Biologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic

Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu. V současnosti existuje nejvíce informací o ovlivnění receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) a o ovlivnění receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR). Velmi intenzivně je zkoumána možnost inhibice těchto receptorů, protože konečnými důsledky jejich aktivace je zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k chemoterapii i radioterapii. Jedná se o terapeutický přístup na subcelulární úrovni. Tato onkologická léčba je cílená (tzv. targeted) na nitrobuněčné mechanismy přenosu signálu, který vyvolává změny proliferační aktivity nádorových buněk. Ve svém sdělení se autoři zabývají především ovlivněním EGFR a VEGFR, jeho uplatněním v léčbě nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Nejvíce pozornosti autoři věnují erlotinibu, který je v České republice kategorizován, a pak bevacizumabu, jehož kategorizace se v České republice předpokládá v poměrně krátké době.

Úvod

V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi všemi zhoubnými nádory. V České republice je pak na prvním místě ve výskytu zhoubných nádorů u mužů a na třetím místě mezi zhoubnými nádory u žen. V současnosti je celosvětově na prvním místě mezi příčinami úmrtí na zhoubný nádor. Česká republika patří k zemím s vysokou incidencí bronchogenního karcinomu, která se trvale pohybuje kolem 95/100 000 obyvatel. Incidence u žen je kolem 24/100 000 a má trvale vzestupný trend v počtu nově zjištěných onemocnění [1–5].

S nemocnými s bronchogenním karcinomem se setkávají lékaři téměř všech odborností, ne pouze pneumologové a pneumoonkologové. Bronchogenní karcinom bývá obvykle diagnostikován ve věku 35–85 let, nejčastější výskyt je mezi 55. až 80. rokem života. Se stoupající střední délkou života populace stoupá i věk nemocných s karcinomem plic. Ve věku od 70 do 75 let se nachází více než 17 % nemocných, ve věku od 75 do 79 let více než 12 % a ve věku nad 80 let 10 % nemocných s karcinomem plic [1–4].

Nejčastější příčinou vzniku karcinomu plic je kouření. Cigaretový kouř obsahuje více než 300 chemických látek, z nich nejméně 40 je považováno za karcinogeny. Délka a intenzita kouření je v úzkém vztahu k riziku vzniku zhoubného nádoru plic. Trvalé kouření zvyšuje kumulativní riziko vzniku nádoru šestnáctkrát a toto riziko se zdvojnásobuje, jestliže se začátek kouření datuje před 15. rokem věku [2–4, 6].

Termínem karcinom plic se označují jak nádory průdušek, tak nádory, které vznikají v plicním parenchymu. Přesné stanovení, zda nádor pochází z oblasti průdušek nebo z plicního parenchymu, není vždy možné a ani nemá pro další léčbu význam. Pro praxi má největší význam dělení karcinomu plic na skupinu malobuněčných karcinomů (25–30 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně 70–75 %). Každá z těchto skupin karcinomu plic má rozdílné biologické vlastnosti a z nich také vyplývá i rozdílný přístup k léčbě. V anglické terminologii se používá označení Small Cell Lung Cancer (SCLC) pro malobuněčné bronchogenní karcinomy a Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) pro skupinu nemalobuněčných bronchogenních karcinomů [2–4, 6].

Malobuněčné bronchogenní karcinomy se vyznačují rychlým růstem a výrazným sklonem k časnému metastazování do kostí, jater, centrálního nervového systému, nadledvin. Jsou zpočátku velmi senzitivní na radioterapii a chemoterapii, jejich chemosenzitivita a radiosenzitiva však po čase přejde v chemorezistenci a radiorezistenci, takže ač chemoterapie zprvu dosáhne výrazného úspěchu, tumor se časem stane rezistentním a jeho průběh již dále není chemoterapií a radioterapií ovlivnitelný. Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy rostou pomaleji, metastazují později, k radioterapii a protinádorové chemoterapii jsou však málo citlivé [2–4].

Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl NSCLC diagnostikován v operabilním stadiu a u nichž byla provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice se podle publikovaných údajů pohybuje od 16 % do 27 % [7].

U menšiny radikálně operovaných pacientů je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlepší prognózy dosahují nemocní, jejichž nádor byl klasifikován jako T1 N0, u nichž bývá zaznamenáno 5leté přežití větší než 60 %. I v případě, že je provedena radikální resekce nádoru a postižených uzlin, u většiny nemocných dochází k recidivě (lokální nebo vzdálené) do 2 let. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes pokroky, které byly v posledních 20 letech dosaženy v oblasti konvenční chemoterapie a radioterapie, špatná. Medián přežití těchto nemocných, kterých je v době stanovení diagnózy více než 50 %, obvykle nepřesahuje 9–10 měsíců. Základem chemoterapeutických režimů pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin) [6–10].

Léčebné výsledky posledních let ukazují, že možnosti konvenční chemoterapie jsou vyčerpány a nepředpokládá se, že by další kombinace konvenčních cytostatik mohly nemocným s NSCLC zásadně prodloužit život. A právě z tohoto důvodu je v posledním desetiletí intenzivně studována léčba biologická, nazývaná také léčba cílená (targeted). Na rozdíl od konvenční cytostatické léčby se jedná o přístup na subcelulární úrovni. Proto bývá tato léčba označována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu. Studovaných pochodů a struktur uvnitř buňky je celá řada. V současnosti je k dispozici nejvíce znalostí o preparátech, které ovlivňují receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) a receptor 2 pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endotelial growth factor receptor – 2, VEGFR-2) [11–13].

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR)

V současnosti existuje pravděpodobně nejvíce informací o ovlivnění receptoru pro epidermální růstový faktor. Velmi intenzivně je zkoumána možnost inhibice intracelulární domény EGFR s tyrozinkinázovou aktivitou. Podle ukončených studií se tato léčba ukazuje pro určitou skupinu nemocných s NSCLC jako velmi slibná. Výhledově můžeme předpokládat její využití i v léčbě adjuvantní [14–16].

EGFR je jednou z velmi výhodných cílových struktur k léčebnému ovlivnění, neboť právě jeho nekontrolovatelná aktivace je jedním z mechanismů umožňujících nádorové buňce proliferovat a metastazovat. EGFR je stimulován regulačními peptidy označovanými jako růstové faktory [14–16].

Růstové faktory působící na specifické receptory představují podnět pro aktivaci přenosové kaskády po jejich vazbě na specifický membránový receptor. Růstové faktory mají funkci regulačních peptidů tvořených za fyziologických okolností zdravými buňkami s významným místem v regulačních pochodech proliferace a diferenciace. V patogenezi nádorového bujení dochází ke zvýšené tvorbě a vylučování těchto peptidů, které po vazbě na příslušný receptor zvyšují proliferační vlastnosti nádorové buňky [17].

U nemalobuněčného bronchogenního karcinomu je takto aktivována „rodina“ epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor – EGF), který má proliferační účinky na buňky epidermis a receptory pro něj jsou exprimovány u epitelových nádorů plic. Gen pro EGF bývá amplifikován a tímto zvýšeně exprimován jeho produkt – peptid EGF – až u 60 % nemocných s nemalobuněčnou plicní rakovinou. Dále existuje ještě několik cytokinů s analogickou aminokyselinovou sekvencí a s podobnými biologickými vlastnostmi jako EGF (amfiregulin, betacelulin, epiregulin, heregulin) [14–17].

Receptory pro růstové faktory jsou kódovány skupinou genů řadících se mezi onkogeny, čímž obecně rozumíme geny, které prostřednictvím svých proteinových produktů působí transformaci buňky a změnu normálního buněčného fenotypu v nádorový. Mají tedy klíčovou roli při vzniku nádorového bujení. Amplifikace genu pro EGFR (receptor pro epidermal growth factor) byla potvrzena u řady nádorů, včetně nemalobuněčného bronchogenního karcinomu [14–17].

Membránový receptor EGF se skládá z části (domény) extracelulární, transmembránové a intracelulární. Receptory pro regulační peptidy jsou membránovými receptory s vlastní kinázovou aktivitou, které jsou ve své cytoplazmatické části tvořeny proteinkinázou – tyrozinkinázou. Po vazbě signální molekuly neboli ligandu na extracelulární část receptoru nastávají nejprve změny samotného receptoru (dimerizace, internalizace, autofosforylace). Následně se indukují další nitrobuněčné pochody, kterými se přenos signálu uskutečňuje přes kaskádu enzymatických aktivací [14–17].

Konečnými důsledky aktivace EGF receptoru je zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k chemoterapii i radioterapii [14–17].

V normálních buňkách je EGFR-tyrozinkinázová (EGFR-TK) signalizace přísně regulována. U nádorových buněk je porucha regulace signální dráhy EGFR-TK jedním z klíčových faktorů nekontrolovatelného růstu. U nemalobuněčné plicní rakoviny dochází ke zvýšené expresi EGFR ve 40–80 % u různých histologických typů nádoru. U plicního adenokarcinomu bylo zjištěno zvýšení exprese EGFR v 50 % případů. Vysoká exprese receptoru EGF je spojena s maligními vlastnostmi nádoru – s invazivitou, metastazováním, pokročilým stadiem onemocnění, rezistencí k hormonální léčbě, rezistencí k chemoterapii a s celkově špatným stavem. Amplifikace genů pro regulační růstové peptidy i pro jejich receptory znamená získání růstové výhody nádorových buněk a to je spojeno s horší prognózou charakterizovanou signifikantním zkrácením celkového přežití a vyšším metastatickým potenciálem u nemocných s NSCLC. Současné zvýšení exprese EGF (faktoru) i EGFR (jeho receptoru) je spojeno s vysokou incidencí postižení lymfatických uzlin nádorovými buňkami u spinocelulárního plicního karcinomu. I přes vše, co bylo uvedeno výše, si musíme uvědomit, že zvýšená exprese EGFR ovšem nemusí vždy znamenat, že jde o aktivovaný receptor a že jeho blokáda bude mít jednoznačný terapeutický význam [14–17].

Možnosti inhibice receptoru epiteliálního růstového faktoru (EGFR)

Jednou z možností inhibice EGFR jsou monoklonální protilátky cílené proti extracelulární doméně EGFR a modulující a blokující i intracelulární signální kaskádu. Jedním z prvních zástupců byla myší monoklonální protilátka (mouse monoclonal antibody – MAb) anti-p185HER-2 proti proteinu kódovanému protoonkogenem c-erb-B2 z rodiny receptorů pro EGF. Tato myší monoklonální protilátka označovaná 4D5 indukovala HAMA (human antimouse monoclonal antibody), a v praxi se tudíž příliš neuplatnila. K dispozici je humanizovaná verze 4D5, do jejíž molekulární struktury byl speciální technologií vložen lidský imunoglobulin IgG1. Tato látka byla vyvinuta pod názvem trastuzumab a kromě prokázaného uplatnění v léčbě karcinomu prsní žlázy probíhají studie zaměřené na léčbu NSCLC. Trastuzumab se váže na extracelulární část EGFR, a blokuje tak jeho funkci. Použití kombinace chemoterapie s taxanovým derivátem (paklitaxel nebo docetaxel) v týdenní aplikaci společně s trastuzumabem u pokročilého NSCLC v klinických studiích fáze II dává určitou naději. Rovněž perspektivní může být kombinace paklitaxelu s karboplatinou společně s trastuzumabem jako iniciální léčba pro nemocné s NSCLC se zvýšenou expresí HER2 proteinu v nádoru. Problémem zůstává možnost vyšetřování exprese EGFR v nádoru, který není vždy dostupný v dostatečné kvantitě vzorku. Otázkou je rovněž možná značná heterogenita nádorových buněk s různou expresí receptorů pro růstové faktory [17–19].

Další studovanou monoklonální protilátkou v terapii plicní rakoviny je cetuximab, vzniklý spojením chimérické myší antiEGF a humánní imunoglobulinové monoklonální protilátky (C225). Účinky cetuximabu jsou mnohostranné. Inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparační mechanismy. Předpokládá se, že cetuximab by mohl potencovat účinek chemoterapie. Jako vedlejší nežádoucí účinky byly při léčbě cetuximabem pozorovány hypersenzitivní reakce a kožní vyrážky. Významné zmenšení NSCLC bylo patrná zejména při kombinaci cetuximabu s radioterapií a cisplatinou [17–19].

Další skupinou, která inhibuje EGFR, jsou inhibitory tyrozinkinázové fosforylace v intracelulární části EGF receptoru (viz obr. 1, str. 39). Tato možnost inhibice intracelulární domény EGF receptoru s tyrozinkinázovou aktivitou je v léčbě nemalobuněčné plicní rakoviny zkoumána velmi intenzivně a výsledky se jeví jako velmi slibné. Zjednodušeně a velmi schematicky lze charakterizovat výsledek blokády tyrozinkinázové intracelulární části inhibicí fosforylace s inhibicí transsignálního intracelulárního přenosu, z čehož vyplývá blokáda mitogenní aktivity, a tímto mechanismem dochází ke zpomalení, popřípadě k zástavě nádorového růstu [14].

Gefitinib

Pravděpodobně prvním inhibitorem tyrozinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární části EGFR je nízkomolekulární synteticky připravený anilinochinazolinový derivát gefitinib, známý pod označením ZD1839, který je účinný po perorálním podání. Optimální dávkování je u NSCLC 250 mg denně. Tento preparát selektivně blokuje intracelulární receptorovou tyrozinkinázu EGFR. Léčivo má výrazné antiproliferační účinky. Poločas účinku je 28 hodin, stačí tedy podávat preparát jednou denně nezávisle na příjmu potravy; nejvyšší koncentrace se dostavuje za 2–4 hodiny po perorálním podání, biologická dostupnost je asi 50 %. K eliminaci léčiva dochází z největší části mimo ledviny, neovlivňuje tak jejich funkci. Nežádoucí účinky (průjmy, kožní rash charakteru makulopapulózního exantému, elevace jaterních enzymů) byly pozorovány až při podávání vyšších dávek léčiva. Výše uvedená účinná dávka 250 mg v jednodenní aplikaci je podle výsledků studií spojena s minimálním výskytem nežádoucích účinků – exantém stupně 3/4 u 1 % nemocných, průjem pouze stupně 3 rovněž u 1 % nemocných a zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) na trojnásobek její normální hodnoty u 2 % nemocných z celkového souboru 104 nemocných léčených gefitinibem v uvedené dávce 250 mg/den. Protinádorovou účinnost u nemalobuněčné plicní rakoviny dokumentovaly již preklinické studie signifikantním snížením proliferačního markeru Ki67 a poklesem aktivace EGFR. Klinické studie fáze II a III u předléčených pacientů s pokročilým NSCLC stadia IIIB a IV léčených gefitinibem ve druhé a třetí linii po selhání platiny ukazují dosažení objektivní léčebné odpovědi (celková remise + parciální remise; CR+PR) u 18,4 % nemocných (IDEAL 1 – Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer). Pod kontrolou (CR + PR + SD) (SD – stabilizace onemocnění) zůstávalo onemocnění při podávání gefitinibu u 54,4 % nemocných. U nemocných, kde byl gefitinib podán ve čtvrté a páté linii v dávce 250 mg/den po selhání dvou a více režimů s platinou a docetaxelem (IDEAL 2), bylo dosaženo objektivní léčebné odpovědi (CR+PR) u 11,8 % léčených. Při srovnání léčby ve druhé linii s docetaxelem po selhání platiny u pokročilého NSCLC byla objektivní odpověď zaznamenána pouze u 5,5 % případů. V dosud uskutečněných studiích s gefitinibem u značně předléčených nemocných bylo dosaženo mediánu celkového přežití uváděného v měsících 7,6 (IDEAL 1) a 6,1 (IDEAL 2). Právě díky nízkému výskytu nežádoucích účinků a díky perorálnímu podání je s gefitinibem nejvíce zkušeností. Gefitinib – ZD1839 – vykazuje ve druhé a třetí linii úlevu od symptomů u 43 % léčených, a to velmi časně od zahájení léčby (v průměru 8 dnů), a velmi příznivý profil nežádoucích účinků. Účinnost monoterapie gefitinibem byla prokázána i u velmi předléčených pacientů s NSCLC po selhání chemoterapie. Je také jednou z možností léčby nemocných, u kterých není kvůli souběžným onemocněním reálná konvenční cytostatická léčba [20, 21].

Klinické studie fáze III (INTACT 1 a 2), které byly zaměřeny na použití gefitinibu v první linii léčby NSCLC v kombinaci s konvenční chemoterapií (INTACT 1 = gefitinib v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou a INTACT 2 = gefitinib v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou), neprokázaly, že by přidáním gefitinibu ke konvenční cytostatické léčbě bylo dosaženo prodloužení přežití [22, 23].

Práce publikované v letech 2004 a 2005 ukazovaly, že přítomnost somatické mutace v tyrozinkinázové doméně EGFR genu souvisela u 8 z 9 nemocných s NSCLC s vynikající odpovědí na léčbu gefitinibem. Z doposud publikovaných prací je nápadná vysoká účinnost gefitinibu u žen, nekuřaček s bronchioloalveoárním karcinomem. Účinnost gefitinibu však nebyla prokázána randomizovanou studií s placebem. V České republice není přípravek obsahující gefitinib registrován a pracoviště, která se zabývají pneumoonkologií, měla tento preparát k dispozici v rámci „časného přístupu“. Vlastní výsledky léčby gefitinibem, které jsou shodné s výsledky z velkých studií [22–26], publikovali Pešek a kol. v roce 2004 [25].

Erlotinib

Dalším a v České republice jediným registrovaným a kategorizovaným selektivním inhibitorem EGFR tyrozinkinázy je erlotinib, označený OSI-774, jehož protinádorový účinek je srovnatelný s gefitinibem. Erlotinib – chemicky [6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin-4-yl]-[3-ethylfenyl]amin – je rovněž nízkomolekulární synteticky připravený anilinochinazolinový derivát působící rovněž jako inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro lidský epidermální růstový faktor typu 1/receptoru epidermálního růstového faktoru (HER1/EGFR). Silně inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu HER1/EGFR zastavení vývoje buněk. Léčivo má rovněž výrazné antiproliferační účinky, je účinné po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg denně [18].

Účinnost a bezpečnost erlotinibu u NSCLC byla potvrzena v randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii kontrolované placebem (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie. V této studii byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny, v níž byl perorálně podáván erlotinib v dávce 150 mg jednou denně, a do skupiny, v níž bylo podáváno placebo. Výstupy studie zahrnovaly celkovou dobu přežití, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dušnost a bolest), celkovou léčebnou odpověď, délku trvání odpovědi, dobu přežití bez známek progrese choroby a bezpečnost. Primárním konečným výstupem studie byla doba přežití, která je patrná z grafu 1. Tato byla signifikantně delší ve skupině nemocných, kterým byl podáván erlotinib [18, 27, 28].

Demografické charakteristiky mezi oběma léčenými skupinami byly dobře vyvážené. Muži tvořili přibližně dvě třetiny pacientů, asi jedna třetina pacientů měla výchozí performance status (PS) stupně 2 dle ECOG a 9 % mělo výchozí PS stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 %, resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 %, resp. 37 % všech pacientů prodělalo předchozí terapii taxanem. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl 6,7 měsíce (95 % CI, 5,5 až 7,8 měsíce) a bylo dosaženo zlepšení o 42,5 % při srovnání se 4,7 měsíce (95 % CI, 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, v níž bylo podáváno placebo. Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95 % CI, 0,60 až 0,87; p = 0,001). Procentuální zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo ve skupině léčené erlotinibem 31,2 % a ve skupině, jíž bylo podáváno placebo, 21,5 %. U většiny pacientů byl pozorován prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití. Na základě hodnot stratifikačních faktorů HER1/EGFR byly sestaveny podskupiny pacientů podle předchozí aplikace taxanů, kouření v minulosti, pohlaví, věku, histologických nálezů, předchozího úbytku hmotnosti, časového období mezi počáteční diagnózou a randomizací a podle geografické lokalizace. Téměř všechny hodnoty poměru rizik (HR) ve skupinách léčených erlotinibem byly v porovnání s placebem menší než 1,0, což svědčí o prospěšném účinku léčby na dobu přežití (viz graf 1). Prospěšnost léčby byla srovnatelná u pacientů s výchozím stavem onemocnění ve stupni 2/3 (HR = 0,77) nebo ve stupni 0/1 (HR = 0,73) dle ECOG a u pacientů, kteří podstoupili jednu (HR = 0,76) nebo dvě či více chemoterapií (HR = 0,76). Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 u pacientů s nádory s EGFR-negativitou. U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota poměru rizik 0,77. V explorační multivariační analýze se neprokázala souvislost exprese EGFR a doby přežití. Prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo objektivní odpovědi na nádor (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik úmrtí 0,82, dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla stabilizace onemocnění nebo progrese. Ve skupině léčené erlotinibem byl medián přežití bez známek progrese onemocnění 9,7 týdne (95 % CI, 8,4 až 12,4 týdne) v porovnání s 8,0 týdny ve skupině, v níž bylo podáváno placebo (95 % CI, 7,9–8,1 týdnů).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95 % CI, 6,4 až 12,0 %). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %); 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %). Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot 9,7–57,6 a vyšších. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo kompletní léčebné odpovědi, částečné léčebné odpovědi nebo stabilizace onemocnění, byl ve skupině léčené erlotinibem 44 % oproti 27,5 % ve skupině, v níž bylo podáváno placebo (p = 0,004) [27–29].

Mutace v genu tyrozinkinázové domény lidského receptoru pro epidermální růstový faktor (HER1/EGFR) jsou podle poznatků z vyšetření materiálu nemocných, kterým byl podáván jak gefitinib, tak erlotinib, časté zejména u nekuřáků s adenokarcinomem. Přítomnost mutací ovlivňuje odpověď na léčbu nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem a předpokládá se, že hraje významnou roli u nekuřáků [26]. Dalšími subanalýzami skupin nemocných s určitými charakteristikami však bylo prokázáno, že z léčby erlotinibem měly prospěch všechny léčené skupiny, a proto v současné době nelze jednoznačně určit, kterému nemocnému tuto léčbu podat a kterému odmítnout [26–29].

Mutace EGFR korelují i s délkou kouření. Četnost těchto mutací se snižuje se zvyšujícím se počtem vykouřených cigaret. Optimální kuřácká anamnéza pro vyšší pravděpodobnost výskytu mutací EGFR je méně než 10 balíčků za rok a interval zanechání kouření více než 25 let. Tyto vědomosti mohou pomoci v odhadu pravděpodobnosti výskytu mutací v EGFR, a tedy i při rozhodování o tom, kdo je vhodným kandidátem léčby erlotinibem nebo gefitinibem u pacientů s adenokarcinomem plic. Anamnéza kouření pak může podat užitečnou informaci, pokud není možné přímé stanovení mutace (tab. 1) [15, 30, 31].

Výhodná se jeví léčba erlotinibem pro nemocné, kterým byl v rámci předchozí konvenční chemoterapie podáván platinový derivát [15].

Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla [27, 28].

Vazba erlotinibu na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly celková koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG (alfa-1 kyselý glykoprotein) a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla zaznamenána vyšší clearance erlotinibu. Na základě populačních farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením v době léčby erlotinibem, protože může dojít ke snížení jeho plazmatických hladin [26–28].

Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. V současnosti nejsou k dispozici údaje týkající se vlivu jaterní dysfunkce a/nebo metastáz do jater na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi sníženou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu [26, 28].

Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu [33].

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem byly vyrážka (75 %) a průjem (54 %), viz graf 2. Stupeň závažnosti byl u většiny těchto nežádoucích účinků 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9 %, resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u 6 %, resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní [27, 28].

Případy intersticiálního plicního procesu, včetně fatálních případů, byly ojediněle popsány u pacientů užívajících erlotinib v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu a i dalších solidních nádorů. V prvotní studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního postižení (0,8 %) u skupiny léčené erlotinibem stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Celkově byla incidence ve všech studiích (včetně nekontrolovaných studií a studií se současně probíhající chemoterapií) rovna přibližně 0,6 % v porovnání s 0,2 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo [27, 28].

Přibližně u 50 % pacientů se vyskytl průjem, který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací by měla být terapie přerušena. Tablety přípravku s erlotinibem obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům s dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, Lapp-laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí. Erlotinib má zvýšenou rozpustnost při pH nižších než 5. Účinek antacid, inhibitorů protonové pumpy a antagonistů H2 receptorů na absorpci erlotinibu však není znám. Při kombinaci těchto léčiv s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností [27, 28].

Význam postavení erlotinibu v léčbě NSCLC lze shrnout následovně. Terapie erlotinibem významně prodlužuje přežití, prodlužuje dobu do progrese a oddaluje symptomy spojené s onemocněním nemalobuněčným bronchogenním karcinomem. Erlotinib je relativně dobře tolerován. Nejčastější nežádoucí účinky, mezi které patří zejména vyrážka a průjem, jsou většinou mírného nebo středně těžkého stupně. Jako u prvního inhibitoru EGFR bylo u erlotinibu v placebem kontrolované studii prokázáno prodloužení celkového přežití [27, 28].

Receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR)

Angiogeneze hraje významnou úlohu v řadě stadií růstu a progrese všech typů solidních nádorů. Nádory nejsou schopny růstu nad 1–2 mm bez tvorby vlastních cév.

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) je klíčovým mediátorem angiogeneze, stimuluje růst endotelií. Váže se na VEGFR-2 a heparin [31].

VEGFR-2 je receptor exprimovaný na povrchu nádorové buňky a je zodpovědný za novotvorbu cév v nádorové tkáni. Právě novotvorba cév je proces, který zabezpečuje přívod kyslíku, živin a dalších potřebných látek pro růst nádoru. Jakmile nádor dosáhne větších rozměrů, přestává stačit prostá difuze potřebných látek a z povrchu nádorové buňky přichází pokyn k tvorbě nových cév. Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) se váže na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), tím dochází k jeho aktivaci a k aktivování kaskády, jejímž výsledkem je novotvorba cév (obr. 1). Receptor VEGFR se nachází na povrchu téměř u 80 % buněk NSCLC. Exprese vysokých hladin VEGF je spojena se špatnou prognózou NSCLC [31, 32].

Možnosti inhibice receptoru 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-2)

Léčivem, které inhibuje spuštění signální kaskády, jež je aktivována VEGFR, je bevacizumab. Jedná se o humanizovanou monoklonální rekombinantní protilátku proti VEGF. Bevacizumab se váže na VEGF, čímž neutralizuje jeho biologickou aktivitu. Následně dochází ke snížení vaskularizace nádoru a k inhibici jeho růstu (obr. 1).

Klinickou studií fáze II bylo potvrzeno, že přidání bevacizumabu ke konvenční chemoterapii (karboplatina + paklitaxel) vedlo ke zvýšení odpovědi o 10 % a k prodloužení času do progrese o 3 měsíce. Medián doby do progrese byl ve skupině, která byla léčena pouze konvenční chemoterapií, 4,5 měsíce a ve skupině, kde byl ke konvenční chemoterapii přidán bevacizumab, byl medián přežití 7,5 měsíce. Rozbor nežádoucích účinků konvenční chemoterapie společně s bevacizumabem vedl k definování vysoce rizikových nemocných jako adeptů pro tuto léčbu. Takto byli označeni nemocní s epidermoidním NSCLC a pacienti s poruchou koagulace, u kterých hrozilo velké riziko krvácení z dýchacích cest [33].

Klinická studie fáze III, do které bylo zařazeno 878 nemocných s NSCLC klinického stadia IIB a IV, potvrdila, že přidání bevacizumabu ke konvenční chemoterapii prodlužuje medián přežití. Ve skupině nemocných léčených kombinací paklitaxel + karboplatina byl 10,2 měsíce a ve skupině léčených kombinací paklitaxel + karboplatina + bevacizumab byl 12,5 měsíce. Roční přežití činilo 51,9 % ve skupině s bevacizumabem a 43,7 % ve skupině pouze s konvenční chemoterapií. Je zajímavé, že v subanalýze měli lepší přežití muži než ženy [34, 35].

Další studie (AVAiL – Avastin in Lung Cancer) fáze III porovnávala účinnost kombinované konvenční chemoterapie cisplatina + gemcitabin se stejnou léčbou, ale s přidáním bevacizumabu, který byl podáván do progrese onemocnění. I touto studií bylo potvrzeno, že bevacizumab inhibuje růst nových cév/obnovení cév zaniklých, oddaluje progresi nemoci a má přijatelný bezpečnostní profil. Také tato studie potvrdila, že bevacizumab může být bezpečně kombinován s dalším standardním režimem konvenční chemoterapie pro léčbu NSCLC.

Na základě výsledků výše uvedených studií byl bevacizumab 24. srpna 2007 v Evropské unii registrován pro léčbu NSCLC v dávce 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg. Bevacizumab přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k léčbě první linie nemocných s neresekabilním pokročilým, metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk.

Závěr

Na rozdíl od konvenční chemoterapie je léčba biologická léčbou regulační a přímo podmiňuje rozvoj prediktivní onkologie. Cílová struktura je totiž identifikována – tzv. tailoring („léčba šitá na míru“).

I přes vynaložené náklady na výzkum nových léčiv, která ovlivňují pochody přímo uvnitř nádorových buněk, se v léčbě NSCLC výrazněji prosadil zatím pouze perorální inhibitor EGFR erlotinib a bevacizumab, což je monoklonální protilátka proti receptoru VEGF.

Cílená biologická léčba erlotinibem je v České republice kategorizována pro II. a III. linii léčby NSCLC u nemocných s dobrým stavem výkonnosti, kteří jsou schopni absolvovat léčbu ambulantní.

Bevacizumab není v České republice ještě kategorizován. Pravděpodobně proto, že se jedná o léčbu nákladnou. Vzhledem k velmi dobrým výsledkům klinických studií fáze III se předpokládá, že bude kategorizován v průběhu roku 2008 pro léčbu první linie NSCLC nemocných s neresekabilním nedlaždicobuněčným karcinomem bez mozkových metastáz, bez poruchy koagulace a bez prokázaného centrálního růstu.