Biktarvy – přípravek s novým integrázovým inhibitorem v jednotabletovém režimu v léčbě infekce HIV

Souhrn:
Sedláček D, Hofman S. Biktarvy – přípravek s novým integrázovým inhibitorem v jednotabletovém režimu v léčbě infekce HIV. ­Remedia 2019; 29: 277–283.
Biktegravir (BIC) je nový inhibitor integrázy HIV 1 i HIV 2 druhé generace. V únoru 2018 byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v kombinaci s emtricitabinem a tenofovir alafenamidem (BIC/F/TAF – 50/200/25 mg, Biktarvy®) pro léčbu dospělých osob s infekcí HIV 1. Podává se jedna tableta jednou denně. Jeho účinnost, bezpečnost, snášenlivost a lékové interakce byly hodnoceny ve čtyřech (GS-US-380-1489, 1490, 1844 a 1878) studiích s použitím srovnatelného komparátoru – dolutegraviru či inhibitoru proteázy u předléčených pacientů. Indikací BIC/F/TAF je infekce HIV 1 u osob dosud neléčených nebo u dříve léčených bez známek selhání před-chozího režimu a bez prokázané rezistence na některou komponentu. Ve sledovaném období 96 týdnů nebyly zjištěny rezistence na BIC. Další studie, včetně poregistračních, probíhají

Summary:
Sedlacek D, Hofman S. Biktarvy – a product with a new integrase inhibitor, a single tablet regimen in treatment of HIV infection. Reme-dia 2019; 29: 277–283.
Bictegravir (BIC) is a novel, second generation HIV 1 and HIV 2 integrase strand transfer inhibitor. In February 2018, it has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) in combination with emtricitabine and tenofovir alafenamide (BIC/F/TAF – 50/200/25 mg, Biktarvy®) for the treatment of adult patients with HIV 1 infection. It is administered with one tablet once daily. Its efficiency, safety, tolerability and drug interactions were elucidated in four (GS-US-380-1489, 1490, 1844 and 1878) studies using a comparator ‒ dolute-gravir, or protease inhibitor in naïve patients. The indications of BIC/F/TAF include HIV 1 infection in treatment naïve patients, or in previously treated patients with no signs of failure of the previous regimen and without a proven resistance to any component. In the period 96 weeks, no resistance to BIC was found. Other studies, including the post marketing ones, are underway.

Key words: HIV, integrase inhibitors, antiretroviral therapy, clinical studies, adverse effects, drug interactions

Úvod

Vývoj antiretrovirové terapie (antiretroviral treatment, ART) se v posledních letech zaměřuje na bezpečnější léčiva vyšších generací, kombinovaná zpravidla do jednotabletových režimů. Ty umožňují vyšší adherenci k léčbě než podávání jednotlivých přípravků ve vícetabletovém schématu. Od roku 2015 se rovněž změnil přístup k iniciaci ART. Léčba se nyní zahajuje u každého HIV (human immunodeficiency virus) pozitivního pacienta časně, bez ohledu na výši imunologických a virologických parametrů. Nové doporučené postupy, připravované předními světovými odborníky, upřednostňují léčbu inhibitory HIV‑1 integrázy v kombinaci s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory HIV‑1 reverzní transkriptázy (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI/NtRTI) jako metodu volby.

Novým inhibitorem HIV‑1 i HIV‑2 integrázy je biktegravir (BIC). Spolu s emtricitabinem (F, nukleosidovým inhibitorem HIV‑1 reverzní transkriptázy) a tenofovir alafenamidem (TAF, proléčivem tenofoviru, nukleotidovým inhibitorem HIV‑1 reverzní transkriptázy) je adjustován v jedné tabletě přípravku Biktarvy^Ò. Každá tableta obsahuje 50 mg biktegraviru, 200 mg emtricitabinu a 25 mg tenofovir alafenamidu (BIC/F/TAF). V loňském roce byl tento kombinovaný přípravek schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) a Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) pro léčbu dospělých pacientů s infekcí HIV‑1 dosud neléčených nebo pro již léčené osoby, u nichž se neprokázalo virologické selhání (hodnota HIV-1 RNA trvale < 50 kopií/ml) ani žádné mutace v genech kódujících příslušné enzymy (resistance associated mutation, RAM), které by byly příčinou vzniku rezistence a následně selhání odpovědi na jednotlivé komponenty léku. Tento kombinovaný přípravek se podává ve formě jedné tablety jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Schvalovací proces vycházel především ze závěrů dvou randomizovaných, kontrolovaných klinických studií, které prokázaly, že výsledky v souboru léčených BIC/F/TAF nebyly horší než v souborech s adekvátními komparátory (dolutegravir/abakavir/lamivudin nebo dolutegravir/F/TAF). Nový přípravek se jeví jako účinný, spolehlivý a relativně bezpečný [1]. Registrace EMA umožnila jeho registraci v členských zemích Evropské unie. V České republice se očekává jeho zařazení do klinické praxe v průběhu letošního roku.

Teoretické podklady pro vedení ART

Díky úspěchům mnohaletého základního i aplikovaného výzkumu je dnes infekce HIV‑1 považována za chronické léčitelné, ale zatím nevyléčitelné onemocnění. Přes mnohé významné úspěchy epidemiologie, patogeneze, imunologie, farmakologie a dalších oborů se dosud nepodařilo účinně zasáhnout do metabolismu těch buněk, které mají ve svém genomu zakódovanou provirovou DNA kódující HIV‑1. Její trvalá přítomnost v organismu infikovaných osob je spojena s rizikem reaktivace onemocnění, pokud z nejrůznějších důvodů není dlouhodobě zajištěna trvalá suprese replikace HIV. U vysoce adherentních pacientů je moderní ART schopna blokovat replikaci HIV do té míry, že jejich viremie – virová nálož (viral load, VL) – je téměř nedetekovatelná. U takových nemocných nedochází ve větší míře k dalšímu poškozování produkce a funkce CD4+ T lymfocytů. Snižuje se tak riziko morbidity a mortality na oportunní infekce či nádory. Vysoce adherentní pacient s nedetekovatelnými VL je také minimálně infekční. V posledních letech se v této souvislosti hovoří o U = U (Undetectable = Untransmittable). V praxi lze očekávat minimalizaci rizika sexuálního i vertikálního přenosu a postupné plošné zlepšování epidemiologické situace.

Komponenty ART

Současná ART je založena na kombinaci nukleosidových/nukleotidových inhibitorů HIV‑1 reverzní transkriptázy (např. F/TAF), nenukleosidových inhibitorů HIV‑1 reverzní transkriptázy (např. doravirin), inhibitorů HIV‑1 proteázy (např. darunavir), inhibitorů HIV‑1 integrázy (např. dolutegravir a biktegravir), méně na inhibitoru fúze (enfuvirtid) a inhibitoru vstupu/chemokinového receptoru CCR5 (maravirok). Za ART první volby se dnes, dle většiny doporučených postupů, považuje kombinace inhibitoru HIV‑1 integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) s NRTI/NtRTI. Inhibitory HIV integrázy se záhy po zavedení do klinické praxe ukázaly jako velmi nadějné a zaujaly vedoucí místo v nových ART kombinacích díky rychlému nástupu účinku, minimu nežádoucích účinků a dobré toleranci léčby.

Vlastnosti biktegraviru

Molekula BIC byla vyvinuta společností Gilead Sciences a od roku 2016 je klinicky zkoušena (obr. 1). Její molekulová hmotnost je 449 g/mol, podobně jako jiné INSTI blokuje funkci HIV‑1 i HIV‑2 integrázy tím, že váže kationty Mg2+ potřebné pro správnou činnost integrázy, čímž brání zabudování provirové DNA HIV‑1 do genomu hostitele a následné replikaci HIV‑1. Ve studiích in vitro se zjistilo, že koncentrace vyvolávající 50% účinek (EC50) pro BIC se nacházely v rozmezí <0,05‒6,6 nM; EC95 pro BIC, upravená podle proteinu, byla 361 nM (0,162 μg/ml) pro HIV‑1 divokého typu. Podobný účinek byl zjištěn u klinických izolátů HIV‑1 skupin M, O a N i u subtypů A–G, ale také u HIV‑2. V preklinických animálních studiích se neprokázaly muta­genní ani kancerogenní účinky [1].

Po perorálním podání je BIC během 2‒4 hodin absorbován (s tučným jídlem je plocha pod křivkou plazmatické koncentrace [AUC] až o 24 % vyšší) a ve více než 99 % se váže na bílkoviny krevní plazmy. Hlavní cestou vylučování BIC je jaterní metabolismus. Primárně je metabolizován enzymy CYP3A a UGT1A1 (UDP-glukuronyltransferáza). Po perorálním podání se stolicí vylučují až v 60 % mateřská látka a metabolity BIC. Do moči se vylučuje 35 % dávky, především glukuronidu BIC. Renální exkrece intaktního BIC představuje asi 1 % dávky. Biologický poločas BIC v plazmě byl stanoven na 17,3 hodiny (tab. 1) [1].

Farmakokinetika po opakovaném podání BIC je úměrná rozmezí dávky 25‒100 mg. Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice BIC mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu [Clcr] < 30 ml/min) nebo se středně těžkou poruchou funkce jater. Není dostatek informací o farmakokinetice BIC u pacientů starších 65 let. Analýzy expozice BIC neidentifikovaly žádné klinicky významné rozdíly s ohledem na věk, pohlaví nebo rasu [1].

Biktegravir je substrátem CYP3A (cytochromu P450 3A) a UGT1A1. Pokud je podán se silnými induktory CYP3A a UGT1A1 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), může se podstatně snížit koncentrace BIC a hrozí riziko rozvoje rezistence. Pokud je BIC podán se silnými inhibitory CYP3A a UGT1A1 (např. ritonavir, kobicistat), významně se zvyšuje jeho plazmatická koncentrace. Biktegravir je substrátem glykoproteinu P (P‑gp) i BCRP (breast cancer resistance protein). Kombinace BIC s inhibitory P‑gp a/nebo BCRP (např. makrolidy, cyklosporin, glekaprevir/pibrentasvir) se proto doporučuje opatrnost při předepisování. Biktegravir inhibuje transportér organických kationtů 2 (organic cations transporter 2, OCT2) a mnohočetný lékový a toxinový extruzní transportér 1 (multidrug and toxin extrusion 1, MATE1) in vitro. Zjistilo se však, že přípravek Biktarvy lze se substráty OCT2 a MATE1 za pečlivé kontroly renálních funkcí podávat. V játrech BIC podléhá glukuronidaci UGT1A1 a oxidaci CYP3A4. Pouhé jedno procento BIC se vylučuje močí nezměněno. Při renální insuficienci s Clcr < 30 ml/min a u osob s těžkými hepatopatiemi se BIC nemá podávat [1,4].

K nejčastějším nežádoucím účinkům zjištěným ve studiích patří cefalea (5 %), průjem (5 %) a nauzea (4 %) [1]. Nežádoucí účinky týkající se poruch lipidového metabolismu a hematologických abnormit se přisuzují většinou komedikaci NRTI/NtRTI. Vzácně se může objevit laktátová acidóza s hepatomegalií a steatózou [5]. V takovém případě je nutno léčbu BIC ihned ukončit. Byly rovněž pozorovány deprese, abnormální sny, sebevražedné chování, úzkost, poruchy spánku, bolest hlavy a závratě. Vzácně se objevila hyperbilirubinemie, angioedém, exantém, svědění kůže, artralgie a únava. Pozdní neurologické poruchy (hypertonie, křeče, abnormální chování) se objevují vzácně a není známo, zda jsou přechodné, nebo trvalé. S ohledem na blízkou příbuznost BIC s DTG se tyto nálezy musejí monitorovat především u dětí vystavených in utero působení BIC, ale i NRTI/NtRTI [1].

U pacientů s pokročilou infekcí HIV se během několika prvních týdnů až měsíců, podobně jako při léčbě jinými ART kombinacemi, může rozvinout zánětlivý syndrom imunitní obnovy (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). Jeho příčinou je asymptomatická infekce nebo reziduální přítomnost některých původců oportunních infekcí (nejčastěji cytomegaloviru, P. jirovecii a mykobakterií). Důsledkem IRIS může být také autoimunitní porucha, např. tyreotoxikóza. U nemocných s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici různým typům ART je pozorována osteopenie, osteoporóza i osteonekróza [5].

Bylo zjištěno, že BIC zvyšuje koncentraci sérového kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece. K jeho zvýšení v průměru o 8,8 μmol/l došlo ve čtvrtém týdnu léčby a zůstalo stabilní až do 48. týdne [1]. V registračních klinických studiích fáze III s BIC nedošlo do 48. týdne, resp. do 96. týdne u dosud neléčených pacientů k ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích renálních příhod [1,3,7,15,16].

Ve studiích GS‑US‑380‑1489 a GS‑US‑380‑1490 bylo pozorováno zvýšení koncentrace celkového bilirubinu u 12 % dosud neléčených pacientů. Zvýšení nebyla spojena s výskytem jaterních nežádoucích účinků a do 96. týdne nedošlo k žádnému ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích jaterních příhod. Také u 16 dospělých osob souběžně infikovaných HIV/HBV (virem hepatitidy B) byl bezpečnostní profil BIC podobný jako u nemocných s monoinfekcí HIV‑1. Kontraindikací užití BIC je hypersenzitivní reakce na některou z komponent přípravku včetně pomocných látek, léčba rifampicinem a užívání přípravků s obsahem třezalky tečkované [1,4,8,9].

Klinické studie pro registraci

Registraci přípravku Biktarvy předcházely dvě klinické studie fáze III – GS‑US‑380‑1489 (n = 629) a GS‑US‑380‑1490 (n = 645) – provedené u neléčených HIV‑1 pozitivních osob (obr. 2).

Při screeningu byly vyloučeny osoby s HIV‑1 rezistentním k NRTI užitým ve studii. V průběhu screeningu se neprováděla genotypizace integrázy ke stanovení rezistence. Kombinace BIC/F/TAF se po 48 a 96 týdnech vyhodnotila jako bezpečná, účinná a srovnatelná s režimem obsahujícím DTG/ABC/3TC (dolutegravir/abakavir/lamivudin) nebo DTG a F/TAF. Během 96 týdnů sledování nedošlo ke vzniku rezistence na studijní medikaci. Výsledky léčby byly podobné v obou studijních skupinách bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, výchozí VL a počáteční počty CD4+ T lymfocytů [3,7,15,16].

Kombinace BIC/F/TAF byla non-inferiorní v dosažení HIV‑1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 a 96 v porovnání s kombinacemi DTG/ABC/3TC a DTG/F/TAF (graf 1). Výsledky léčby byly podobné ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, rasy, výchozí VL, výchozího počtu buněk CD4+ T lymfocytů a regionu. Ve studiích GS‑US‑380‑1489 a GS‑US‑380‑1490 bylo v týdnu 96 průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk od výchozího stavu rovno počtu 207, 229 a 201 buněk/mm3 ve sdružených skupinách pacientů, kteří užívali BIC/F/TAF, DTG/ABC/3TC a DTG/F/TAF, v tomto pořadí. Nežádoucí příhody související s léčbou se ve studii GS‑US‑380‑1489 do 96. týdne vyskytly ve 28 % u subjektů léčených BIC/F/TAF vs. 40 % DTG/ABC/3TC (p = 0,002). Kvůli nežádoucím příhodám ukončilo léčbu do 96. týdne 0 vs. 5 subjektů. Ve studii GS‑US‑380‑