Biologická léčba kolorektálního karcinomu
Rozvoj farmakoterapie metastatického kolorektálního karcinomu výrazně zlepšil léčebné výsledky tohoto onemocnění v posledních letech. Byl prokázán aditivní efekt biologické léčby k efektu chemoterapie, který se projevuje nárůstem léčebných odpovědí, nárůstem sekundární operability a prodlouženým přežíváním pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.
Epidemiologický úvod
Kolorektální karcinom je nejčastějším nádorem trávicího traktu a celosvětově patří stále mezi nejčastější nádory vůbec. Nádory kolorekta (C18–20) představovaly v roce 2004 v České republice třetí nejčastější nádorové onemocnění u mužů, s incidencí 92/100 000, což představuje 4575 nově diagnostikovaných onemocnění. V případě žen patřily nádory kolorekta na 2. místo s incidencí 63/100 000, tedy 3287 nově diagnostikovaných onemocnění [1]. Z celkového počtu 7862 nově diagnostikovaných onemocnění kolorektálním karcinomem bylo 21,9 % onemocnění ve IV. klinickém stadiu, tedy 1721 onemocnění diagnostikovaných s již existujícími metastázami [2].
Přibližně u 50–60 % pacientů s kolorektálním karcinomem dojde ke vzniku metastáz kdykoliv v průběhu jejich onemocnění [3]. Dominantním místem metastatické lokalizace jsou játra.
Každoročně umírá v České republice na kolorektální karcinom téměř 4300 pacientů. Zatímco incidence onemocnění narůstá, mortalita stagnuje. Tento pozitivní trend lze přisuzovat zavedení celoplošného screeningu kolorektálního karcinomu zaměřeného na diagnostiku a následnou léčbu polypů a časných stadií kolorektálního karcinomu. Stejně tak pozitivně působí zlepšující se výsledky léčby pokročilého kolorektálního karcinomu dosažené zavedením nových cytostatik, biologické léčby, pokroky v oblasti chirurgie a intervenční radiologie.
Současné možnosti léčby metastatického kolorektálního karcinomu
Léčba metastatického onemocnění je založena na velmi úzké mezioborové spolupráci chirurga, radiologa, onkologa a dalších odborností.
Radikální chirurgická resekce (primárního nádoru i metastáz) je jedinou potencionálně kurativní metodou léčby i v případě metastatického kolorektálního karcinomu. Proto je třeba tuto léčebnou modalitu opakovaně zvažovat v průběhu léčby pacienta. Většina primárně diagnostikovaných metastatických onemocnění je však inoperabilních [3]. Tato skutečnost v minulých letech byla důvodem krátkodobého přežívání pacientů s tímto onemocněním (medián přežití 6–12 měsíců). Zavedení nových cytostatik a biologické léčby do klinické praxe vede ke zlepšení léčebných výsledků. Toto zlepšení vyplývá z léčebných odpovědí, které jsou pro kombinované režimy na bázi oxaliplatiny (FOLFOX) a irinotekanu (FOLFIRI) kolem 50 % a prodlužují medián přežití až na 20 měsíců [4]. Povzbudivé jsou informace o popisovaných kompletních remisích 4–6 % pro tyto režimy a dále nárůst sekundární operability na 22–50 % v případě primárně inoperabilních onemocnění [4, 5]. V klinických studiích přežívá 5 let 50 % pacientů po radikální chirurgické resekci metastáz [5]. Výsledky sekundárně resekovaných pacientů jsou téměř srovnatelné s primárně resekabilním onemocněním (graf 1).
Možnosti strategie léčby
Léčebná strategie se bude lišit pro pacienta s primárně radikálně resekabilním onemocněním, hraničně resekabilním či radikálně neresekabilním onemocněním. Jak již bylo zmíněno, chirurgická léčba je jedinou léčebnou modalitou potenciálně vedoucí k vyléčení metastatického kolorektálního karcinomu. Z toho také vychází současné doporučení – radikálně resekabilní onemocnění resekovat. Vzhledem k vysoké efektivitě chemoterapie byla zkoumána sekvenční kombinovaná léčba (neoadjuvantní chemoterapie + operace + adjuvatní chemoterapie) v případě operabilních jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer, studie fáze III) [6]. V rámci studie byla porovnávána léčebná strategie zahrnující 6 cyklů (3 měsíce) chemoterapie FOLFOX 4 s následnou operací a dále adjuvantní chemoterapií FOLFOX 4 opět s 6 cykly. Léčba byla porovnána s operační léčbou jako samostatnou léčebnou modalitou. Předoperační chemoterapie vedla ke snížení mediánu velikosti metastáz o téměř 30 %, dokonce u 7 pacientů (3,8 %) bylo dosaženo kompletní remise (vymizení metastáz) a u 40 % bylo dosaženo parciální remise. Nicméně u 12 pacientů (6,6 %) došlo ke zhoršení onemocnění v průběhu předoperační chemoterapie. Kombinace chemoterapie a chirurgické resekce prokázala o 9,2 % lepší výsledky 3letého přežívání bez známek recidivy u pacientů resekovaných a o 7,2 % lepší výsledky všech do studie zařazených pacientů (resekovaných i neresekovaných) oproti samostatné chirurgické resekci. Výskyt pooperačních komplikací byl vyšší ve skupině pacientů s neoadjuvantní chemoterapií (25 % vs. 16 %). Nejčastěji se jednalo o pooperační biliární píštěl (30 % vs. 18,5 %) a infekční komplikace (20 % vs. 7 %). Jaterní selhávání bylo pro obě skupiny pacientů srovnatelné (27,5 % vs. 29,6 %). Na základě této studie je v současné době jako jeden ze standardních léčebných postupů doporučována i neoadjuvantní chemoterapie s následnou resekcí i v případě primárně operabilního onemocnění. Samozřejmě za předpokladu, že není hrozba poruchy pasáže. Při zvažování typu chemoterapie a délky aplikace (počet cyklů) je nutné mít na zřeteli riziko progrese onemocnění a riziko komplikací v pooperačním období, které vzrůstá s počtem aplikovaných cyklů chemoterapie.
V případě radikálně inoperabilního onemocnění je základní léčebnou modalitou chemoterapie, eventuálně v kombinaci s biologickou léčbou. V léčebných schématech jsou doporučovány nejefektivnější kombinace léčiv na bázi oxaliplatiny (FOLFOX) nebo irinotekanu (FOLFIRI). Vzhledem k srovnatelné účinnosti lze kontinuální aplikaci 5-fluorouracilu v modulaci s leukovorinem v režimu FOLFOX substituovat perorální aplikací kapecitabinu (režim XELOX či CAPOX) [7]. I když jsou režimy FOLFOX, FOLFIRI, CAPOX srovnatelné v procentu léčebných odpovědí, doby do progrese a mediánu přežití, režimy na bázi oxaliplatiny prokázaly relativně vyšší procento sekundární operability [4]. S ohledem na zhoršující se toleranci chemoterapie při dlouhodobé aplikaci, zvláště s ohledem na kumulativní reverzibilní neurotoxicitu oxaliplatiny byla zkoumána v rámci randomizované studie OPTIMOX 1 a 2 efektivita intermitentní léčby [8, 9]. Ve studii OPTIMOX-1 byla srovnávána léčba režimem FOLFOX 4 do progrese či limitující toxicity s režimem FOLFOX 7, kdy po 6 cyklech chemoterapie byla realizována pokračující udržovací chemoterapie FUFA 12 cyklů a následně opět léčba režimem FOLFOX 7. Při nižší toxicitě intermitentního režimu byla účinnost srovnatelná. K obdobnému výsledku dospěla studie OPTIMOX 2, kde byli pacienti léčeni 6 cykly chemoterapie FOLFOX 7. Následně byla chemoterapie ukončena a znovu zahájena až při progresi onemocnění. Výsledky studie OPTIMOX 1 a 2 byly nepřímo srovnány, pokračující chemoterapie (OPTIMOX 1) prokazovala delší dobu do progrese (PFS – progression free survival) 8,3 měsíce versus 6,7 měsíce a delší medián přežití 24,6 versus 18,9 měsíce.
Biologická léčba kolorektálního karcinomu
Pokroky, kterých bylo dosaženo při studiu biologie a chování nádorových buněk, umožnily identifikovat některé molekuly a procesy pro tyto buňky specifické, a zaměřit tak účinek protinádorových léčiv na tato konkrétní místa, jde tedy o cílenou terapii (targeted therapy). Na rozdíl od chemoterapie, jejímž cílem je DNA společná všem buňkám, tedy i těm zdravým, je cílená terapie zaměřena na molekuly či procesy typické pro nádorové buňky. Vzniká tak nová generace léčiv, jejímž cílem je zasažení buňky na úrovni regulačních a signálních proteinů [10]. Tím se zvyšuje nejen efekt vlastního zásahu, ale současně se snižuje riziko výskytu závažných nežádoucích účinků, které léčbu chemoterapií bezesporu provázejí. Do klinické praxe jsou dnes schváleny dvě monoklonální protilátky – bevacizumab a cetuximab.
Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) jako cíl léčby
Již před 20 lety prokázaly vědecké práce závislost nádorového růstu na dostatečné tvorbě cévního zásobení nádorů. Rostoucí nádorové ložisko může bez cévního zásobování dosáhnout velikosti maximálně 1–2 mm3, zásobování živinami a kyslíkem probíhá jednoduchou difuzí. Při dalším růstu ale již prostá difuze nestačí. Dochází k zahájení procesu angiogeneze označovanému jako tzv. angiogenní switch. Objevuje se nový fenotyp buňky se zvýšenou produkcí angiogenních faktorů. Jedná se o složitý proces, v němž dochází k vzájemnému působení angiogenních a antiangiogenních faktorů. Mezi hlavní iniciátory angiogeneze patří vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), růstový faktor pro fibroblasty (bFGF) a růstový faktor TGF-b. VEGF reguluje vaskulární proliferaci a permeabilitu. Vlastní účinek je zprostředkován pomocí tyrozinkinázových receptorů, které se nacházejí výhradně na endoteliích cév – VEGFR1(Flt-1), VEGFR2 (Flk-1/KDR), NP1, VEGFR3. Antiangiogenní terapie je tedy zaměřena přímo na nádorové cévy (obr. 1 a 2). Preklinické studie prokázaly aditivní efekt s chemoterapií [11]. Přesný mechanismus, kterým bevacizumab zvyšuje efektivitu chemoterapie, není jednoznačně znám, ale předpokládá se, že nádorové krevní řečiště je chaotické, nepravidelné, se zvýšenou permeabilitou (obr. 1b). V takovém případě je zhoršen přísun živin i léčiv. Relativně nízká dávka „normalizuje" nádorové řečiště (obr. 1c), snižuje nitronádorový tlak a umožňuje lepší přísun léčiv do nádoru, a tak maximalizuje jejich protinádorovou aktivitu [12–14].
Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti všem variantám vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF-A), který hraje významnou roli při regulaci angiogeneze. Biologický poločas je 17–21 dní [15]. Bevacizumab je v současné době registrován v I. linii léčby kolorektálního karcinomu na základě výsledků studie fáze III [16]. V této studii byla srovnávána iniciálně 3 ramena (režimy IFL/bevacizumab, IFL/placebo, FUFA/bevacizumab) s tím, že rameno s FUFA bylo předčasně ukončeno. Z přímého srovnání režimů IFL/placebo a IFL/ bevacizumab vyplynul přínos kombinace s monoklonální protilátkou, vyjádřený vyšším procentem léčebných odpovědí (35 % pro IFL, 45 % IFL/bevacizumab) a prodlouženým přežitím pacientů (z 15,6 měsíce při IFL na 20 měsíců při léčbě kombinací). Efektivita kombinace bevacizumab/chemoterapie v I. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu vedla i v dalších studiích k nárůstu léčebných odpovědí o 10–15 %, zlepšení mediánu přežití o 5 měsíců a prodloužení doby do progrese o 4–6 měsíců ve srovnání se samostatnou chemoterapií, tab. 1.
Efektivita bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií byla potvrzena také v observační studii First BEAT, která je zaměřena dominantně na hodnocení tolerance a toxicity léčebných režimů v kombinaci s bevacizumabem [20]. Z celkového počtu 1914 pacientů s metastatickým inoperabilním onemocněním dospělo 11,2 % po chemoterapii v kombinaci s bevacizumabem k radikální chirurgické resekci. Rozdíly mezi jednotlivými chemoterapeutickými režimy byly minimální. Největší efektivita ve smyslu sekundární operability byla zaznamenána při léčbě kombinací bevacizumabu s režimy na bázi oxaliplatiny – 15,2 % (11,7 % radikálních resekcí R0) – a irinotekanu – 9,7 % (7,9 % radikálních resekcí R0). V případě pacientů pouze s metastázami do jater byla sekundární efektivita pro kombinaci s oxaliplatinou 19,2 % (14,3 % R0 resekcí) a irinotekanu 14,3 % (12,3 % R0 resekcí) [20].
Efektivita bevacizumabu byla prokázána i v II. linii léčby, po selhání chemoterapie na bázi irinotekanu. U takto předléčených pacientů byl v randomizované studii fáze III srovnáván efekt chemoterapie FOLFOX a kombinace FOLFOX/bevacizumab. Výsledkem této léčby je prodloužené přežívání pacientů z 10,7 měsíce při podávání režimu FOLFOX na 12,5 měsíce při léčbě kombinací FOLFOX/bevacizumab [21].
Bevacizumab byl zkoušen také v neoadjuvantní indikaci operabilního metastatického onemocnění. Zatím jsou výsledky pouze studie fáze II se zkoušenou kombinací CAPOX/bevacizumab. Ve studii nebylo zaznamenáno úmrtí v souvislosti s léčbou, léčebná odpověď dosáhla 74 %, včetně 11 % pCR (histologicky verifikovaných kompletních remisí). Nicméně bylo popsáno také 6 % progresí onemocnění [22–24].
Výsledky léčby metastatického onemocnění vedou k tomu, že kombinace chemoterapie a bevacizumabu je zkoušena také v adjuvantní indikaci. Příkladem je studie AVANT, randomizovaná studie fáze III srovnávající efekt a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií XELOX či FOLFOX-4 se samostatnou chemoterapií FOLFOX-4 v adjuvantní indikaci léčby kolorektálního karcinomu. Studie právě probíhá a na její výsledky si budeme muset několik let počkat.
Léčba bevacizumabem je velmi dobře tolerovaná a eventuální toxicita léčby ovlivnitelná. V rámci klinických studií [16] a následně i rozsáhlých observačních studií je nejčastějším nežádoucím účinkem hypertenze. Závažnější stupeň III byl zaznamenán v 11 % případů [16]. V observační studii BRITE mělo 42 % pacientů hypertenzi ještě před vstupem do studie [25]. U 17,9 % pacientů došlo ke zhoršení hypertenze v průběhu léčby, u 17,6 % pacientů došlo ke vzniku hypertenze až v souvislosti s léčbou bevacizumabem. V další studii First BEAT byla incidence závažného stupně hypertenze (stupeň III a IV) popsána v 3,7 % případů [20]. K závažnějším nežádoucím účinkům bevacizumabu patří proteinurie (1–2 %), krvácení (2–9 %), špatné hojení ran (1–2 %). Proteinurie jakéhokoliv stupně se popisuje kolem 26 %, což je téměř srovnatelné jako při samostatné chemoterapii 21,7 % [16]. Nefrotický syndrom, tedy proteinurie IV. stupně, nebyl ve studii fáze III zaznamenán vůbec [16]. Léčba bevacizumabem signifikantně nezvyšuje riziko krvácení ani vzniku trombózy, nicméně pokud se tyto nežádoucí komplikace v průběhu léčby vyskytnou, léčba bevacizumabem se ukončuje. Signifikantní rozdíl v případě závažného krvácení (stupeň III, IV) a hojení ran nebyl zaznamenán u pacientů léčených či neléčených bevacizumabem, pakliže chirurgická resekce pro nádor byla realizována s odstupem 28–60 dní před vstupem do studie (1,3 % v rameni s bevacizumabem a 0,5 % v kontrolním rameni). Nárůst těchto komplikací byl zaznamenán v případě, kdy pacienti měli chirurgický zákrok v průběhu studie (13 % v rameni s bevacizumabem vs. 3,4 % v kontrolním rameni) [26].
Bevacizumab se aplikuje obvykle v intravenózní infuzi v dávce 5 mg/kg každé 2 týdny. VEGF hraje mimo jiné také významnou roli v regeneraci jaterního parenchymu po resekčních výkonech, což je nutné mít na zřeteli při plánování chirurgických výkonů a také v případě dosažení sekundární operability. Ve farmakokinetických studiích byl biologický poločas bevacizumabu relativně dlouhý, kolem 20 dní s individuální variabilitou 11 až 50 dní. V současné době se doporučuje odstup 4 týdny před chirurgickým výkonem. Bevacizumab je indikován v I. linii léčby metastatického onemocnění kolorektálním karcinomem a jeho indikace je vázána v současné době na komplexní onkologická centra.
Další látky s antiangiogenním účinkem
Dalším léčebným přístupem ovlivňujícím nádorové a endoteliální buňky je léčba takzvanými malými molekulami. První látka semaxinib (SU5416) ovlivňující VEGFR-1, VEGFR-2 a 3 a PDGFR-b neprokázala benefit oproti standardní chemoterapii metastatického kolorektálního karcinomu. Naopak byla pozorována vyšší toxicita léčby v rameni se semaxinibem. Další látkou této skupiny je VEGFR neselektivní inhibitor tyrozinkináz ve formě tabletové, vatalanib. Léčivo se aplikuje dvakrát denně. V klinických studiích byl zkoušen v kombinaci s chemoterapií FOLFOX i FOLFIRI v první linii léčby metastatického onemocnění. Z farmakokinetických studií fáze I a II byl pozorován vliv vatalanibu na farmakokinetiku SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu. Následně proběhly dvě studie fáze III. Ve studii CONFIRM-1 nebyl zaznamenán signifikatní benefit kombinované léčby FOLFOX s vatalanibem při srovnání se samostatnou chemoterapií FOLFOX. Výsledky přežívání nebyly publikovány [27]. Ve druhé studii, CONFIRM-2, byl srovnáván efekt kombinace FOLFOX/vatalanib s chemoterapií FOLFOX u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem po předchozí terapii irinotekanem [28]. Doba do progrese byla o 1,4 měsíce prodloužena v léčebném rameni s vatalanibem, medián přežití byl srovnatelný.
Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) jako cíl léčby
Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), označovaný v literatuře také jako HER1, patří do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory Erb/HER, kam také patří HER2, HER3 a HER4 [29]. EGFR obsahuje extracelulární doménu určenou pro vazbu ligandu a cytoplazmatickou doménu s tyrozinkinázovou aktivitou [30]. Cytoplazmatická doména je zodpovědná za transdukci signálu cestou kaskády Ras, ERK1/2, PI3K/Akt a STAT do buněčného jádra, kde dochází k transkripci cílových genů. EGFR hraje klíčovou roli v procesu buněčné proliferace, adheze, diferenciace, angiogeneze a apoptózy [29, 31, 32]. Mezi nejčastější endogenní ligandy patří: epidermální růstový faktor (EGF), transformující růstový faktor (TGF-a). Po navázání ligandu na receptor následuje jeho homodimerizace či heterodimerizace, následně autofosforylace. Tím je zahájena signální kaskáda, ve které je řadou navazujících fosforylací přenesen signál do jádra [31, 32].
Farmakologické inhibice EGFR lze dosáhnout dvěma způsoby. Jednak kompetitivní inhibicí extracelulární domény nebo přímo inhibicí tyrozinkinázové kaskády. Oba tyto způsoby inhibice EGFR jsou stále velmi intenzivně studovány. Nejvíce dokladů o účinnosti v léčbě kolorektálního karcinomu je k dispozici pro dvě monoklonální protilátky proti EGFR, cetuximab a panitumumab. Byly zkoušeny také inhibitory EGFR tyrozinkinázy gefitinib a erlotinib, které však vzhledem k dosavadním výsledkům klinického hodnocení nebyly k léčbě kolorektálního karcinomu registrovány.
Cetuximab
Cetuximab je chimérická monoklonální protilátka zaměřená na inhibici EGFR. Jedná se o první takto cílenou protilátku, která byla schválena do klinické praxe. Nadprodukce EGFR je popisována ve více než 85 % nádorů tlustého střeva a konečníku. Cetuximab se podává v nasycovací dávce 400 mg/m2 a dále se pokračuje dávkováním 250 mg/m2 jednou týdně. Z nežádoucích účinků byly dokumentovány reakce z přecitlivělosti až 3. a 4. stupně, nejčastěji v průběhu aplikace či do jedné hodiny od ukončení aplikace. Dalším účinkem je kožní toxicita, kdy při dosažení 3. stupně je nutné léčbu přerušit. Pokud dojde k ústupu kožní toxicity alespoň na G2, je vhodné v aplikaci cetuximabu dále pokračovat bez redukce dávky. Při druhém výskytu závažných kožních reakcí (G3) je nutné léčbu znovu přerušit a po zlepšení kožní toxicity (alespoň G2 či méně) je vhodné redukovat dávku cetuximabu na 200 mg/m2. V případě třetího výskytu kožní toxicity G3 je po přerušení léčby a zlepšení kožních projevů na G2 indikována redukce dávky cetuximabu na 150 mg/m2. Cetuximab prokazuje účinnost v léčbě četných nádorových onemocnění. První diagnózou, kde se stal součástí standardní protinádorové léčby, je metastatický kolorektální karcinom.
Efektivita ve II. linii léčby byla prokázána v rámci řady studií, nejznámější je studie BOND-1. Pacienti předléčení irinotekanem byli léčeni kombinací cetuximab/irinotekan či cetuximabem v monoterapii. Kombinovaná léčba vedla k častější léčebné odpovědi (23 % vs. 11 %), prodloužení doby do progrese (4,1 vs. 1,5 měsíce) a mediánu přežití (8,6 vs. 6,9 měsíce). V rámci této studie bylo prokázáno, že léčebná odpověď nekoreluje s pozitivitou či negativitou EGFR. V současné době není znám jednoznačný a specifický prediktor léčebné odpovědi na léčbu cetuximabem. V řadě studií však vznik kožní toxicity korespondoval s vyšší léčebnou odpovědí a prodlouženým mediánem přežití [33].
Obdobných výsledků bylo dosaženo i v dalších studiích fáze II [34, 35] a následně také ve studii fáze III – EPIC [36]. V této studii bylo celkově zařazeno 1298 pacientů s onemocněním refrakterním k léčbě oxaliplatinou, kteří byli randomizováni k monoterapii irinotekanem či k léčbě kombinací irinotekan/cetuximab. Léčebná odpověď v rameni s irinotekanem v monoterapii byla potvrzena u 4 % pacientů, zatímco v rameni s kombinovanou léčbou u 16 % pacientů. Vyšší procento léčebných odpovědí bylo provázeno i prodloužením doby do progrese (PFS – progression free survival) o 1,4 měsíce. Rozdíl v mediánu přežití však nebyl signifikantní (10 vs. 10,7 měsíce) [36]. Přidání cetuximabu k cytostatické terapii vedlo ke zlepšení kvality života léčených pacientů. Výsledky dalších studií dokládajících účinnost cetuximabu shrnuje tab. 2.
Cetuximab prokázal efektivitu i v I. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu, a to ve fázi III klinického hodnocení. V rámci studie CRYSTAL, kde byl srovnáván efekt chemoterapie FOLFIRI s cetuximabem či bez cetuximabu u nepředléčených pacientů, výsledky vyzněly ve prospěch kombinace, tj. léčebná odpověď 46,9 % vs. 38,7 %, medián doby do progrese 8,9 vs. 8 měsíců [41]. Přidání cetuximabu k režimu FOLFIRI bylo spojeno nejen se signifikantním navýšením léčebných odpovědí (p = 0,0038), ale vedlo i k signifikantně vyššímu počtu radikálních (R0) resekcí pro inciálně neresekabilní jaterní postižení (p = 0,0034). Jednoleté přežití bez progrese onemocnění vyznělo ve prospěch režimu s cetuximabem (34 % vs. 23 %, p = 0,0479). Režim FOLFIRI s cetuximabem prokázal 15% redukci rizika progrese onemocnění ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze chemoterapií FOLFIRI. I v této studii fáze III klinického hodnocení byla potvrzena korelace kožní toxicity jako prediktoru léčebné odpovědi na léčbu cetuximabem. V rámci této studie byla hodnocena závislost stupně kožní toxicity a doby do progrese (PFS). Při kožní toxicitě G0, G1 byl PFS 5,4 měsíce, při kožní toxicitě G2 pak 9,4 měsíce a u kožní toxicity G3 dosahoval PFS 11,3 měsíce [41]. Kožní toxicita je v současné době nejsilnějším prediktivním faktorem léčebné odpovědi na cetuximab. Nejčastěji se projevuje jako akneiformní exantém v oblasti obličeje, ve vlasaté části hlavy a na hrudníku. K dalším projevům patří suchost kůže s projevy ekzematizace, vznikem ragád, zejména na konečcích prstů. Méně často je pozorováno postižení nehtů v podobě paronychií.
Dle výsledků studie EVEREST je vhodné při nedostatečné kožní toxicitě eskalovat dávku cetuximabu až na 500 mg/m2. Toto navýšení dávky vedlo u předléčených nemocných ke zvýšení procenta léčebných odpovědí z 13 % na 30 % [42] při zachování relativně dobré tolerance léčby.
Panitumumab
Klinické úspěchy s cílenou léčbou cetuximabem vedly k výzkumu dalších alternativních léčiv zaměřených na inhibici EGFR. V centru pozornosti jsou zvláště látky s větším efektem, nižší toxicitou a nižšími náklady na léčbu. Panitumumab je dalším inhibitorem EGFR, který prokázal účinnost v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Panitumumab se váže na EGFR receptor, blokuje vazbu AGF a TGF-a a inhibuje i proces fosforylace [43]. Afinita léčiva k EGFR je vyšší než v případě cetuximabu. Ve studii fáze II byla zkoumána účinnost panitumumabu u metastatického kolorektálního karcinomu. Efektivita byla hodnocena zvlášť pro skupinu pacientů s výraznou pozitivitou EGFR a slabou či žádnou EGFR pozitivitou [44]. Dosažené léčebné odpovědi byly 18 % u EGFR negativních a 8 % u slabě pozitivních (pozitivita 1–9 %) onemocnění [44]. U pacientů s pozitivitou EGFR vyšší než 10 % bylo dosaženo 8 % parciálních léčebných odpovědí [45]. Výsledky byly následně potvrzeny i v rámci studie fáze III [46].
Účinnost v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu prokázal panitumumab také v I. linii léčby pacientů s EGFR pozitivitou vyšší než 10 %. Panitumumab v kombinaci s režimy na bázi irinotekanu (IFL, FOLFIRI) dosáhl parciální léčebné odpovědi (PR) u 39 % pacientů [47].
Kombinovaná biologická léčba (inhibice VEGF a EGFR)
Rozdílný mechanismus účinku biologických léků vedl ke klinickému zkoušení jejich kombinace.
V rámci randomizované studie fáze II byla zkoušena kombinovaná léčba cetuximab/bevacizumab/irinotekan ve srovnání s kombinací cetuximab/bevacizumab u pacientů s onemocněním refrakterním k léčbě irinotekanem [48]. Doba do progrese byla 7,3 vs. 4,9 měsíce, léčebné odpovědi 37 % vs. 20 % a medián přežití 14,5 vs. 11,4 měsíce, vše ve prospěch trojkombinace léčiv.
Optimistické výsledky u předléčených pacientů nebyly následně potvrzeny ve studii fáze III (PACCE), kde byla zkoušena kombinace chemoterapie (na bázi irinotekanu nebo oxaliplatiny) a bevacizumabu s panitumumabem či bez panitumumabu v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu [49]. První publikované výsledky prokazují v rameni s panitumumabem vyšší incidenci vážnějších nežádoucích účinků (56 % vs. 37 %), srovnatelnou léčebnou odpověď 39 % vs. 41 % a kratší dobu do progrese 9 vs. 10,5 měsíce [49].
Závěr
Za posledních deset let došlo ke zlepšení léčebných výsledků pokročilého kolorektálního karcinomu. Na výsledku léčby se podílí efektivní chemoterapie, biologická léčba a pokroky v oblasti chirurgie a intervenční radiologie. Nárůst léčebných odpovědí je provázen prodloužením mediánu přežití léčených pacientů, nárůstem sekundární operability onemocnění, s čímž souvisí i možnost dlouhodobého přežívání pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. V současné době se v rámci výzkumu posouvá použití biologické léčby do časnějších stadií nádorových onemocnění, tedy do léčby adjuvantní. Zkouší se nová léčiva s inhibičním účinkem na VEGF, EGFR a jejich kombinace, stejně tak se hledají prediktory léčebné odpovědi.