Biologická léčba a těhotenství u pacientek s revmatickými chorobami

Část pacientek s revmatickými chorobami, které jsou léčeny biologickou léčbou, je ve fertilním věku. V souvislosti s těhotenstvím pak můžeme být v praxi vystaveni několika otázkám. Nutí nás zjištění gravidity během biologické léčby k obavám před poškozením plodu? Budeme zvažovat přerušení těhotenství? Další otázkou pak může být aktivita onemocnění v těhotenství. Tyto otázky se alespoň částečně snaží zodpovědět následující článek. Data týkající se bezpečnosti terapie biologickými léčivy v těhotenství jsou omezena na registry, průzkumy a jednotlivé kazuistiky. Většinou se jedná o případy, kdy byla léčba po zjištění gravidity ukončena, a byla tak omezena pouze na první trimestr. Dalším omezením je často současné užívání doprovodné medikace. Z dosavadních dat proto nelze vyvozovat jednoznačné závěry. Lze však říci, že přibývá dat o bezpečném užití biologických léčiv během gravidity. Riziko záleží na typu použitého léčiva a fázi těhotenství.

Úvod

Zavedení biologické léčby přineslo významný pokrok v terapii řady revmatických onemocnění. Nový typ léčby však s sebou přináší i některé otázky. Část pacientek je ve fertilním věku a zatím nezodpovězenou otázkou je léčba biologiky během těhotenství. Data ohledně bezpečnosti terapie biologickými léčivy v těhotenství jsou omezena na registry, průzkumy a jednotlivé kazuistiky. Ve většině případů se jedná o případy, kdy byla léčba po zjištění gravidity ukončena, a byla tak omezena pouze na první trimestr. Omezení často představuje i současné užívání další medikace.

S ohledem na těhotenství můžeme být v praxi vystaveni několika otázkám. Jednou z nich je, když pacientka léčená biologickou léčbou zjistí graviditu. Bude nás předchozí léčba biologiky nutit k obavám před poškozením plodu? Budeme zvažovat přerušení těhotenství? Co doporučíme pacientce? Dalším problémem může být aktivita onemocnění v těhotenství. Ovlivníme biologickou léčbou nepříznivě průběh těhotenství, vývoj plodu nebo zdravotní stav dítěte po porodu? Ovlivníme naopak nepříznivě těhotenství, pokud tuto léčbu nepodáme? Odpovědi na tyto otázky se alespoň částečně snaží přiblížit následující článek.

Zánětlivá revmatická onemocnění v těhotenství

U revmatoidní artritidy dochází zpravidla v době těhotenství ke snížení aktivity onemocnění. Ke zlepšení většinou dochází už v prvním trimestru a aktivita onemocnění je utlumena ještě několik měsíců po porodu. Tento fakt je racionálním podkladem pro tendenci přerušit u tohoto onemocnění biologickou léčbu během gravidity. Předchozí tvrzení však neplatí zcela. U menší části pacientek zůstává onemocnění aktivní i během gravidity [1, 2].

Samotná přítomnost revmatoidní artritidy má pak vliv na průběh těhotenství [3]. Pacientkám s revmatoidní artritidou se obecně rodí děti s nižší porodní hmotností [4], častěji přicházejí na svět předčasně [5]. Vysoký stupeň kloubní aktivity se vyznačuje vyšším rizikem předčasného porodu nezralého plodu [6]. U juvenilní idiopatické artritidy a psoriatické artritidy je situace týkající se aktivity onemocnění během těhotenství a po porodu obdobná, porod samotný se nezdá být přítomností onemocnění nijak ovlivněn [7].

Inhibitory TNF-α

S inhibitory TNF-α se uskutečnila celá řada studií na zvířatech, ve kterých nebyla prokázána embryotoxicita či teratogenita. Na základě těchto výsledků byly všechny inhibitory TNF-α zařazeny do kategorie B dle FDA (Food and Drug Administration, tab. 1). Kontrolované studie u těhotných žen chybějí. Naopak jedny z nejčastěji používaných syntetických chorobu modifikujících léků, jakými jsou methotrexát a leflunomid, patří do kategorie X. Základní charakteristiky inhibitorů TNF-α ukazujetab. 2.

Průchod placentou

Pro pochopení mechanismu možného nepříznivého účinku je nutná znalost průchodu inhibitorů TNF-α přes placentu. Novorozenci jsou chráněni před infekcemi v prvních měsících života mateřskými protilátkami IgG, které přestupují přes placentu ve druhé polovině těhotenství. V době organogeneze během prvního trimestru tyto protilátky IgG přes placentu neprocházejí. Dřívější studie prokázala náhlý vzestup hladiny IgG mezi 22. a 26. týdnem těhotenství [8], následující práce hovoří o pomalém lineárním vzestupu hladiny mezi 17.–42. týdnem [9]. Během porodu je hladina mateřských protilátek IgG u novorozence dokonce vyšší než u matky. Je to díky tomu, že k transferu přes placentu dochází aktivně pomocí specifických receptorů (FcRn – neonatální Fc receptor) [10, 11]. K podobnému přestupu dochází i v případě, pokud jsou protilátky IgG namířeny proti TNF-α.

V případě infliximabu byla na základě rozboru u 6 novorozenců potvrzena vyšší hladina léčiva u novorozenců ve srovnání s matkou, protilátky byly detekovatelné ještě po 6 měsících po porodu [12]. Jiná kazuistika rovněž hovoří o terapeutické hladině infliximabu u novorozence 6 týdnů po porodu (matka léčena infliximabem 10 mg/kg, poslední infuze 2 týdny před porodem) [13].

Průchod etanerceptu placentou byl rovněž prokázán, nicméně se zdá, že k němu dochází v daleko menší míře. Murashima a kol. [14] analyzovali hladinu etanerceptu v séru matky a v pupečníkové krvi těsně po porodu. Hladina v pupečníkové krvi dosahovala přibližně 3 % hodnot matky, nedetekovatelné koncentrace pak dosáhla zhruba 4 týdny po porodu.

Vliv inhibitorů TNF-α v době početí na průběh těhotenství

Revmatická onemocnění nejsou jedinou indikací biologické léčby a jsou to právě idiopatické střevní záněty, odkud pocházejí nejrozsáhlejší data. V následujících odstavcích zmíníme některá z nich.

Jedná se např. o The Infliximab Safety Database – retrospektivní analýzu těhotných žen s Crohnovou chorobou a revmatoidní artritidou (n = 96) užívajících infliximab v době početí a v prvním trimestru. Bylo zjištěno 64 porodů živých plodů, 14 potratů a 18 umělých přerušení těhotenství. Data se dle autorů nelišila od předpokládaného výskytu v běžné populaci. Limitací bylo užívání některých dalších léků (azathioprin, methotrexát, metronidazol) [15].
Data z dalšího souboru těhotných žen, které užívaly infliximab, byla publikována v rámci registru TREAT pro Crohnovu chorobu (n = 129). Počty potratů a porodních komplikací u pacientek léčených infliximabem se opět nelišily od těhotných neléčených tímto léčivem [16].

Větší soubor žen užívajících etanercept v těhotenství byl publikován v rámci registru OTIS (Organization of Teratology Information Services). Data z roku 2008 mluví o 138 těhotenstvích vystavených v době početí etanerceptu – bylo zaznamenáno 130 porodů živých plodů, 6 potratů a 2 umělá přerušení. Doba porodu a porodní hmotnost byly srovnatelné se skupinou pacientek neléčených etanerceptem [17].

Rovněž u adalimumabu byly v roce 2008 analyzovány výsledky registru OTIS. Byly sledovány těhotné vystavené adalimumabu v prvním trimestru (n = 30), těhotné s revmatoidní artritidou bez léčby (n = 53) a zdravé těhotné (n = 40). Všechny skupiny vykazovaly podobné četnosti porodů živých plodů (90–91 %). Nebyla zvýšena četnost předčasných porodů v porovnání s kontrolní skupinou s revmatoidní artritidou (11 % vs. 19 %), předčasný porod u zdravých kontrol se nevyskytl [18]. Novější data byla prezentována v roce 2009 (n = 94), počet porodů a předčasných porodů se u pacientek léčených adalimumabem nelišil od výsledků u kontrolních skupin [19].
V souhrnu lze říci, že data získaná od těhotných pacientek užívajících v úvodu těhotenství inhibitory TNF-α nevykazují zvýšené riziko potratů a předčasných porodů v porovnání s matkami bez biologické léčby. Přítomnost vrozených vývojových vad bude zmíněna níže.

Léčba v pokročilém těhotenství

Předchozí analýzy se týkají expozice v prvním trimestru těhotenství. Ohledně léčby během celé gravidity byly publikovány některé kazuistiky a soubory kazuistik.

V malém souboru 10 žen s Crohnovou chorobou, které užívaly infliximab (8 z nich po celou dobu těhotenství), vyústila všechna těhotenství v porod živého plodu. Ve třech případech se vyskytl předčasný porod, v jednom případě se vyskytla nízká porodní hmotnost [20].

Na případ nekomplikovaného těhotenství a porodu u pacientky léčené během celé gravidity etanerceptem poukazuje další kazuistika [14].

Adalimumabem byly léčeny 2 ženy s Crohnovou chorobou (34 a 35 let) prekoncepčně a během celého těhotenství. Obě těhotenství měla nekomplikovaný průběh, porod proběhl v řádném termínu a obě děti byly zdravé a vykazovaly normální růst [21, 22]. Další kazuistika se týká rovněž ženy s Crohnovou chorobou, u které byla zahájena léčba adalimumabem spolu s léčbou azathioprinem v 19. týdnu těhotenství. Dítě se narodilo v termínu a bez komplikací (včetně doby 1 roku po porodu) [23]. Jiná kazuistika se týká ženy s Takayasuovou arteritidou léčenou po celou dobu těhotenství (do 8. týdne i leflunomidem). Dítě se narodilo v termínu císařským řezem bez komplikací [24].

Registry a průzkumy

Ke studiu vlivu inhibitorů TNF-α lze použít i některé národní registry. Španělský registr BIOBADASER zaznamenal 14 těhotenství během biologické léčby (etanercept n = 8, infliximab n = 4, adalimumab n = 2) během 4.–14. týdne od početí. Většina těhotenství proběhla bez komplikací (n = 7), některá byla plánovaně ukončena (n = 3), v jednom případě došlo k potratu (infliximab), o ostatních nebyla k dispozici konečná data (n = 3). Nevyskytly se malformace plodu [25].

V britském registru (British Society of Rheumatology Biologics Registry) bylo popsáno 22 těhotných žen (17 z nich užívalo etanercept), které byly v době početí vystaveny léčbě inhibitory TNF-α (současně medikaci methotrexátem či leflunomidem). Vyskytlo se celkem šest potratů v prvním trimestru (tři pacientky však užívaly methotrexát a jedna leflunomid), tři plánovaná ukončení a 13 živých plodů (z toho 1 předčasný porod) [26].

V průzkumu amerických a kanadských revmatologů bylo indentifikováno 417 těhotenství vystavených terapii inhibitory TNF-α (81 % těhotných dostávalo etanercept). Těhotenství byla ukončena 387 porody živých plodů (9 z nich v předčasném termínu), 25 potraty a 5 umělými přerušeními. Data byla srovnatelná se všeobecnou populací [27].

Vrozené vývojové vady

V roce 2006 vzbudila rozruch publikace Cartera [28] o možné souvislosti terapie inhibitory TNF-α a VATER syndromu. VATER/VACTERL syndrom je soubor kongenitálních malformací – zkratka znamená následující postižení: V = vertebrální defekty, A = anální atrezie, C = srdeční anomálie, TE = postižení trachey/esophagu, R = renální postižení, L = končetinové defekty. Diagnóza je pak stanovena na základě přítomnosti alespoň tří typů těchto vad. Autoři tehdy publikovali případ dítěte, jehož matka měla psoriatickou artritidu a byla během těhotenství léčena etanerceptem v dávce 50 mg dvakrát týdně. Dítě se pak narodilo s mnohočetnými anomáliemi (atrezie trachey, trachoezofageální píštěl, atrezie jícnu, atrezie anu, anomálie obratle T12, otevřené foramen ovale, hypospadie, spina bifida occulta).

Stejní autoři pak [29] analyzovali v roce 2009 hlášení nežádoucích účinků databáze FDA (Food and Drug Administration). Z celkového množství 120 tisíc hlášených vrozených vývojových vad zjistili celkem 41 dětí s vývojovými vadami u matek léčených inhibitory TNF-α (etanercept n = 22, infliximab n = 19, adalimumab n = 0). Ve většině případů se jednalo o srdeční vady, 13 vad bylo blíže neurčených, 24 případů mělo alespoň jednu vadu z kombinovaného syndromu VACTERL. Diagnóza syndromu VACTERL (tedy alespoň 3 druhy vad) pak byla splněna pouze ve výše zmiňovaném jediném případě. Toto sdělení má jistě své nedostatky a publikace byla kritizována již ve stejném čísle časopisu [30]. V kritice bylo zdůrazněno, že nebyla specifikována dávka ani doba expozice, současně nebyla specifikována doprovodná medikace, rovněž nebyla stanovena kontrolní skupina. Dále byly zmíněny práce týkající se jiných léků, které byly na základě podobné analýzy podezřívány z asociace s kongenitálními anomáliemi a u nichž se v prospektivních studiích nakonec ukázal opak.

Ali a kol. [31] následně provedli analýzu publikovaných vrozených vývojových vad u pacientů léčených inhibitory TNF-α, celkem uvádí 72 dosud zjištěných vrozených anomálií.

Jedná se o analýzu dat z několika publikací (Infliximab safety database [15], databáze SPECTRE [32], britský registr BSRBR [33], databáze OTIS [5, 34]). Nebyl zaznamenán další případ vrozené vývojové vady připomínající VACTERL syndrom, nebyl rovněž zaznamenán výskyt vrozených vývojových vad vyšší než v běžné populaci (tato hodnota se uvádí kolem 3 %).

Další analýzou je studie PIANO (Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease and Neonatal Outcomes). Ani v tomto případě u pacientek léčených inhibitory TNF-α (infliximab, adalimumab, certolizumab; n = 75) nebyla zaznamenána vyšší frekvence kongenitálních anomálií [35].

Gonadální toxicita

Mahadevan a kol. [36] zkoumali 10 pacientů s idiopatickým střevním zánětem (7 pacientů s probíhající léčbou v remisi, u 3 pacientů byla léčba podána poprvé). Byla provedena analýza semene před infuzí infliximabu a 1 týden po infuzi. Autoři zaznamenali signifikantní vzestup objemu semene a nižší motilitu spermií. Skupina léčená dlouhodobě infliximabem navíc po infuzi vykazovala nižší počet normálních oválných forem spermií.
V literatuře se uvádí 17 těhotenství vzniklých oplodněním muži léčenými infliximabem. Jedno těhotenství skončilo potratem v prvním trimestru u ženy s Addisonovou chorobou. Ostatních 16 těhotenství proběhlo bez komplikací [37, 38].

Vliv na imunitní systém novorozence

Vliv na imunitní systém novorozence je zatím velkou neznámou, přestože určitá data neukazují na závažnější poruchu [13, 39].

V jedné kazuistice bylo popsáno dítě s terapeutickou hladinou infliximabu 6 týdnů po porodu (matka užívala infliximab v těhotenství a poslední infuze proběhla 2 týdny před porodem). Sedm měsíců po porodu vykazoval novorozenec přiměřenou vakcinační odpověď a normální hodnoty T a B lymfocytů [13]. I další analýza prokázala normální odpověď na časnou vakcinaci u dětí vystavených infliximabu [39]. Nedoporučuje se vakcinace živými vakcínami [40].

Novější inhibitory TNF-α

Certolizumab je monoklonální protilátka proti TNF-α, která místo Fc fragmentu obsahuje 2 molekuly polyethylenglykolu (PEG, pegylovaný Fab fragment), což ovlivňuje některé farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti.

Na potkanech byla provedena menší studie s podáváním inhibitorů TNF-α (TN3) ve formě IgG1 s pegylovaným Fab fragmentem. Takto upravená protilátka vykazovala nižší průnik placentou [41]. V souvislosti s léčbou certolizumabem u lidí byly publikovány 2 kazuistiky léčených pacientek. První žena s Crohnovou nemocí byla léčena v prvním trimestru a dále od 31. týdne těhotenství. Tato pacientka porodila v řádném termínu a bez komplikací zdravé dítě [42]. Druhá žena s Crohnovou nemocí byla léčena od 2. trimestru až do porodu. Tato pacientka porodila opět bez komplikací zdravé dítě v 37. týdnu. V tomto případě byla změřena hladina léku v krvi matky (18,83 mm/ml) a v krvi z pupečníku (1,65 ml/ml), což potvrzuje nižší průnik placentou než u ostatních inhibitorů TNF-α [43].
U golimumabu zatím nebyly zaznamenány případy těhotenství u lidí.

Doporučení

Doporučení České revmatologické společnosti z roku 2009 nadále respektují stanvisko ukončit v těhotenství léčbu inhibitory TNF-α. Nicméně autoři zdůrazňují, že je tomu tak kvůli dosavadní rozporuplnosti výsledků a že v dané problematice nepanuje názorová jednota [44].

Na základě revize literatury zformulovali Ali a kol. v roce 2010 doporučení pro použití inhibitorů TNF-α v těhotenství [31]:

1. Fertilní ženy s revmatoidní artritidou by v ideálním případě měly plánovat své těhotenství na období, kdy je aktivita onemocnění nízká, a proto není nutné užívat žádné léky, nebo alespoň je možno užívat léky s co nejnižším rizikem nežádoucích účinků.
2. U některých pacientek s revmatoidní artritidou nedojde během těhotenství ke zmírnění choroby. Efekt těhotenství na aktivitu onemocnění nelze dopředu předpovědět.
3. Observační data nasvědčují tomu, že léčba inhibitory TNF-α nemá nepříznivý vliv na početí ani na časnou fázi těhotenství. Tento fakt je možné zohlednit, pokud aktivita onemocnění neumožňuje přerušení léčby.
4. Některé odchylky v těhotenství byly u léčených inhibitory TNF-α pozorovány (předčasný porod, potraty, nízká porodní hmotnost, hypertenze, preeklampsie), v zásadě se však neliší od těhotenství žen, které inhibitory TNF-α léčeny nebyly.
5. Byly hlášeny vzácné případy malformací plodu u pacientek léčených inhibitory TNF-α, nicméně frekvence těchto malformací se nezdá být vyšší než v běžné populaci.
6. Pokračování léčby inhibitory TNF-α během těhotenství může představovat přínos převyšující riziko spojené s léčbou, vždy bychom měli brát v úvahu aktivitu onemocnění a přání pacientky.

 Autoři však upozorňují na to, že stále zůstávají otevřené otázky, na jejichž zodpovězení bude potřeba dalšího výzkumu: Není riziko pro plod dáno spíše aktivitou choroby než léčbou inhibitory TNF-α? Existuje bezpečné/rizikové období těhotenství, kdy je možné/nevhodné inhibitory TNF-α podávat? Existují jiné, pozdější, následky u dětí narozených matkám, které byly v těhotenství léčeny inhibitory TNF-α? Přispívá léčba inhibitory TNF-α ke zhoršení průběhu těhotenství u žen, jejichž těhotenství je kvůli předchozím problémům považováno za rizikové? Mohou inhibitory TNF-α ovlivnit imunitu dítěte?

Některá další doporučení zformulovali i ostatní autoři [45]. Obecně lze říci, že je vždy nutné zvážit riziko léčby oproti riziku nepodání léčby. Týká se to situace, kdy riziko vyplývající z aktivity zánětlivého procesu převýší riziko z podání inhibitorů TNF-α. Vzhledem k tomu, že inhibitory TNF-α neprocházejí placentou v prvním trimestru, doporučuje se léčba až do doby početí. Podávání inhibitorů TNF-α během prvního trimestru není důvodem ukončení těhotenství, pokud není prokázána vývojová anomálie. V případě aktivity revmatoidní artritidy je možné podávat léčbu během těhotenství po vzájemné domluvě s pacientkou.

Určitý návod mohou poskytnout některá doporučení gastroenterologů, která uvádíme pro doplnění. V některých pracích je doporučováno přerušit léčbu inhibitory TNF-α až v polovině třetího trimestru, tj. v době, po které dochází k největšímu transplacentárnímu přestupu IgG. Přerušení léčby 8–10 týdnů před porodem pak má za následek pouze nízké hladiny infliximabu v séru novorozence [46]. Jiní autoři rovněž doporučují u idiopatických střevních zánětů přerušení léčby v 30. týdnu (infliximab), resp. v 32. týdnu těhotenství (adalimumab), pokud je pacientka v remisi. Zahájení léčby doporučují ihned po porodu. Certolizumab je možné podávat během celého těhotenství [40].
U revmatoidní artritidy, kdy dochází zpravidla k nárůstu aktivity onemocnění po porodu, se doporučuje ihned po porodu znovuzahájení léčby, kojení se doporučuje přerušit.

Rituximab

Protilátka IgG rituximab vykazuje podobný průchod placentou jako protilátky IgG proti TNF-α. V literatuře byl zaznamenán průnik placentou po 16. týdnu těhotenství, koncentrace v séru plodu pak během porodu dosahovaly podobných hodnot jako v séru matky.

V pokusech na primátech nebyly po podávání rituximabu zaznamenány malformace plodu [47].
U lidí bylo publikováno osm kazuistik léčby během gravidity (lymfomy, autoimunitní hemolytická anémie, trombotická trombocytopenická purpura) [48, 49]. V některých případech autoři sledovali hodnoty B lymfocytů u novorozenců. Ty byly buď významně sníženy, nebo nebyly v krvi novorozence detekovány. Hodnoty hladin protilátek IgG a vakcinační odpověď byly ve sledovaných případech v normě. Pouze jedno dítě muselo být léčeno antibiotiky kvůli podezření na perinatální infekci, u ostatních se během novorozeneckého období nevyskytly žádné komplikace. Všechny děti vykazovaly normální růst a vývoj, nebyly zaznamenány žádné klinické příznaky porušené imunity.

Doporučení

Z výše uvedených kazuistik sice zatím jednoznačně nevyplývá závažnější riziko pro plod, nicméně pokud se podíváme na spektrum diagnóz pacientek, u kterých byl v těhotenství rituximab použit, je zřejmé, že se jedná o závažné, život ohrožující stavy, kdy by nepodání léku mohlo matku ohrozit. V takovém případě je po zvážení všech rizik a po domluvě s matkou jistě zdůvodnitelné lék podat. Podání u revmatoidní artritidy je obtížně zdůvodnitelné.
Výrobce doporučuje ukončení léčby 12 měsíců před plánovaným těhotenstvím. Další možností je změřit hladinu rituximabu v séru pacientky a těhotenství plánovat v případě, že není rituximab detekován [47].

Abatacept

Abatacept byl zkoušen na potkanech a králících v mnohonásobně vyšší dávce, než je podávána u lidí. Nebyly zaznamenány žádné vývojové malformace. V pokusech na zvířatech byl zaznamenán průnik placentou [47].
Počet publikovaných případů léčby abataceptem během těhotenství je minimální. Byl publikován výskyt osmi těhotenství během klinického zkoušení. Vyskytly se 3 potraty, 2 umělá přerušení, v ostatních případech nebyl osud těhotenství znám [50]. Z tohoto důvodu nelze zatím zaujmout k bezpečnosti léčby abataceptem během gravidity žádné závazné stanovisko.

Léčbu abataceptem bychom neměli během těhotenství začínat nebo v ní pokračovat [47]. Výrobce doporučuje přerušení léčby abataceptem 14 týdnů před plánovaným těhotenstvím [44].

Závěr

Údaje ohledně bezpečnosti užití některých biologických léčiv během těhotenství jsou omezené. Hlavním důvodem je nemožnost provést kontrolované studie. Data jsou tak zatížena celou řadou dalších vlivů (např. současná medikace) a nelze z nich vyvozovat jednoznačné závěry. Lze však říci, že doklady o bezpečném užití během gravidity narůstají. Riziko záleží na typu použitého léčiva a fázi těhotenství.

Zjištění gravidity během podávání biologické léčby není důvodem k ukončení těhotenství, pokud k tomu není jiný důvod. Po zjištění těhotenství je vhodné léčbu přerušit.

Výrobci všech dosud známých biologických léčiv nedoporučují těhotenství ani kojení, proto případné zahájení léčby některým z těchto léčiv během těhotenství je možné pouze po důkladném zvážení možných rizik a vždy po domluvě s pacientkou. Samozřejmostí je náležité poučení pacientky o možných rizicích a o nedostatku údajů potvrzujících bezpečnost této léčby. Vhodné je podepsání informovaného souhlasu.
Případné podávání je vhodné omezit na léčivo, které ve snížené míře prochází placentou, nebo na dobu, během níž k transplacentárnímu přestupu nedochází.