Biologická léčba metastatického karcinomu prsu – současné poznatky

Biologická terapie poskytuje pacientkám s metastatickým karcinomem prsu účinnou a méně agresivní možnost cílené léčby. Největšího pokroku bylo dosaženo u pacientek s nadměrnou expresí receptoru HER2, i když konkrétní doporučení pro optimální terapii jsou i v těchto případech problematická. I přes nadějné výsledky terapie trastuzumabem u HER2-pozitivních pacientek nabývá problematika rezistence k léčbě trastuzumabem stále více na významu. Při rozhodování o biologické léčbě u metastatického karcinomu prsu musíme zvážit přítomnost nebo absenci prediktoru léčby, prospěch pokračující léčby v případě progrese onemocnění a molekulární mechanismy, které přispívají ke vzniku rezistence na zavedenou terapii. Cílem je nalézt takové léčebné postupy, které zvýší efektivitu léčby při přijatelné toxicitě.

Úvod

Karcinom prsu je velmi heterogenní onemocnění. To je dáno jednak jeho biologickou variabilitou – expresí estrogenového a progesteronového receptoru (ER, PR), expresí receptoru HER2 a mitotickou aktivitou nádoru (Ki-67), a jednak interindividuální variabilitou pacientek – klinickým stadiem v době diagnózy, výkonnostním stavem (performance status, PS), věkem, komorbiditami a genovými polymorfismy. U metastatického karcinomu prsu (meta-static breast carcinoma, MBC) tyto rozdíly ještě zvýrazní předchozí adjuvantní léčba (hormonální terapie, chemoterapie, biologická léčba) a doba do návratu onemocnění (disease free interval, DFI). Asi 6 % metastatických karcinomů prsu je zjištěno primárně ve IV. stadiu klinického onemocnění [1]. Výsledky léčby MBC se obtížně hodnotí v důsledku velké variability předléčenosti, míry a trvání objektivní odpovědi na předchozí léčbu (DFI delší či kratší než 1 rok), nežádoucích účinků léčby a kvality života. Pacientky s MBC mají při použití jakékoli terapie velmi nízkou pravděpodobnost vyléčení. V současnosti dosahuje medián přežití nemocných s MBC 20–24 měsíců, při přítomnosti pouze kostních metastáz více než 24 měsíců, u viscerálních meta-stáz 17 měsíců a při přítomnosti více typů metastáz 11 měsíců [2]. Cíle terapie MBC jsou paliativní – prodloužení doby do progrese onemocnění (time to progression, TTP), zvýšení nebo udržení kvality života a jen u omezené skupiny pacientek (zpravidla u mladších žen ve výborném stavu) je záměr kurativní. Kompletní remise, která je podmínkou úplného vyléčení, lze dosáhnout u těchto pacientek v případě malého počtu metastáz za použití všech vhodných léčebných modalit (chirurgická resekce metastáz, radioterapie, chemo-terapie, biologická terapie a hormonální terapie), ale i tak jen 25 % z nich zůstává bez známek recidivy onemocnění déle než 10 let. Léčba MBC by se měla řídit biologickými vlastnostmi tumoru, mezi něž patří vnímavost k hormonální stimulaci a nadměrná exprese receptoru HER2. Molekulárně biologická charakteristika primárního nádoru nemusí být dostačující pro rozhodování při výběru terapie MBC a je výhodou, pokud lze vyšetřit i biologic-ké vlastnosti metastáz. Zavedení biologické léčby – cílené léčby proti receptorům na povrchu nádorových buněk či nitrobuněčným komponentám podílejícím se na procesu karcinogeneze – pomohlo významně zlepšit osud těchto pacientek (obr. 1).

Receptor HER2

Jedním z nejlépe prozkoumaných receptorů na povrchu nádorové buňky (kromě hormonálních receptorů) je HER2, onko-protein, jehož nadměrná exprese je pozorována přibližně u 25–30 % invazivních karcinomů prsu [4]. Funkcí tohoto receptoru je přenášet extracelulární signál navázáním růstového faktoru prostřednictvím buněčných signálních drah. Nadměrná exprese HER2 pak umožní trvalou aktivaci signálních cest a působí jako faktor podněcující nádorový růst u karcinomu prsu. Zvýšená exprese tohoto receptoru je spojena s rezistencí k chemoterapii a hormonální terapii a s agresivním biologickým chováním. Přestože HER2-pozitivní karcinomy prsu obvykle vykazují několik genomických aberací, kritickou doménou pro růst a přežití buňky zůstává signalizace HER2. Klinického efektu, tedy zlepšení výsledků léčby pacientek s HER2-pozitivním tumorem, je dosaženo blokádou receptoru HER2, která vede k apoptóze nádorové buňky [5].

Trastuzumab

Trastuzumab je humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka schopná se navázat na extracelulární doménu receptoru HER2. Má tak selektivní protinádorový účinek u nádorů s nadměrnou expresí tohoto receptoru. Při testování trastuzumabu se ukázalo, že má synergický nebo aditivní účinek s doxorubicinem, epirubicinem, paklitaxelem, karboplatinou, docetaxelem a gemcitabinem. Klíčová randomizovaná klinická studie fáze III, která u pacientek s MBC s nadměrnou expresí receptoru HER2 srovnávala standardní chemoterapii první linie (doxorubicin/cyklofosfamid nebo paklitaxel) v kombinaci s trastuzumabem se samotnou chemoterapií, ukázala, že kombinovaná léčba s trastuzumabem výrazně prodloužila dobu do progrese onemocnění oproti samotnému paklitaxelu: 6,9 měsíce vs. 3,0 měsíce (p < 0,001). V rameni s trastuzumabem přidaným ke standardní chemoterapii byl medián přežití 25,1 měsíce a v rameni se samotnou chemoterapií 20,3 měsíce (relativní riziko úmrtí 0,80; 95% CI: 0,64–1,00; p = 0,046), kombinovaná léčba prodloužila trvání léčebné odpovědi (10,5 měsíce vs. 4,5 měsíce; p = 0,01) a dobu do selhání terapie. Prodloužení celkové doby přežití u žen s HER2-pozitivním MBC díky podávání kombinace trastuzuma-bu s chemoterapií v první linii učinilo tento postup standardní léčbou. Profil bezpečnosti a účinnosti trastuzumabu je velmi příznivý; nejčastějším nežádoucím účinkem je kardiotoxicita, zejména při kombinaci s an-tracykliny, u monoterapie trastuzumabem je však reverzibilní [6, 7]. I při vysoké efektivitě léčby trastuzumabem se stále častěji objevují případy přirozené nebo získané rezistence. Příčin rezistence je mnoho a překračují rozsah tohoto sdělení. Jedním z nejlépe zdokumentovaných mechanismů rezis-tence je zkrácená verze receptoru HER2 (p95-HER2), kdy chybí vazebné místo pro trastuzumab, a signální kaskáda tak může být aktivována i při přítomnosti trastuzuma-bu [8]. Nádory s tímto zkráceným receptorem si však udržují citlivost vůči inhibitoru HER2 kinázy lapatinibu (obr. 2).

Léčba trastuzumabem pokračující i po progresi nádoru

Podle výsledků z preklinických studií vykazuje trastuzumab inhibiční účinek u rychle rostoucích nádorů po celou dobu podávání. Ukončení jeho podávání vede ke zrychlení nádorového růstu, z čehož vyplývá, že některé mechanismy protinádorového účinku trastuzumabu přetrvávají i po vzniku rezistence na podávanou látku. Navíc má trastuzumab aditivní nebo synergický protinádorový účinek při podávání v kombinaci s různými cytostatiky. Retrospektivní i prospektivní studie u pa-cientek s trastuzumabem podávaným i po progresi onemocnění ukázaly významný terapeutický přínos této léčby. Kromě aditivního nebo synergického účinku s chemoterapií má trastuzumab synergický efekt i při společném podávání s lapatinibem [13].

Trastuzumab-DM1

Trastuzumab-DM1 (T-DM1) je konjugátem léčivo-protilátka zacíleným proti antigenu HER2. Konjugát léčivo-protilátka představuje monoklonální protilátku, na kterou je navázáno vysoce účinné cytostatikum, v tomto případě derivát maytansin. Konjugát se naváže na receptor HER2 stejně jako samotný trastuzumab a kombinuje vlastní působení trastuzumabu s cíleným působením vysoce účinného cytostatika – maytansinu – inhibujícího polymerizaci mikrotubulů. V klinických studiích byla léčba dobře tolerována, hlavním projevem toxicity limitující dávku byla trombocytopenie 4. stupně. Předběžná data podporují význam T-DM1 jako vhodné možnosti pro pacientky, u kterých došlo k progresi po předchozí anti-HER2 terapii [14, 15].

Lapatinib

Lapatinib je perorálně podávaný reverzibilní inhibitor receptoru HER2 a tyrozi-nových kináz [9]. Několik studií prokázalo u pacientek s MBC účinnost a bezpečnost lapatinibu v monoterapii, v kombinaci s chemoterapií nebo s endokrinní terapií. Přínos lapatinibu v léčbě MBC nereagujících na terapii trastuzumabem byl potvrzen v klinické studii fáze III, kdy byly pacientky léčeny buď monoterapií kapecitabinem (2500 mg/m2) 1.–14. den 21denního cyklu, nebo kombinovaným režimem kapecitabin s lapatinibem (kapecitabin 2000 mg/m2 1.–14. den 21denního cyklu + lapatinib kontinuálně 1250 mg denně). Předběžná analýza prokázala, že přidání lapatinibu ke kapecitabinu vedlo ke snížení rizika progrese onemocnění o 51 % (poměr rizik – hazard ratio, HR: 0,49; 95 % CI: 0,34–0,71; p < 0,001) a prodloužilo dobu do progrese na dvojnásobek. Na základě výsledků této studie byl lapatinib schválen ke klinickému použití v léčbě pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s prokázanou overexpresí HER2, u kterých došlo k progresi po předcházející terapii zahrnující antracykliny, taxany a trastuzumab [16].

Další registrační studií byla klinická studie fáze III v 1. linii léčby MBC s pozitivitou HER2 a hormonálních receptorů, kdy byl podáván letrozol s lapatinibem versus letrozol s placebem [17]. Ta se stala výchozí pro současnou registraci kombinace lapatinib 1500 mg s letrozolem 2,5 mg podávanou denně u pacientek ve výše uvedené indikaci, kdy se neuvažuje o chemoterapii.

Nejčastějším nežádoucím účinkem lapatinibu je průjem a vyrážka a je popisována i hepatobiliární toxicita. Na rozdíl od trastuzumabu mají lapatinib a další nízkomolekulární inhibitory kinázy HER2 schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou. Ve studii fáze II LANDSCAPE, která hodnotila efekt předsunutí terapie lapatinib s kapecitabinem před radioterapii CNS u pacientek s mozkovými metastázami, se ukázala tato léčebná kombinace jako efektivní a vhodná alternativa okamžitého ozáření mozku. S ohledem na to, že pa-cientky s MBC nadměrně exprimujícím HER2 žijí nyní déle a jsou náchylnější ke vzniku mozkových metastáz, je protinádorový účinek nízkomolekulárních inhibitorů významným předmětem klinických studií.

Pertuzumab

Pertuzumab je humanizovaná mono-klonální protilátka se schopností navázat se na odlišné epitopy extracelulární domény HER2, než na jaké se váže trastuzumab, a je tak účinnou látkou u pacientek, u kterých došlo k progresi onemocnění při léčbě trastuzumabem. Mechanismy účinku trastuzumabu a pertuzumabu se navzájem doplňují. Používání pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem je podpořeno preklinickými výzkumy a léčebný přínos byl v klinickém použití zaznamenán u 50 % pacientek s MBC progredujícím po předchozí léčbě zahrnující trastuzumab. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby byly průjem, nevolnost a vyrážka [18].
Inhibitory PARP

Poly (ADP-ribose) polymerázy (PARP) jsou nukleární enzymy, které hrají klíčovou úlohu v proliferaci buněk a opravě DNA. Při jejich inhibici není buňka schopna opravit poškozenou DNA a dochází k jejímu úmrtí. Inhibitory PARP (např. olaparib, iniparib) byly zkoumány zejména u nosiček mutace genu BRCA1 a BRCA2, kde se předpokládá vysoká genetická nestabilita. Studie fáze II s iniparibem vykázala příznivé výsledky (celkové přežití prodlouženo ze 7,7 měsíce při samotné chemoterapii na 12,3 měsíce v rameni s iniparibem), tyto závěry však nepotvrdila studie fáze III, jejíž podrobné výsledky dosud nebyly zveřejněny. Dle mechanismu účinku lze předpokládat, že inhibitory PARP budou účinné zejména u nosiček mutace BRCA1, kde je primárně snížena schopnost reparace poškozené DNA [19].

Bevacizumab

Pacientky bez exprese HER2 i bez exprese hormonálních receptorů (tzv. triple negativní karcinomy) vykazují zvýšenou hladinu VEGF (vascular endothelial growth factor), což je spojeno se snížením DFS (disease free survival) a PFS (progression free survival). Rozumnou strategií se tak zdá být zavedení cílené léčby proti VEGF, jakou představuje monoklonální protilátka bevacizumab. Studie s bevacizumabem a paklitaxelem vykázala prodloužení PFS při kombinované léčbě oproti samotnému paklitaxelu: 11,8 měsíce vs. 5,9 měsíce (HR: 0,60; p < 0,001). Nebylo však dosaženo sta-tisticky významného rozdílu v celkovém pře-žití – v rameni se samotným paklitaxelem byl medián přežití 25,2 měsíce a v rameni paklitaxel + bevacizumab 26,7 měsíce (HR: 0,88; p = 0,16). Nejvýznamnějšími ne-žádoucími účinky provázejícími podávání bevacizumabu jsou arteriální a žilní tromboembolismus, proteinurie, gastrointestinální píštěle, perforace a krvácení [20, 21].

Závěr

Biologická terapie MBC se velmi rychle rozvíjí a celá řada látek se nachází ve stadiu klinických studií fáze II a III. V tomto článku není zmíněna řada látek, jejichž význam je v této indikaci stále ještě nejasný nebo látka není pro tuto indikaci registrována (sunitinib, neratinib, inhibitory proteinu teplotního šoku – heat shock protein 90, HSP90; inhibitory mTOR – mammalian target of rapamycin a další). S cílem dosáhnout vysoce individualizovaného přístupu k léčbě kar-cinomu prsu potřebujeme více ukazatelů než ten jediný dosud běžně užívaný v biologické terapii, tj. expresi HER2, a do rozhodování musíme zahrnout i molekulární mechanismy ovlivňující citlivost, respektive rezistenci vůči jednotlivým látkám.