Bakteriální rezistence, racionální používání antibiotik a nové přípravky

Souhrn:
Nesprávné používání antibiotik je hlavní příčinou globálního růstu mikrobiální rezistence. Ztráta účinnosti základních i rezervních antibiotik je spojena s narůstajícími medicínskými problémy, s vyšší mortalitou a s vysokými náklady na léčbu. Nová antibiotika jsou proto naléhavě potřebná. Léčiva, která jsou v současnosti registrována nebo se jejich registrace chystá, rozšiřují možnosti antibiotické léčby a napomáhají účinnějšímu zvládání infekcí vyvolaných
multirezistentními kmeny. Je však třeba zdůraznit, že nové přípravky přinášejí jen dočasné řešení. Hlavním úkolem je globální snížení spotřeby antibiotik a prosazování principů antibiotické politiky.

Key words: antimicrobial resistance – antibiotic policy – consumption of antibiotics – ceftolozan – avibactam – plazomicin – delafloxacin – solithromycin– dalbavancin – oritavancin – tedizolid

Summary:
Improper use of antibiotics is the main cause of global growth in antimicrobial resistance. The loss of effectiveness of basic and reserve antibiotics is associated with increasing medical problems, higher mortality, and high treatment costs. New antibiotics are therefore urgently needed. Drugs that are currently registered or whose registration is being prepared enrich and enhance the possibilities in management of infections caused by multiresistant strains. It should be emphasized, however, that they are only a temporary solution. The main task is to reduce global consumption and promote the principles of proper antibiotic policy.

Úvod – rezistence k antibiotikům jako globální problém

Rychle stoupající výskyt a šíření bakterií rezistentních k antibiotikům, které v posledních letech postihuje nejen prostředí nemocnic, ale stále více i komunitu, představuje jeden z nejzávažnějších medicínských problémů vůbec. Ve svých důsledcích zhoršuje možnosti léčby, snižuje kvalitu života a má závažné hospodářské dopady v podobě nárůstu nákladů na zdravotní péči a v podobě poklesu produktivity. Například z dat prezentovaných Světovou zdravotnickou organizací (World Health Organization, WHO) vyplývá, že každý rok zemře v Evropě v důsledku infekcí způsobených rezistentními bakteriemi až 25 000 lidí a náklady na léčbu těchto infekcí přesahují 1,5 miliardy eur ročně. Léčba rezistentní infekce je až stonásobně nákladnější ve srovnání s léčbou infekce vyvolané bakteriemi citlivými k základním antibiotikům (http://www.euro.who.int/en/health‑topics/dis­ease‑prevention/antimicrobial‑­resistance/anti­microbial‑resistance).

Hlavní příčinou tohoto nepříznivého vývoje je nesporně vysoká spotřeba antibiotik v humánní i veterinární medicíně a v zemědělství. Opakovaně se uvádí, že zhruba v 50 % jsou antibiotika použita zbytečně nebo zcela nevhodně. Nepříznivý dopad má také suboptimální dávkování a nejednotné přístupy k délce podávání. K celkově již mnohdy kritické situaci přispívají lokální nedostatky v kontrole infekcí, které zvyšují pravděpodobnost šíření multirezistentních (multiple drug resistance, MDR) bakteriálních kmenů ve zdravotnických zařízeních. K snadnému přenosu genů kódujících rezistenci na velké vzdálenosti přispívá globalizace i současné cestovatelské možnosti. Neznámou zatím zůstává, do jaké míry se nynější migrace, v novodobé historii nevídaná, promítne do epidemiologické situace, která je v tomto ohledu již tak nepříznivá.

Alarmujícím příkladem z poslední doby je výskyt plasmidicky vázané rezistence k polymyxinům u enterobakterií. Tímto způsobem může velmi snadno docházet k vertikálnímu šíření genu MCR‑1, který příslušnou rezistenci kóduje. To potvrzují v průběhu několika měsíců souběžně popsané nálezy genu MCR‑1 v Číně a v Dánsku jak u zvířecích, tak i u invazivních lidských izolátů [1]. Rezistence k polymyxinům znamená ztrátu jedné z posledních skupin rezervních antibiotik účinných na MDR kmeny nemocničních gramnegativních bakterií. Pokud by se u konkrétní bakterie ztráta aktivity ve vztahu k polymyxinům kombinovala s dalšími významnými mechanismy, zejména s produkcí karbapenemáz, vznikne v případě rozvoje závažné infekce stav antibiotiky pravděpodobně neřešitelný.

Antibiotická politika v ČR

Narůstající problémy s rezistencí byly jedním z hlavních důvodů ustanovení Národního antibiotického programu (NAP) v ČR, a to na základě vládního usnesení č. 5951 ze dne 4. května 2009. Jeho cílem je zajištění dlouhodobě dostupné, účinné, bezpečné a nákladově efektivní antibiotické léčby pacientů s infekčními onemocněními. Tento program vychází z mezisektorového mechanismu počínaje antibiotickými středisky, včetně antibiotických veterinárních středisek, na lokální úrovni až po ministerstva a centrální koordinační skupinu NAP. Důležitou roli v tomto systému sehrává Národní referenční laboratoř pro antibiotika, která kromě jiného sleduje prostřednictvím antibiotických středisek stav rezistence u celé řady klinicky významných patogenů a disponuje validními daty jak z nemocnic, tak i z komunity.

Přestože antibiotická politika má u nás dlouhodobou tradici a vybudovanou strukturu, zůstává nedořešena celá řada dílčích oblastí. Příkladem může být existence Seznamu esenciálních antiinfektiv, vypracovaného podle doporučení WHO a zveřejněného ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR (ročník 2013, částka 6). Tento konsensuální dokument definuje léčiva, která by měla být trvale dostupná jako přípravky volby pro léčbu základního spektra infekcí. Zásadním nedostatkem je však skutečnost, že se zatím nepodařilo nalézt mechanismus, který by zaručoval bezproblémovou dostupnost antiinfektiv uváděných v seznamu. Nahrazování definovaných nepostradatelných léčiv alternativami, jak je mnohdy nutné z důvodů krátkodobých i déletrvajících výpadků dodávek příslušných léčiv, významně snižuje účinnost léčby, zvyšuje výskyt nežádoucí rezistence mikrobů a téměř vždy zvyšuje náklady na léčbu. Epidemiologická rizika v těchto případech souvisejí s nutností používat skupiny antibakteriálních přípravků s vyšším potenciálem navozovat rezistenci.

Potřeba nových antibiotik

Uvádění nových antibiotik do klinického užití je tedy předpokladem udržení pozice antibiotik jako nenahraditelných přípravků pro léčbu bakteriálních infekcí. Zvažujeme‑li, u kterých mikroorganismů dosáhla rezistence kritického stavu, kde je tedy potřeba nových antibiotik nejnaléhavější, je nutno takto vnímat zejména skupinu gramnegativních mikroorganismů, konkrétně enterobakterií a nefermentujících tyček. Pokud se vyskytne mnohočetná rezistence u těchto mikroorganismů, rezervy účinných přípravků pro případ infekce jsou téměř vyčerpány. Naopak u infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsou stafylokoky, streptokoky a enterokoky, je výběr účinných přípravků nadále poměrně široký i v případech ztráty účinnosti základních antibiotik. Tuto situaci dobře dokumentují celoevropské přehledy rezistence vybraných invazivních patogenů – Antimicrobial resistance interactive database – EARS‑Net (http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/database.aspx). Podle tohoto projektu četnost výskytu methicilin rezistentních kmenů Staphylococcus aureus (MRSA) ve většině zemí stagnuje, nebo se dokonce snižuje. U mnoha gramnegativních původců onemocnění, jako je Klebsiella pneumoniae nebo Pseudomonas aeruginosa, je trend opačný. Jednou z hlavních příčin je výskyt různých druhů širokospektrých β‑laktamáz typu ESBL (extended‑spectrum β‑lactamase) nebo β‑laktamáz AmpC, které znamenají terapeutické omezení pro cefalosporiny všech generací, stejně jako pro β‑laktamová antibiotika kombinovaná se současně používanými β‑laktamázovými inhibitory (sulbactam, kyselina klavulanová, tazobactam).

Výskyt karbapenemáz, tedy enzymů se schopností hydrolyzovat karbapenemy, nejčastěji u Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli, je v ČR zatím ojedinělý, avšak představuje další negativní jev dokumentující ztrátu donedávna suverénní skupiny antibiotik pro léčbu infekcí vyvolaných enterobakteriemi.

Jak se v posledních letech ukazuje, nelze spoléhat na snadnou dostupnost nových antibiotik, která by řešila problém rychle narůstající rezistence. Jejich vývoj, zkoušení a uvádění do klinické praxe představuje dlouhodobý, komplikovaný a ekonomicky značně náročný proces, který může znamenat pro farmaceutické společnosti nerentabilní, nebo dokonce ztrátovou investici [2]. Z tohoto důvodu se jako nezbytná ukazuje nutnost zapojit v budoucnu do garantování a financování celého procesu státní instituce. Počátky těchto aktivit jsou patrné jak ve Spojených státech amerických (USA), tak i v Evropě, i když na jejich konkrétní výsledky bude třeba ještě počkat. Také zjednodušení a zkrácení procesu klinického zkoušení a registrace se jeví jako nezbytné, má‑li daný přípravek přispět k řešení aktuální epidemiologické, často již kritické situace [3].

Nicméně v poslední době se objevilo několik nadějných přípravků, které se nacházejí v závěrečných stadiích klinického zkoušení nebo jsou již krátce registrovány. Vesměs se jedná o deriváty již používaných skupin anti­biotik, jež ale mají potenciál překonávat některé závažné mechanismy rezistence.

Nová antibiotika

Ceftolozan/tazobactam

Ceftolozan/tazobactam je kombinace nového cefalosporinu a inhibitoru β‑laktamáz ověřeného již dlouholetou praxí. Ceftolozan vykazuje vysokou aktivitu vůči Pseudomonas aeruginosa včetně kmenů rezistentních k ceftazidimu, piperacilinu a karbapenemům [4]. Je třeba ale dodat, že jsou registrovány geografické rozdíly v míře účinnosti, a proto je nezbytné laboratorně ověřovat údaje z jiných pracovišť na lokální úrovni. Kombinace stabilního cefalosporinu s tazobactamem získává na významu odolností vůči některým producentům ESBL, konkrétně vůči enzymům CTX‑M, které preferenčně hydrolyzují cefotaxim a patří v Evropě včetně České republiky k nejrozšířenějším [5]. Zatím ovšem není jasné, je‑li uváděná laboratorní stabilita vůči těmto enzymům ESBL zárukou i pro spolehlivý klinický účinek. Přípravek byl poprvé registrován v USA pod názvem ­Zerbaxa^®. Úřad pro potraviny a léky určil pro jeho použití léčbu komplikovaných nitrobřišních infekcí (v kombinaci s metronidazolem) a komplikovaných močových infekcí včetně pyelonefritid. Ve stejné indikaci jej registrovala i Evropská léková agentura v září 2015. Další potenciál kombinace ceftolozan/tazobactam je zřejmě v léčbě pneumonií, zejména ventilátorových forem, a to také proto, že v dosavadních studiích bylo prokázáno, že ­ceftolozan/­tazobactam dosahuje v plicní tkáni dvojnásobné koncentrace ve srovnání s kombinací ­piperacilin/­tazobactam [6].

Ceftazidim/avibactam

Ceftazidim/avibactam je přípravek kombinující základní cefalosporin třetí generace s novou molekulou inhibitoru β‑laktamáz, který na rozdíl od stávajících inhibitorů (kyselina klavulanová, sulbactam, tazobactam) nemá β‑laktamovou strukturu. Jeho inhibiční spektrum zahrnuje většinu β‑laktamáz tříd A a C, tedy i širokospektré enzymy označované souhrnně jako ESBL nebo AmpC [7,8]. Pozoruhodná je navíc schopnost inhibovat většinu serinových karbapenemáz a také byla prokázána účinnost na enzymy OXA‑48, které jsou rovněž známy schopností hydrolyzovat karbapenemy. Na druhé straně inhibice nezahrnuje další významnou skupinu karbapenemáz, metalo‑β‑laktamázy (MBL) [6]. Ve studiích zaměřených na léčbu komplikovaných močových a nitrobřišních infekcí (v kombinaci s metronidazolem) nebyla v klinické účinnosti prokázána non‑inferiorita ve srovnání s meropenemem. V USA je již tento přípravek registrován ve výše uváděných indikacích pod názvem Avycaz^® [9]. V Evropě se registrace chystá v nejbližší době.

Snahu o využití slibných možností avibactamu dokládají ještě další kombinace s ceftarolinem, zatím jediným registrovaným β‑laktamovým antibiotikem s účinkem na MRSA, nebo kombinace s azthreonamem, která by měla být účinná i na producenty MBL. Obě kombinace procházejí v současnosti závěrečnými stadii klinického zkoušení v několika různých indikacích.

Plazomicin

Plazomicin, který je odvozen od ­sisomicinu, je uváděn jako první zástupce nové generace aminoglykosidů. Vedle aktivity vůči gramnegativním tyčkám vykazuje vysokou účinnost proti stafylokokům. Jako terapeuticky nadějná se jeví jeho stabilita vůči většině enzymů, které inaktivují ostatní aminoglykosidy. V humánních studiích nebyla zatím prokázána nefrotoxicita ani ototoxicita, obávané nežádoucí účinky, které často představují limitující faktor léčby ostatními aminoglykosidy. Probíhající klinická zkoušení se soustřeďují na léčbu komplikovaných uroinfekcí, infekcí krevního řečiště a nozokomiálních pneumonií vyvolaných bakteriemi s produkcí karbapenemáz [10].

Delafloxacin

Pokračování vývojové řady fluorochinolonů představuje delafloxacin, jehož spektrum účinku je prezentováno jako značně široké. Zahrnuje jak většinu grampozitivních bakterií včetně MRSA a kmenů Staphylococcus aureus rezistentních ke starším generacím fluoro­chinolonů, tak i enterobakterie, pseudomonády a některé anaeroby [11]. Chemickými úpravami vytvořený neutrální náboj na povrchu molekuly zvyšuje tkáňovou dostupnost delafloxacinu, zatímco u ostatních fluorochinolonů nízké pH v místě zánětu koncentraci omezuje [12]. Delafloxacin se nyní nachází ve třetí fázi klinického zkoušení u infekcí kožních struktur a ve druhém stadiu v léčbě nozokomiálních pneumonií, komplikovaných uroinfekcí a nitrobřišních infekcí [9]. Zatím chybí dostatek informací o tom, do jaké míry je jeho rezistence zkřížena s předchozími generacemi a jsou‑li hlavním očekávaným přínosem výše zmiňované farmakokinetické vlastnosti. Delafloxacin zatím nebyl registrován.

Solithromycin

Solithromycin je po telithromycinu druhým zástupcem ketolidů, původně odvozených od erythromycinu. Jeho výhodou je spolehlivá aktivita vůči streptokokům s rezistencí k makrolidové skupině a vůči MRSA. Ve studiích hodnotících klinický účinek solithromycinu a moxifloxacinu bylo dosaženo srovnatelných výsledků. Jako perspektivní se jeví využití nového ketolidu v léčbě gonokokové uretritidy, zejména ve vztahu k výskytu MDR kmenů Neisseria gonorrhoea, kterých výrazně přibývá. Existující klinická data dokládají v souvislosti s bezpečností léčby významně nižší riziko hepatotoxicity obávané u telithromycinu [13]. Solithromycin zatím nebyl registrován.

Dalbavancin, oritavancin

Dalbavancin patří společně s telavancinem a oritavancinem do nové generace glykopeptidových antibiotik. Jedná se o tzv. lipoglykopeptidy, které mají shodné spektrum účinku s vancomycinem a teicoplaninem, vykazují však výrazně vyšší aktivitu vůči většině grampozitivních bakterií a částečně překonávají i některé mechanismy rezistence k základním glykopeptidům u enterokoků [14]. Dalbavancin se vyznačuje extrémně dlouhým biologickým poločasem eliminace, v průměru 14 dnů. Od této vlastnosti se odvíjí doporučené dávkování, kdy se druhá poloviční dávka aplikuje za 7 dní. Kromě kontinuálních terapeuticky účinných sérových hladin jsou prokázány vysoké koncentrace dalbavancinu v kůži, v měkkých tkáních, v synovii a v kostech. Dosavadní studie zaměřené především na infekce kůže a přilehlých struktur prokázaly účinnost dalbavancinu srovnatelnou s kombinovanou léčbou vancomycinem a následně s léčbou linezolidem. Ve studii srovnávající klinickou a antibakteriální účinnost v léčbě katétrových infekcí krevního řečiště byly dokumentovány signifikantně lepší výsledky u skupiny léčené dalbavancinem (oproti vancomycinu) [14]. Při hodnocení nežádoucích účinků nebyla u tohoto přípravku prokázána nefrotoxicita ani při prodloužené opakované aplikaci [7]. Dalbavancin byl zatím registrován jak v USA, tak i v Evropské unii (EU) pod názvem ­Xydalba^® a má zatím jedinou schválenou indikaci a tou jsou akutní bakteriální infekce kůže a přilehlých struktur [9]. Zmiňované vlastnosti mu předurčují do budoucna pravděpodobně podstatně širší indikační využití. Příkladem mohou být uváděné katétrové infekce nebo ortopedické infekční komplikace včetně osteomyelitid nebo infekční endokarditida [15]. Dávkování jedenkrát týdně činí z tohoto přípravku ideální antibiotikum pro OPAT (Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy).

Druhý zástupce semisyntetických glykopeptidů – oritavancin – byl již rovněž v USA a v EU registrován, a to pod názvem ­Orbactiv^® [9].

Tedizolid

Tedizolid je v pořadí druhým přípravkem oxazolidinové skupiny. S prvním zástupcem – linezolidem – sdílí podobné farmakologické vlastnosti a stejné spektrum účinku, tedy hlavně na grampozitivní bakterie. Navíc působí i na kmeny MRSA s rezistencí k linezolidu. V USA již byl registrován v roce 2014 a v EU v roce 2015 pod názvem Syvextro^®, a to jak v perorální, tak i v parenterální formě [9].

Závěr

Snahou uváděného, byť jistě ne zcela úplného, výčtu bylo ukázat na nové terapeutické možnosti ve skupině nově registrovaných nebo v blízké době s vysokou pravděpodobností registrovaných léčiv, která buď překonávají některé závažné mechanismy rezistence nebo mají výjimečné farmakologické vlastnosti. Je nesporné, že se v poslední době objevilo několik slibných přípravků přinášejících alespoň dočasnou perspektivu pro zvládání infekcí vyvolaných MDR bakteriemi. Současně je třeba zdůraznit, že pokud se nepodaří snížit celkovou spotřebu antibiotik jak na globální, tak i na národní úrovni, stejně jako důsledně implementovat do praxe racionální přístupy volby a podávání antiinfektiv, bude nadále docházet k dalšímu postupnému zhoršování epidemiologické situace, a nelze tak vyloučit reálnou hrozbu nástupu postantibiotické éry.