Biologická léčba juvenilní idiopatické artritidy

Článek věnuje hlavní pozornost biologické léčbě juvenilní idiopatické artritidy. Jsou zmíněny jednotlivé preparáty používané v současné době v léčbě revmatoidní artritidy. Stručně jsou popsány výsledky klinických lékových studií u dětí. Hlavní pozornost je soustředěna na etanercept, který je zatím jediným schváleným léčivem pro léčbu dětí s artritidou.

Úvod

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je chronické zánětlivé onemocnění, které začíná před šestnáctým rokem života. Manifestuje se především na pohybovém aparátu a často vede k různému stupni poruchy funkce kloubů a páteře. Z mimokloubních projevů je nejčastější chronická přední uveitida. Téměř u poloviny případů přetrvává aktivita choroby i v dospělém věku. Podle klasifikačních kritérií z roku 1997 [1] se JIA rozděluje na několik podskupin (systémová artritida, perzistující oligoartritida, rozšířená oligoartritida, séronegativní polyartritida, séropozitivní polyartritida, artritida s entezitidou). Toto dělení napomáhá k odhadu prognózy a léčebnému přístupu.

Biologická léčba

Terapie JIA musí být včasná, intenzivní a dostatečně dlouhodobá. Cílem léčby je zmírnění lokálních i celkových zánětlivých projevů, ztlumení bolesti, zachování rozsahu kloubní hybnosti a zajištění optimálního růstu a vývoje nemocného dítěte. Běžně užívané léky, mezi něž patří zejména methotrexát, však u některých dětí neovlivní dostatečně aktivitu nemoci.

Významným pokrokem v terapii JIA je v současné době tzv. biologická léčba. Biologické léky jsou genetickým inženýrstvím připravené proteiny, které cíleně působí na struktury důležité pro rozvoj JIA a dalších autoimunitních onemocnění. Nejpoužívanějšími jsou léky blokující hlavní prozánětlivý cytokin tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a). Ten je jedním z nejdůležitějších mediátorů uplatňujících se v progresi synovitidy a při degradaci kloubní matrix. Vyšší hladina TNF-a byla prokázána v séru, synoviální tekutině i v synoviální tkáni u dětí s JIA [2]. Blokádu TNF-a je možno navodit buď pomocí monoklonální protilátky proti TNF-a (infliximab, adalimumab) nebo pomocí solubilního receptoru pro TNF-a (etanercept). Mezi biologická léčiva užívaná v revmatologii dále patří anakinra (rekombinantní forma antagonisty receptoru pro interleukin 1), tocilizumab (monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu 6), rituximab (monoklonální protilátka proti CD20 pozitivním B buňkám) a abatacept (nová látka schopná zabraňovat aktivaci T lymfocytů).

Etanercept

EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Product) a FDA (US Food and Drug Administration) schválily etanercept k léčbě polyartikulární JIA u dětí ve věku 4–17 let, u kterých selhala léčba klasickými chorobu modifikujícími léky (zejména methotrexátem).

Účinnost a bezpečnost etanerceptu byla prokázána v multicentrické dvojitě slepé randomizované studii, do které bylo zařazeno 69 dětí [3]. Studie byla rozdělena na 3 fáze. V první otevřené 3měsíční části dostávaly všechny děti etanercept v dávce 0,4 mg/kg 2krát týdně subkutánně. Pacienti (51 z celkem 69 pacientů; 74 %), kteří splnili 30% American College of Rheumatology (ACR) kritéria zlepšení (hodnoceno celkem 6 variabilit: celkové hodnocení nemoci lékařem, hodnocení celkového stavu pacientem nebo rodičem, počet kloubů s aktivní synovitidou, počet kloubů s omezenou hybností, funkční schopnosti hodnocené pomocí validizovaného dotazníku HAQ a laboratorní známky – sedimentace erytrocytů a C-reaktivní protein), byli randomizováni do druhé, dvojitě slepé placebem kontrolované fáze. Po 4 měsících léčby byla hodnocena délka doby, po které došlo ke vzplanutí choroby (signifikantně delší ve skupině s etanerceptem; > 116 vs. 28 dní, p < 0,001). Na konci studie bylo ve skupině s placebem vzplanutí nemoci zaznamenáno u 81 % dětí, zatímco při léčbě etanerceptem u 28 % dětí. Dlouhodobé (2leté) sledování v extenzi studie [4] prokázalo přetrvávající efekt léčby (30% redukci symptomů) u 81 % nemocných, 50% zlepšení u 79 % nemocných a 70% zlepšení u 67 % nemocných. Stejně dobré výsledky potvrdilo další sledování dětí ve studii [5]. Z 32 dětí, kterým byla léčba podávána po dobu 4 let, splnilo 30% kritéria zlepšení 94 % dětí a 70% kritéria zlepšení splnilo 78 % hodnocených pacientů.

Frekvence nežádoucích účinků byla ve skupině s etanerceptem a ve skupině s placebem srovnatelná. Nejčastěji se vyskytovaly lokální reakce, infekce horních cest dýchacích, bolesti břicha a zvracení.

Několik nekontrolovaných prospektivních studií, poskytujících data od 450 dětských pacientů, rovněž prokázalo dobrou účinnost a bezpečnost léčby etanerceptem.

Horší výsledky byly zaznamenány pouze u dětí se systémovou formou nemoci [6]. Rozporné jsou výsledky léčby antiTNF u dětí s uveitidou, některé práce však prokázaly dobrý efekt [7].

Adalimumab

První výsledky multicentrické randomizované placebem kontrolované studie s adalimumabem u dětí s polyartikulární JIA potvrzují také výborný efekt a dobrou toleranci léčby adalimumabem [8].

Infliximab

Také práce s infliximabem, který je schválen k léčbě dospělých pacientů, prokázaly dobrý efekt a bezpečný profil tohoto léčiva v terapii dětí s refrakterní JIA. V kontrolované otevřené studii trvající 12 měsíců, která srovnávala účinnost etanerceptu a infliximabu, bylo léčeno 24 dětí s polyartikulární JIA [9]. Výborný efekt (ACR50) byl prokázán u 78 % pacientů. Ve dvou nekontrolovaných studiích [9, 10] byly zaznamenány časté nežádoucí účinky. Byly to především infuzní reakce, které vedly v 17 % a 21 % případů k ukončení léčby.

Anakinra

Blokáda interleukinu 1 pomocí anakinry je účinná v léčbě systémové formy JIA u dětí [11], stejně jako u dospělých pacientů se systémovou artritidou (Stillova choroba dětí a dospělých). V dvojitě slepé lékové studii kontrolované placebem, do níž byli zařazeni pacienti s polyartikulární JIA [12], nebyl účinek anakinry vyšší než ve skupině s placebem.

Tocilizumab

Dvě nekontrolované studie ukazují, že tocilizumab by mohl být přínosný pro léčbu systémové artritidy [13, 14]. U 10 z 11 dětí došlo k prudkému poklesu aktivity, při hodnocení účinnosti splnilo 91 % dětí 50% kritéria pro zlepšení [14].

Rituximab

Nejsou známa data týkající se léčby rituximabem u dětí s JIA.

Abatacept

Dosud nebyly publikovány výsledky dvojitě slepé studie s abataceptem. Do této studie bylo zařazeno celkem 230 dětí s JIA, u kterých selhala léčba chorobu modifikujícími léky.

Léčba dětí a dospělých s juvenilní idiopatickou artritidou v České republice se řídí kritérii, která vypracovala Česká pediatrická společnost a Česká revmatologická společnost. U dětí s aktivní polyartritidou a s nedostatečným efektem nebo netolerancí methotrexátu je indikován etanercept, u dospělých pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou všechna tři léčiva blokující TNF. Ve většině případů vede podávání těchto preparátů k rychlému potlačení klinické i humorální aktivity choroby.

Závěr

Dosud neexistují jasné prognostické faktory, které by pomohly při rozhodování o terapeutickém přístupu k pacientům s JIA. Všeobecně však jde o onemocnění závažné, začínající v kterémkoli věku dítěte, probíhající dlouhodobě a velmi často i v dospělém věku. Vede k různému stupni funkčního postižení, možné jsou mimokloubní manifestace. Včasná a intenzivní terapie napomáhá ke zlepšení kvality života těchto pacientů. Biologická léčba znamená velký pokrok v léčbě nemocných s JIA.