Bezpečnostní aspekty léčby roztroušené sklerózy

Na základě iniciativy Evropské lékové agentury (EMA) byl na začátku března letošního roku stažen z trhu daklizumab (Zinbryta) určený k léčbě relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy v případě ztráty účinnosti léků první linie. Důvodem stažení tohoto léčivého přípravku společnostmi Biogen a AbbVie byl výskyt nežádoucích účinků v podobě infekční encefalitidy a meningoencefalitidy. Při opětovném posouzení poměru přínosů a rizik bylo stanoveno, že daklizumab není možné dále podávat. Pacienti v České republice léčení tímto přípravkem jsou tedy nuceni obrátit se kvůli dalšímu terapeutickému postupu na svého ošetřujícího lékaře. Uvedená událost otevírá další diskusi o bezpečnosti léčebných možností pro pacienty trpící roztroušenou sklerózou. V této oblasti došlo sice v poslední době k velmi významnému pokroku, zároveň však vyšší efektivita terapie znamená většinou větší zatížení výskytem nežádoucích reakcí.

Roztroušená skleróza (RS) postihuje pacienty všech věkových kategorií a zpravidla je u nemocných diagnostikována do věku 40 let, užívání léků je tedy u nich mnohaletou záležitostí. Léčba je podávána do té doby, než ztratí svoji účinnost, po selhání přípravků první linie proto stále častěji dochází k eskalaci terapie do druhé léčebné linie a k většímu riziku výskytu nežádoucích účinků. Další zátěž představuje výskyt celé řady přidružených onemocnění u těchto pacientů. Z tohoto důvodu by měli být s efektivitou a především s nežádoucími reakcemi spojenými s podáváním nových léků na RS seznámeni kromě neurologů také lékaři mnoha jiných odborností. V České republice je léčeno téměř 10 000 nemocných trpících RS, pravděpodobnost setkání s pacientem užívajícím léky jak první, tak vyšší linie je tedy poměrně vysoká a obeznámenost s bezpečnostními riziky jednotlivých léčivých přípravků nutná.

Léčivé přípravky první linie

Injekční podání

O interferonu beta (IFNβ-1a) užívaném přibližně 20 let víme, že může přispívat k rozvoji trombotické mikroangiopatie. Terapie IFNβ může být však také provázena trombocytopenickou purpurou, a dokonce vzácným hemolyticko uremickým syndromem. K varovným příznakům tohoto syndromu patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (například zmatenost, parézy), zhoršená funkce ledvin, zvýšená aktivita laktátdehydrogenázy v důsledku hemolýzy a nález fragmentovaných erytrocytů (schistocytů) v krevním nátěru. Co se týče zvýšeného výskytu infekčních komplikací, předregistrační studie fáze III vedoucí k přijetí IFNβ do léčebné praxe ani dlouhodobé praktické zkušenosti toto riziko neprokázaly, lze se setkat pouze s přechodnou leukopenií; vzácnější nežádoucí reakci představují lokální infekce v místě vpichu (nekrózy a abscesy) [1].

Glatiramer acetát (GA; obchodní název Copaxone) je indikovaný jako lék první volby u klinicky izolovaného syndromu (CIS) nebo u relabující remitující RS (RR RS). Při jeho podávání jsou pozorovány známé kožní reakce (nejvážnější z nich lipodystrofie a vzácné kožní nekrózy), jejichž zmírnění přináší GA v dávce 40 mg/ml aplikovaný pouze třikrát týdně místo každodenní injekce GA podávaného v dávce 20 mg/ml. Při zachované účinnosti (studie GALA) si nemocný aplikuje o 60 % injekcí méně. Při užívání GA nebyl prokázán výskyt závažných infekčních komplikací a během léčby není nutné sledovat žádné specifické laboratorní parametry, ačkoliv v klinické praxi je obvyklé monitorovat minimálně krevní obraz [1]. Glatiramer acetát je v ČR dostupný od roku 2001, v dávce 40 mg/ml od roku 2015.

Perorální podání

Teriflunomid (Aubagio), metabolit leflunomidu, je v Evropské unii dostupný od roku 2013. Teriflunomid je v ČR indikován v první linii léčby u pacientů s CIS nebo s RR RS. K nežádoucím účinkům léčby teriflunomidem patří vyšší výskyt infekcí, neutropenie, trombocytopenie a zvýšení hodnot jaterních testů. Na začátku terapie se může vyskytnout vypadávání vlasů až alopecie asi u 15 % pacientů, která se však v 90 % případů spontánně upraví v průběhu léčby. Při terapii teriflunomidem se může objevit nauzea a zvracení či může dojít ke zvýšení krevního tlaku. Dlouhodobější data z klinických studií neprokázala významně vyšší riziko výskytu infekcí u nemocných léčených teriflunomidem, nebyly popsány oportunní infekční komplikace, vyskytly se pouze sporadické případy infekcí horních cest dýchacích [1].

Kromě nově diagnostikovaného pacienta je vhodným adeptem pro podávání teriflunomidu též nemocný, který již není schopen tolerovat injekční léčbu. Ženy užívající tento přípravek by měly používat účinnou antikoncepci ‒ lépe je podávat teriflunomid pacientkám, které těhotenství neplánují. Před plánovaným těhotenstvím je nutné snížení koncentrace léčiva v séru pod 0,02 mg/l, čehož lze dosáhnout podáváním aktivního uhlí (50 g po 12 h po dobu 11 dnů) nebo cho­les­tyr­­ami­nu (třikrát denně v dávce 8 g po dobu 11 dnů). Jinak zbytkové koncentrace léčiva přetrvávají v organismu po osm měsíců až dva roky.

Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit krevní tlak, hodnoty alaninaminotransferázy (ALT), úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček. V průběhu léčby teriflunomidem monitorujeme krevní tlak, hodnoty ALT, úplný krevní obraz podle známek a příznaků (např. infekcí), jež se vyskytly během terapie [2].

Dimetylfumarát (DMF; obchodní název Tecfidera) náleží v mnoha zemích Evropské unie do první linie léčby, u nás patří k terapii eskalační. Tento lék se používá ve světě zhruba pět let, nežádoucí účinky spojené s jeho podáváním jsou tedy poměrně známé. Patří k nim zrudnutí (za 15 minut až tři hodiny po užití tablety), jež lze zmírnit podáním antihistaminik, dále bolesti břicha, průjmy, nauzea a zvracení (v závažných případech může vést k ukončení terapie DMF). Uvedené nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním poloviční dávky DMF v prvním týdnu – 2× 120 mg –, čímž je možné redukovat zejména gastrointestinální reakce. Lék je možné podávat s jídlem. Zaznamenány však byly také změny hodnot lymfocytů (pokles o 30 %, výjimečně pod 500 lymfocytů/mm³), vzácně zvýšení hodnot jaterních testů (většinou pod trojnásobek normálních hodnot) a v minimu případů změny ledvinných funkcí.

Na základě placebem kontrolovaných studií (DEFINE, CONFIRM) byl zjištěn pouze 2% výskyt závažných infekčních komplikací, v ostatních případech šlo většinou o nezávažné infekce horních cest dýchacích, močových cest, bronchitidu a gastroenteritidu [1].

V závěru roku 2015 zveřejnily EMA i americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) varování, že ve vzácných případech se může při užívání DMF objevit progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Před zahájením terapie je nutné mít k dispozici výchozí vyšetření magnetickou rezonancí (MR) a vyšetření počtu bílých krvinek, včetně počtu lymfocytů. Zhodnocení krevního obrazu by mělo být opakováno každé tři měsíce. Pokud počet lymfocytů poklesne pod hodnotu 0,5 × 10⁹ buněk po dobu delší než šest měsíců, měl by být poměr rizika a prospěchu léčby přehodnocen [1]. V roce 2016 vydal rovněž Státní ústav pro kontrolu potravin a léčiv (SÚKL) příslušné doporučení týkající se užití přípravku Tecfidera, v němž je kromě již zmíněných informací uvedeno, že pacienti léčení DMF musejí být poučeni o možném riziku rozvoje PML, o klinických příznacích onemocnění a o tom, jak se mají zachovat v případě výskytu těchto symptomů.

Eskalační léčivé přípravky

Perorální fingolimod (Gilenya), v ČR dostupný od roku 2011, se užívá v léčbě RS dostatečně dlouho, aby byly známy jeho nežádoucí účinky ‒ zvýšení hodnot jaterních testů, redukce v bílém krevním obraze (předpokládaný farmakodynamický efekt), na začátku léčby se může objevit bradykardie, byl pozorován i atrioventrikulární blok 1. a 2. stupně a hypertenze. Po zahájení terapie je nutné monitorovat EKG po dobu prvních šesti hodin. Makulární edém se vyskytuje vzácně, po třech až čtyřech měsících léčby, u pacientů se může objevit také dušnost.

Na základě uskutečněných klinických hodnocení je doporučeno před zahájením léčby fingolimodem testovat nemocné na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV), u séronegativních jedinců je nutné očkování proti varicele [1]. Dále se doporučuje očkování proti virům herpes simplex (HSV) před počátkem léčby, je li zjištěn nízký nebo nulový titr protilátek proti HSV (byla publikována dvě úmrtí na herpetické infekce). Zahájení léčby u pacientů se závažnou aktivní infekcí je třeba odložit až do jejího vyřešení. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce oportunními patogeny, včetně infekcí centrálního nervového systému, je třeba zvážit přerušení léčby a před jejím opětovným zahájením důkladně prošetřit přínos a riziko další terapie. Po celou dobu léčby (před jejím počátkem, tři měsíce po něm a dále minimálně jednou ročně) a dva měsíce po jejím ukončení je nutné sledovat kompletní krevní obraz (včetně diferenciálního rozpočtu).

Rovněž bylo zaznamenáno zvýšené riziko vzniku bazocelulárního karcinomu, při užívání přípravku je tedy nutná kontrola kůže na počátku léčby a v jejím průběhu, minimálně v ročních intervalech. Fingolimodem nemohou být léčeni pacienti se zjištěnými malignitami. U nemocných léčených tímto přípravkem se vyskytl také lymfom.

První tři případy PML během léčby fingolimodem byly hlášeny v letech 2013–2015, z nich dva pacienti byli předtím léčeni IFNβ 1, jeden kortikoidy a další mesalazinem pro ulcerózní kolitidu. Do září 2016 bylo referováno dalších devět případů pravděpodobné nebo definitivní PML, z nichž někteří pacienti byli předtím léčeni natalizumabem. U některých nemocných došlo ke snížení absolutního počtu lymfocytů. V rámci bezpečnostních kritérií by mělo být provedeno vyšetření krevního obrazu na začátku léčby, po dvou a čtyřech týdnech a následně každých 3‒6 měsíců během terapie [1].

Natalizumab (Tysabri) se používá v léčbě také poměrně dlouho (v ČR od roku 2007), jeho rizika jsou tedy známá. Před zahájením terapie je nutné vždy vyšetřit protilátky proti John Cunninghamovu viru (JCV) a dále každých šest měsíců a současně pátrat po předchozí imunosupresivní terapii. U natalizumabu existuje i vzácné riziko alergické reakce (většinou se potvrdí přítomnost protilátek proti natalizumabu).

Studie fáze III vedoucí ke schválení natalizumabu do léčebné praxe (AFFIRM, SENTINEL) doložily zvýšený výskyt chřipky, infekce horních cest dýchacích a infekce močových cest u léčených pacientů, ze závažných infekcí bylo popsáno několik případů pneumonie a uroinfekce, ostatní infekce referované jako závažné představovaly celulitida, gastroenteritida, infekční mononukleóza, osteomyelitida, sinusitida, tonzilitida, appendicitida a infekce nejasné etiologie [1].

Pokud si pacient přeje pokračovat v terapii natalizumabem i při pozitivitě JCV protilátek, provádí se po 18 měsících terapie zkrácené vyšetření MR (FLAIR protokol) a dále každé tři až šest měsíců. Nemocný musí být pečlivě sledován, a objeví li se příznaky, které nejsou pro RS typické, je nutné léčbu ukončit, provést vyšetření MR a vyšetření likvoru. V současnosti se doporučuje, aby každá ataka, jichž je při užívání natalizumabu extrémně málo, byla považována za suspektní začátek PML.

Alemtuzumab je v ČR dostupný pro léčbu RS pod obchodním názvem Lemtrada od roku 2015. Terapie alemtuzumabem může vést k vytvoření autoprotilátek a ke zvýšení rizika vzniku autoimunitně podmíněných stavů, např. imunitní trombocytopenické purpury, poruch štítné žlázy nebo ojediněle také nefropatií, včetně onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů, které se ale u této léčby vyskytuje velmi vzácně. Při dodržení příslušných postupů pro minimalizaci rizika byly potenciálně závažné autoimunitní nežádoucí účinky detekovány včas a byly zvládnutelné a léčitelné [3‒5]. K dalším nežádoucím účinkům patří zvýšený výskyt infekčních komplikací zejména v počátcích léčby a očekávané vymizení leukocytů z krevního oběhu po podání přípravku. Alemtuzumab lze podávat ambulantně při vyloučení cesty pacienta hromadnou dopravou či jiného styku s možnou infekcí. V rámci prevence nežádoucích reakcí na infuzi podáváme vždy premedikaci kortikosteroidy, případně antihistaminika a antiflogistika. První měsíc je nutná cílená profylaxe herpetických infekcí (400 mg acykloviru). Před zahájením podávání alemtuzumabu je vhodné zvážit zhodnocení stavu pacientů s vysokým rizikem rozvoje infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. V průběhu léčby alemtuzumabem je nutné dodržovat také dietní opatření, aby pacient nebyl ohrožen infekcí způsobenou potravou (např. listeriovou sepsí). Je nutné se vyhýbat rizikovým potravinám, jako jsou plísňové sýry, syrová zelenina, syrové maso, ořechy či nepasterizované mléčné výrobky. Zatím nebyl zaznamenán žádný případ PML. V průběhu terapie alemtuzumabem nelze podstoupit očkování živými vakcínami.

Nové léčivé přípravky k eskalační terapii

Kromě daklizumabu zmiňovaného v úvodu patří k novým v Evropě schváleným lékům v terapii RS kladribin a ocrelizumab.

Perorální kladribin (Mavenclad) je indikován k léčbě RR RS. Na základě výsledků studie CLARITY (2010) byl přípravek nejprve stažen z důvodu výskytu malignity a byla dále prověřována jeho bezpečnost, definitivně byla jeho registrace potvrzena v loňském roce. Nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem podle uvedené studie byla lymfopenie. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, kteří se nesetkali s infekcí VZV. Před zahájením léčby kladribinem se doporučuje očkování nemocných s negativitou protilátek a samotná terapie musí být odložena o 4‒6 týdnů. Výskyt viru herpes zoster byl hlášen častěji u pacientů, kteří vykazovali lymfopenii 3. nebo 4. stupně. U těchto nemocných je doporučeno preventivní podávání acykloviru. Podle provedených klinických hodnocení vedl výskyt nežádoucích reakcí pouze u 3,5 % léčených k přerušení terapie. Rovněž nebyl zaznamenán žádný případ PML, ale před zahájením terapie je třeba provést výchozí vyšetření na MR [6].

Ocrelizumab (Ocrevus) je indikován k léčbě RR RS a primárně progresivní RS na základě dat z klinických studií OPERA I a II a ORATORIO. Podává se formou intravenózní infuze. Mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené s terapií ocrelizumabem ve všech studiích fáze III patřily infuzní reakce a infekce horních cest dýchacích, které byly většinou mírné a střední závažnosti.

Nežádoucí infuzní reakce mohou probíhat jako pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest oro­fa­ryn­gu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie. Hypersenzitivita na léčivou látku by měla být kontraindikací k léčbě ocrelizumabem s přihlédnutím ke skutečnosti, že se jedná zpravidla o terapii celoživotní. Dále se vyskytly herpetické infekce lehkého a středně těžkého stupně, nebyly zaznamenány žádné oportunní infekce ani případ PML. Ve studiích byl u pacientů léčených ocrelizumabem zjištěn zvýšený počet malignit ve srovnání s kontrolními skupinami, jejich incidence se však neodchylovala od četnosti očekávané v populaci s RS [7].

Redakčně zpracovaly MUDr. Marta Šimůnková
a PhDr. Nikola Homolová Richtrová