Biologická léčba astmatu – historie a budoucnost nových léčebných možností

I v končící první dekádě nového tisíciletí zůstává astma aktuálním celosvětovým problémem, který je příčinou mortality a stoupající morbidity s významným ekonomickým dopadem. Je tomu tak hlavně u pacientů, jimž se nedostává dostatečné kontroly nad astmatem, přestože jsou léčeni dle schválených zásad globálního doporučení léčby astmatu – GINA (Global Initiative for Asthma). Tyto pacienty neustále ohrožují exacerbace a dlouhodobě i nebezpečí plicní remodelace a trvalá ztráta plicních funkcí. Právě na tyto pacienty je orientována snaha o nalezení nových, agresivnějších a cílenějších principů léčby. Tyto moderní trendy, směřující často do oblasti biologické léčby, byly diskutovány mimo jiné na nejvýznamnějších evropských fórech v roce 2009, tj. na konferenci Evropské akademie alergologie a klinické imunologie (6.–10. června 2009) a na kongresu Evropské respirační společnosti (12.–16. září 2009).

Dnes je velmi dobře popsán mechanismus vzniku zánětlivé reakce a alergického astmatu. Tento typ patří k nejčastějším fenotypům astmatu a je spojen s poměrně dobrými plicními funkcemi, ale na druhé straně s vyšším rizikem rozvoje exacerbací [1].

Ústřední roli ve vzniku zánětu a alergického astmatu hrají Th-2 lymfocyty. Jsou-li stimulovány IL-4 produkovaným aktivovanými Th buňkami a IL-25 produkovaným epiteliálními buňkami dýchacích cest, bazofily a eozinofily, začínají produkovat celou řadu cytokinů (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 a GM-CSF). IL-4 a IL-13 ovlivňují tvorbu IgE B lymfocyty, IL-4, IL-9 a IL-13 aktivují mastocyty a IL-3, IL-5 a GM-CSF ovlivňují dozrávání bazofilů a eozinofilů [2–6].

Zánětlivá reakce typu Th-2 převažuje zejména u lehčích forem astmatu. U středně těžkého a těžkého astmatu se uplatňují také reakce zprostředkované Th-1 lymfocyty a regulačními T lymfocyty a cytotoxickými CD8+ T lymfocyty [3, 7].

Pro část nemocných s alergickým astmatem je v současné době k dispozici jediné, autoritami schválené a registrované, biologické léčivo – omalizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti imunoglobulinu E (IgE).Omalizumab se váže na cirkulující protilátky IgE a tím zamezuje jejich vazbě na FceRI receptor na mastocytech a bazofilech (obr. 1). Snížením hladiny protilátek IgE snižuje také expresi vysoce afinního receptoru FceRI na bazofilech, mastocytech a dendritických buňkách (tzv. down regulace). Duální mechanismus účinku je velice podstatný, protože bez down regulace receptoru na efektorových buňkách by bylo nutno vyvázat takřka veškerý volný IgE k dostatečně účinné blokádě dalších dějů zprostředkovaných bazofily a žírnými buňkami. Redukcí produkce mediátorů uvolňovaných mastocyty může omalizumab regulovat další buňky, které zodpovídají za rozvoj zánětu (zejména eozinofily), remodelaci tkání a funkční změny dýchacích cest, což přispívá k redukci alergického zánětu [8–11].

V současné době je k dispozici mnoho publikovaných důkazů o účinnosti omalizumabu. U pacientů s alergickým astmatem potlačuje časnou i pozdní fázi alergické reakce. Omalizumab účinně potlačuje příznaky astmatu, zvyšuje kvalitu života a umožňuje snížit nutnost podávání i dávky systémových i inhalačních kortikosteroidů (KS). U pacientů s těžkým alergickým astmatem, u nichž nebylo jinak dosaženo dostatečné úrovně kontroly, snižuje počet a frekvenci těžkých exacerbací a hospitalizace. Léčba anti-IgE je již dnes zahrnuta do doporučovaného schématu léčby v dokumentech GINA a Národního programu pro edukaci a prevenci astmatu (NAEP). Zahájit léčbu anti-IgE je preferovanou alternativou chronického podávání systémových KS.

Celosvětově je v současné době léčeno omalizumabem více než 100 000 pacientů a vzhledem k registraci přípravku ve více než 50 zemích světa tento počet rapidně narůstá. Správným určením vhodného fenotypu pro léčbu se předchází plýtvání prostředky. Účinnost se zhodnocuje individuálně u všech pacientů v 16. týdnu léčby tzv. dotazníkem GETE. Pacienti vyhodnocení jako respondéři poté zůstávají léčeni udržovací dávkou i nadále. Zatím se nepodařilo prokázat, zda biologická léčba představuje možnost měnit charakter onemocnění v jeho základu, tzv. disease modifying agents. Krátkodobé studie hodnotící přerušení terapie po 6 měsících léčby prokazují návrat symptomů, naopak zatím individuální zkušenosti s přerušením terapie po delším časovém období ukazují slibné oddálení nástupu symptomů. V tomto směru bude určitě nutné vyčkat dalších výsledků kontrolovaných studií. Na kongresu Evropské respirační společnosti byl představen posun schválené věkové hranice z 12 na 6 let. Tento krok, schválený Evropskou lékovou agenturou, byl uskutečněn na základě zkušeností a průkazu účinnosti klinickými studiemi provedenými na cílové skupině. Hlavní podmínky indikace u pacientů od 12 let zůstávají zatím stejné: těžké perzistující astma, které není pod dostatečnou kontrolou, přítomnost celoroční alergie, hladina IgE v rozmezí 30–1500 IU/ml a FEV₁ nižší než 80 % n.h. Pro indikaci u dětí ve věku 6–12 let byla odstraněna podmínka FEV₁ a dávkovací rozmezí umožňuje indikaci omalizumabu až k hladinám 1500 IU/ml. Omalizumab se dnes aplikuje podkožní injekcí ad hoc připravené suspenze, zjednodušení aplikace může přinést použití předplněných injekcí s roztokem léčiva. Dávka a frekvence podávání (aplikace každé dva nebo čtyři týdny) se stanovuje dle hmotnosti pacienta a hladiny IgE před léčbou. Z experimentálních prací a kazuistik je patrná snaha lékařů prosadit užívání této léčby i u pacientů s atopickými projevy, jako je dermatitida, rinitida nebo urtikarie.

Šíře dat i počet lékařů prezentujících zkušenosti s touto léčbou přímo i nepřímo poskytují důkazy o bezpečnostním profilu omalizumabu. Od prvních experimentálních studií je velký důraz kladen na obezřetnost po podání. Mezi nejčastěji zmiňované vážné nežádoucí účinky může patřit sérová nemoc, anafylaktická reakce, rozvoj malignit a také kardiovaskulární a cerebrospinální účinky. Tyto nežádoucí účinky naštěstí nepatří mezi časté, v klinických studiích včetně studií z běžné praxe se vyskytují ve frekvenci porovnatelné s placebem, a tak se bezpečnostní profil léku z pohledu národních i nadnárodních autorit výrazně nezměnil [12–22].

Další možností, která se v současné době v rámci biologické léčby alergického astmatu otevírá, je použití protilátek proti IL-4 a IL-13. První pokusy zde směřovaly pouze k inhibici IL-4 a byly neúspěšné. Novější studie použily takzvanou dvojí inhibici a byly již výrazně úspěšnější. Pitrakinra, biologikum podobné IL-4, potlačuje zánět zprostředkovaný Th-2 prostřednictvím inhibice účinku IL-4 i IL-13 na receptoru IL-4Ra. Klinický efekt tohoto přístupu se potvrdil i ve II. fázi klinického hodnocení a výsledky dalších klinických studií se očekávají, stejně jako výsledky studií dalších molekul, a to minimálně tří, které se nezávisle testují [23, 24].

Atopická eozinofilie, hypereozinofilní syndrom a eozinofilní astma jsou doprovázeny vysokou produkcí IL-5, a proto se zdá být cesta neutralizace IL-5 pomocí protilátek velmi slibnou terapeutickou příležitostí léčby onemocnění charakterizovaných eozinofilií (např. eozinofilní astma). Takovou protilátkou je mepolizumab. Po podání mepolizumabu lidem se nepotvrdil dostatečný klinicky prokazatelný prospěch u pacientů s astmatem, u kterých přetrvávaly symptomy navzdory léčbě inhalačními KS. Některé studie však ukazují, že anti-IL5mAb zmírňují proces remodelace v plicní tkáni a zlepšují stav u pacientů s eozinofilní ezofagitidou, eozinofilním zánětem a nosními polypy. Určitou naději dávají výsledky recentní studie, ve které byla podskupina pacientů s obtížně léčitelným eozinofilním astmatem úspěšně léčena mepolizumabem. Efekt léčby se projevil snížením počtu exacerbací, snížením symptomů (hodnoceno pomocí ACQ), snížením potřeby podání systémových KS a zvýšením kvality života (AQLQ test). Na kongresu Evropské respirační společnosti byla prezentována studie popisující nárůst eozinofilů ve sputu a v krvi po 3 měsících od přerušení léčby mepolizumabem [23, 25–34].

Ve vztahu k protilátkám anti-IL-2 je nutné připomenout úlohu T regulačních buněk (Treg) v mnoha procesech včetně vzniku astmatu a zánětu vyvolaného alergenem. Vývoj léčiv ubírající se touto cestou je teprve v prvopočátcích. Ve studii in vivo, která sledovala vliv podání IL-2, monoklonární protilátky proti IL-2 (anti-IL-2) a komplexu IL-2 a anti-IL-2 na zánět vyvolaný alergenem, se zjistilo, že pouze podání komplexu IL-2 a anti-IL-2 je schopno expandovat Treg buňky a zmírnit zánět. Bylo také prokázáno, že dochází k inhibici produkce IL-5 a eotaxinu-1, která se následně projevila menší produkcí hlenu, nižší hyperaktivitou průdušek a snížením zánětu parenchymu plic. Více výsledků zatím nemáme k dispozici a bude zajímavé sledovat, zda cesta endogenního ovlivnění Treg buněk přispěje k lepší kontrole astmatu [35]. 

T buňkám CD4+ je v astmatu přiřazována role zdroje prozánětlivých cytokinů. Keliximab, protilátka anti-CD4, prokázala u těžkých astmatiků přechodné snížení počtu CD4+ buněk a také změnu exprese CD4+ receptorů. Tento efekt byl pravděpodobně zprostředkován nižší expresí vnějšího povrchu buňky, snížením počtu T lymfocytů a také redukcí proliferace buněk vyvolané alergenem. Klinický efekt byl však nevýrazný, a proto byl vývoj tohoto léku zastaven [36, 37].

Zánět v dýchacích cestách u těžkých astmatiků je doprovázen aktivací T buněk se zvýšeným množstvím aktivovaných T buněk CD25+ a také s nadprodukcí IL-2 a „rozpustného“ IL-2 receptoru. Daklizumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti a-řetězci receptoru (CD25) aktivovaných lymfocytů – byl klinicky testován na účinnost a bezpečnost v léčbě středně těžkých až těžkých astmatiků. Další studie musí ještě plně potvrdit aplikovatelnost a prospěšnost tohoto nového přístupu v léčbě astmatu, stejně jako musí potvrdit mechanismus účinku daklizumabu. Zatím je za nejpravděpodobnější považována hypotéza o inhibici uvolňování prozánětlivých cytokinů právě blokádou IL-2 receptoru na aktivovaných T buňkách [23].

Nový princip a mechanismus účinku, který biologická léčba přinesla, si našel své odpůrce a skeptiky, hlavně z řad odborníků upozorňujících na možné nežádoucí účinky těchto agens. Ukázalo se, že vedlejší a nežádoucí účinky doprovázejí tuto léčbu stejně jako standardní farmakoterapii, pouze je nutno k charakteru účinku přistupovat z jiného pohledu. Proto byl vypracován protokol pěti hlavních kategorií nežádoucích účinků biologické léčby, znázorněný na obr. 2.

Přes celosvětově znatelný posun v kvalitě a efektivitě léčby astmatu je stále patrné, že pro malou část pacientů představuje kontrola nad astmatem nedosažitelnou metu. V tomto prostoru se také rozhodne, zda nové terapeutické přístupy, mezi něž lze bezesporu řadit i biologickou léčbu, umožní kvalitativní posun v léčebných možnostech, nebo zda se zařadí do schématu optimalizace dávek a přístupu k individuálním pacientům. Zkušenosti s prvním dostupným lékem, stejně tak jako výsledky klinického hodnocení dalších kandidátů praktického použití, poukazují na nezbytnost dobré fenotypizace pacientů před léčbou. Tyto maximálně standardizované přístupy k identifikaci vhodných pacientů odrážejí komplexnost biologické a imunitní podstaty astmatu a prakticky podporují efektivní podání a farmakoekonomiku léčby těžkého astmatu. Obecně se odborníci shodují na několika bodech, které charakterizují biologickou léčbu astmatu:

• přímo ovlivňuje receptory nebo mediátory, jejichž funkci nelze ovlivnit nízkomolekulárními léky,
• obvykle vykazuje vysokou specifitu k cílové struktuře, čímž je schopna ovlivnit spuštění kaskády zprostředkovaných dějů a funkcí
• projevuje tendenci k blokádě pouze jednoho děje,
• vzhledem k vyšším finančním nárokům je určena převážně pro těžké a závažné případy,
• na základě biomarkerů lze identifikovat vhodné pacienty,
• podává se subkutánně či intravenózně,
• vyžaduje správné určení fenotypu pacientů před léčbou.