné objasnit.

Současná doporučení EASD a ESC ohledně antiagregační terapie shrnuje tabulka 2.

Závěr

Kyselina acetylsalicyslová za sebou má dlouhou a bohatou historii, v níž se střídají etapy „obdivu i zatracení“. Autorce tohoto review nepřísluší hodnotit dávnou historii pro omezené literární zdroje. V novodobé historii znamená pro ASA přelom tisíciletí i jistý indikační zlom. V současnosti je kontraindikována u dětí do 16 let pro doložený výskyt i letálního Reyova syndromu po jejím podání. Zvýšený zájem o ASA v sedmdesátých letech minulého století, kdy se objevily její další účinky, než jsou dlouhodobě známé analgetické, antipyretické a antiinflamatorní, tedy protisrážlivé, nastartoval intenzivní výzkum v primární a sekundární prevenci CVE. O významu antiagregační role ASA v sekundární prevenci existují přesvědčivé důkazy. V primární prevenci je nutné vyvážit individuálně přínosy (které nejsou novými klinickými studiemi zcela prokázány) oproti riziku vážného krvácení. Při zvažování zahájení léčby ASA je nutné individuálně stratifikovat jak kardiovaskulární riziko, tak riziko závažného krvácení. V každém případě je o obou okolnostech nutné s pacientem hovořit.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková