Biologická terapie glomerulonefritidy

V léčbě glomerulonefritidy se dnes začíná používat vedle klasických imunosupresiv (kortikoidy, cyklofosfamid, azathioprin) a novějších imunosupresiv (cyklosporin, mykofenolát) také biologická terapie. Kromě vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů jsou největší zkušenosti s anti-TNF terapií (infliximab) u ANCA-asociované vaskulitidy, malé studie ukazují možný efekt léčby rituximabem u pacientů s ANCA-asociovanou vaskulitidou, lupusovou nefritidou, membranózní nefropatií, kryoglobulinémií a trombotickou mikroangiopatií. Vzhledem k tomu, že glomerulonefritidy patří mezi vzácná onemocnění, jsou dosavadní informace o účinnosti biologické terapie nedostatečné. V současné době probíhají randomizované kontrolované studie s rituximabem, do nichž jsou zařazeni pacienti s ANCA-asociovanou vaskulitidou. Pokud se prokáže příznivý efekt biologické terapie také v léčbě glomerulonefritidy, měli by být pacienti léčení touto nákladnou léčbou soustředěni do specializovaných center.

Úvod

Glomerulonefritidy představují heterogenní skupinu onemocnění, u kterých je poškození glomerulů, které může, ale nemusí mít rysy zánětu, vyvoláno aktivací buněčné či humorální imunity. Glomerulus je klubíčko krevních kapilár s centrálně uloženým mesangiem. Glomerulární kapilární stěna je tvořena endotelovými buňkami, glomerulární bazální membránou a viscerálními epitelovými buňkami (podocyty). Současná klasifikace rozděluje glomerulonefritidy podle hlavní cílové struktury na mesangiopatie (IgA nefropatie, typ II lupusové nefritidy), nemoci postihující primárně endotelové buňky (např. ANCA-asociovaná vaskulitida, typ III a IV lupusové nefritidy) nebo nemoci postihující podocyty (např. minimální změny glomerulů, fokálně segmentální glomeruloskleróza, membranózní nefropatie, typ V lupusové nefritidy). Patogeneze glomerulonefritid není dosud dostatečně objasněna, což je jistě jednou z příčin omezených pokroků v terapii těchto onemocnění. Základní léčbou stále zůstává podávání kortikoidů a/nebo kombinace kortikoidů a cytostatik, v posledních letech jsou v léčbě některých typů glomerulonefritidy používána stále častěji i novější imunosupresiva (cyklosporin, mykofenolát).

Velké úspěchy biologické terapie častěji se vyskytujících chorob s autoimunní patogenezí (revmatoidní artritidy, psoriázy, či Crohnovy choroby) vedly v nedávné době také k prvním pokusům o léčbu některých typů glomerulonefritidy (zejména ANCA-asociované vaskulitidy, lupusové nefritidy a membranózní nefropatie) biologickou terapií [1]. Randomizované kontrolované studie dostatečného rozsahu byly vždy u chronických glomerulonefritid výjimečné a pokrok v této oblasti bude nepochybně relativně pomalý i u biologické terapie, zejména vzhledem k omezenému zájmu sponzorů organizovat klinické studie u vzácných onemocnění. Další text se bude postupně zabývat současnými informacemi o možnostech biologické léčby ANCA-asociované renální vaskulitidy, lupusové nefritidy a membranózní neuropatie, krátce budou zmíněna i další renální onemocnění.

ANCA-asociovaná renální vaskulitida

ANCA-asociovaná vaskulitida je zánětlivé onemocnění cévní stěny s postižením orgánů v důsledku porušené perfuze, event. s poruchou cévní integrity. Klinicky rozlišujeme tři základní typy ANCA-asociované vaskulitidy: Wegenerovu granulomatózu, mikroskopickou polyangiitidu a syndrom Churga-Straussové (viz tab. 1), které se liší zejména frekvencí postižení různých orgánů a rizikem vzniku relapsů po dosažení remise onemocnění. Pacienti jsou ohroženi zejména postižením plic a ledvin.

Plicní postižení se projevuje kapilaritidou s krvácením do alveolů (někdy i masivním a život ohrožujícím) a/nebo tvorbou granulomů, které mohou nahlodat cévní stěnu a způsobit také život ohrožující krvácení.

Postižení ledvin je charakterizováno stejně jako v jiných orgánech nekrotizující vaskulitidou. Histologicky zjišťujeme ve vzorku ledviny získaném při renální biopsii pauciimunní (s jen minimálními imunodepozity v cévní stěně) glomerulonefritidu s epitelovými srpky, které progredují (pokud není léčena) během několika týdnů do srpků fibroepitelových a fibrózních se zánikem (obsolescencí) postižených glomerulů a obvykle s rychlým vývojem ireverzibilního terminálního selhání ledvin.

ANCA-asociované vaskulitidy charakterizuje přítomnost protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (antineutrophil cytoplasmic antibody – ANCA), které jsou dvojího typu: c-ANCA (proti proteináze 3) a p-ANCA (proti myeloperoxidáze). Vyšetření protilátek (a jejich titru) nám významně pomáhá v diagnostice a monitoraci aktivity onemocnění.

ANCA-asociované vaskulitidy jsou vzácná onemocnění, incidence ANCA-asociované vaskulitidy s postižením ledvin se odhaduje na 2–4 nemocné na milion obyvatel (v Českém registru renálních biopsií je ročně zaznamenáno zhruba 30–40 pacientů s Wegenerovou granulomatózou nebo s jinou formou ANCA-pozitivní renální vaskulitidy); pacientů s tímto onemocněním však v posledních letech přibývá, což pravděpodobně souvisí se zlepšením diagnostiky daným stanovením ANCA, které se rutinně provádí od začátku 90. let.

Standardní léčba

Střední doba přežití pacientů s neléčenou Wegenerovou granulomatózou byla asi 5 měsíců, 80 % nemocných umíralo do roka od stanovení diagnózy. Vysoké dávky kortikosteroidů byly schopny potlačit aktivitu onemocnění, střední dobu přežití však prodloužily pouze na 12,5 měsíce [2]. Léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem ale navodí remisi onemocnění u více než 90 % nemocných, u 60 % vstupně dialyzovaných nemocných s akutním selháním ledvin může být vzhledem k alespoň částečnému návratu renální funkce dialyzační léčba ukončena.

Onemocnění má značný sklon k relapsům, během pěti let může relabovat až 50 % nemocných. Relapsy se vyskytují významně častěji u pacientů s Wegenerovou granulomatózou než u pacientů s mikroskopickou polyangiitidou. Část nemocných musí být proto léčena dlouhodobě (minimálně 1,5–2 roky) udržovací léčbou – obvykle azathioprinem a nízkými dávkami kortikosteroidů. Pětiletého přežití však stále dosahuje jen okolo 60 % nemocných, někteří starší nemocní (střední věk pacientů v době diagnózy se dnes pohybuje mezi 55–60 lety) ale umírají na onemocnění nesouvisející se základní chorobou, k úmrtí mohou vést i zejména infekční komplikace imunosupresivní léčby.

Základní léčbou syndromu Churga-Straussové je stále podávání kortikosteroidů, cytostatika (cyklofosfamid) používáme jen u nemocných s těžším průběhem (např. s renální insuficiencí), sklon k relapsům je relativně malý.

Léčbu ANCA-asociované vaskulitidy lze rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a na léčbu udržovací, jejímž cílem je remisi udržet, resp. předejít vzniku relapsů onemocnění. Relapsy onemocnění se někdy rozlišují na velké (s poškozením plic a ledvin, např. s plicním krvácením nebo zhoršením renální funkce) a malé (charakterizované např. jen teplotou, bolestmi svalů a kloubů, vzestupem CRP, zvýšením titrů ANCA, event. např. kožními změnami). Velké relapsy jsou zpravidla léčeny látkami používanými v indukční léčbě, zatímco malé relapsy mohou být léčeny jen zvýšením dávek léčiv, která jsou používána v terapii udržovací. Aktivitu onemocnění (a remisi a relaps) lze měřit rovněž pomocí standardizovaných skórovacích systémů, z nichž se nejčastěji používá Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS). Jiné skórovací systémy umožňují hodnotit (obvykle narůstající) chronické poškození orgánů vaskulitidou (např. VDI – tzn. Vasculitis Damage Index) a kvalitu života nemocných (např. dotazník SF36).

Standardní indukční léčbu ANCA-asociované vaskulitidy s postižením plic nebo ledvin představuje podávání kortikosteroidů a cyklofosfamidu. Z kortikosteroidů je nejčastěji podáván prednison v úvodní dávce 1 mg/kg/den, která je postupně snižována, takže na konci třetího měsíce léčby pacienti obvykle neužívají více než 20 mg prednisonu denně. Léčba cyklofosfamidem je buď kontinuální perorální (úvodní dávka obvykle 2 mg/kg/den obvykle po dobu 3–6 měsíců), nebo pulzní (cyklofosfamid v dávce 10–15 mg/kg v úvodu v intravenózních, později v perorálních pulzech v třítýdenních až čtyřtýdenních intervalech po dobu 3–6 měsíců, obvykle současně s pulzy methylprednisolonu v dávce 125–250 mg). Pulzní léčba cyklofosfamidem je šetrnější, celková kumulativní dávka cyklofosfamidu je obvykle v prvních třech měsících při pulzní léčbě zhruba 3krát nižší než při léčbě kontinuální. U pacientů s pokročilým selháním ledvin (sérový kreatinin vyšší než 500 (mmol/l) a/nebo s krvácením do plic je nutno základní indukční léčbu doplnit o opakované odstranění patogenních cirkulujících protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů membránovou plazmaferézou (zpočátku denně, obvykle alespoň 7krát, délka léčby obvykle závisí na výši titru protilátek a jeho vývoji). Plazmaferéza zvyšuje u pacientů se selháním ledvin šanci na obnovu renální funkce a ukončení dialyzační léčby.

U většiny pacientů se vyvine při indukční léčbě remise onemocnění do 3 měsíců od zahájení léčby, u části nemocných je však nutné léčbu o několik týdnů až měsíců prodloužit. U nemocných v remisi (ale nejdříve po 3 měsících léčby) je možno indukční léčbu ukončit a přejít na léčbu udržovací, nejčastěji podávání prednisonu v dále se snižující dávce (5–10 mg denně) dalších 12–18 měsíců, perorální cyklofosfamid je obvykle v udržovací fázi nahrazen azathioprinem (2 mg/kg/den) nebo mykofenolátem (1–2 g/den [3]).

Rezistence na léčbu kortikosteroidy a cyklofosfamidem je u ANCA-asociované vaskulitidy poměrně vzácná (méně než 10 %). U těchto nemocných mohou být s úspěchem použity některé alternativní léčebné postupy („rescue therapy"): např. podávání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů, anti-TNF terapie, léčba protilátkami proti T lymfocytům či deplece B lymfocytů (viz dále). Patogenní ANCA lze rovněž odstranit imunoadsorpcí. U pacientů s refrakterním a opakovaně relabujícím onemocněním s ohrožením vitálních orgánů může být řešením také imunoablace s autologní transplantací kostní dřeně.

Hlavním problémem současné léčby ANCA-asociované renální vaskulitidy není neúčinnost indukční léčby kortikosteroidy a cyklofosfamidem, ale její vysoká akutní (leukopenie, infekce, hepatotoxicita), i chronická toxicita (sterilizace, myelodysplastický syndrom, sekundární malignity), která velmi komplikuje zejména léčbu opakovaných relapsů onemocnění (cyklofosfamid není možno podávat v důsledku předchozí intolerance, postupně se zvyšující kumulativní dávka cyklofosfamidu dramaticky zvyšuje riziko chronických komplikací).

Biologická terapie by mohla jednak v indukční fázi umožnit zkrácení léčby cyklofosfamidem, v udržovací terapii by mohla snížit riziko relapsů a u včas zachycených relapsů by mohla být použita v monoterapii bez doprovodné cytostatické léčby. U ANCA-asociované vaskulitidy máme v současné době limitované zkušenosti s vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů, s anticytokinovou terapií – léčbou antagonisty TNF (infliximabem a etanerceptem), s protilátkami proti T lymfocytům a s deplecí B lymfocytů protilátkou proti antigenu CD20 (rituximabem).

Intravenózní imunoglobuliny

Preparáty intravenózních imunoglobulinů mohou obsahovat antiidiotypové protilátky, které mohou vázat patogenní protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů. Podání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů také zvyšuje katabolismus IgG, z cirkulace jsou odstraňovány zejména molekuly aktuálně syntetizované ve vyšší míře, tedy včetně patogenních autoprotilátek [4]. Vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů (např. 400 mg/kg/den 5 dní po sobě) by tak mohly mít i v léčbě ANCA-asociované vaskulitidy podobně jako u jiných autoimunních chorob imunosupresivní účinek.

Zkušenosti s léčbou ANCA-asociované vaskulitidy vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů jsou omezené, jde o nekontrolované studie malých kohort pacientů. Malá randomizovaná kontrolovaná studie (34 pacientů) srovnávající u ANCA-asociované vaskulitidy s perzistující klinickou aktivitou léčbu intravenózními imunoglobuliny s podáváním placeba prokázala přechodný vliv léčby intravenózními imunoglobuliny na celkové příznaky, artralgie a symptomatologii ORL oblasti [5]. Zlepšení bylo dosaženo pouze u 6 z 13 pacientů s postižením plic, informace o eventuálním vlivu na renální postižení nejsou k dispozici. Vzhledem k tomu, že je tato terapie velmi nákladná a její účinek je do značné míry nepředvídatelný a může se lišit i v závislosti na podávané šarži preparátu, jsou její indikace u ANCA-asociované vaskulitidy v současné době velmi omezené a v úvahu by připadala asi jen u pacienta s aktivitou onemocnění a současnými závažnými infekčními komplikacemi.

Protilátky proti T lymfocytům

Vzhledem k předpokladu, že Wegenerova granulomatóza je onemocnění, v jehož patogenezi hraje důležitou roli aktivace Th1 lymfocytů, byly protilátky proti T lymfocytům opakovaně použity v léčbě pacientů s ANCA-asociovanou vaskulitidou refrakterní na standardní léčbu kortikosteroidy a cyklofosfamidem nebo u pacientů tuto léčbu netolerujících. V pilotní studii [6] vedlo podání kombinace protilátek proti CD4 antigenu T lymfocytů a anti-CD52 antigenu, který je přítomen na všech mononukleárních leukocytech, k dlouhodobé remisi u 4 pacientů refrakterních na předchozí imunosupresivní terapii. Tato terapie byla ale spojena s výraznými nežádoucími účinky, reakcí na infuzi, infekcemi, autoimunními reakcemi a s protrahovanou deplecí lymfocytů. V nedávno publikované studii [7] bylo 15 pacientů (7 neodpovídajících na léčbu cyklofosfamidem, 8 netolerujících léčbu cyklofosfamidem) léčeno antitymocytárním globulinem (ATG). Léčba ATG navodila u devíti pacientů parciální a u čtyř pacientů kompletní remisi, další dva pacienti ale zemřeli jeden den, resp. tři dny po podání antitymocytárního globulinu na krvácení do plic, resp. na infekci. Antitymocytární globulin je tedy možno v současné době považovat pouze za vysoce rizikovou terapii pacientů s vysoce aktivním onemocněním refrakterním na léčbu cyklofosfamidem a na další biologickou terapii (viz níže).

Anticytokinová terapie

Pacienti s ANCA-asociovanou vaskulitidou mají zvýšené cirkulující hladiny TNF-a a jeho solubilních receptorů a zvýšenou expresi TNF-a v periferních lymfocytech a monocytech. Příznivé zkušenosti s léčbou revmatoidní artritidy vedly k pokusům o anti-TNF terapii ANCA-asociované vaskulitidy [8, 9].

V současné době máme k dispozici chimérickou anti-TNF protilátku (infliximab), plně humanizovanou anti-TNF protilátku (adalimumab) a dimerický solubilní receptor pro TNF p75 vázaný na molekulu IgG (etanercept). V současné době nejsou u pacientů s ANCA-asociovanou vaskulitidou žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem, limitované a alespoň částečně pozitivní zkušenosti s léčbou infliximabem, negativní výsledky přinesla velká studie s etanerceptem.

Ve studii WGET [10] bylo 180 pacientů s Wegenerovou granulomatózou, u nichž bylo standardní léčbou kortikosteroidy a cyklofosfamidem dosaženo remise onemocnění a kteří byli léčeni udržovací léčbou kortikosteroidy a cyklofosfamidem nebo methotrexátem (podle závažnosti onemocnění), randomizováno k podávání etanerceptu nebo placeba a sledováno 27 měsíců. Hlavním sledovaným parametrem byl výskyt relapsů onemocnění a čas do vývoje relapsu onemocnění. Na konci doby sledování se ale pacienti léčení etanerceptem a placebem od sebe v žádném ze sledovaných parametrů nelišili. Podávání etanerceptu bylo navíc spojeno s výrazně vyšším výskytem solidních tumorů (6 ve skupině léčené etanerceptem, žádný ve skupině léčené placebem), který nebyl pozorován v jiných studiích a u něhož nelze vyloučit souvislost i s předchozí léčbou těchto pacientů cyklofosfamidem. Definice relapsů v této studii byla velmi problematická, minimální zvýšení aktivity dle skóre BVAS bychom obvykle asi spíše hodnotili jako perzistující mírnou aktivitu (tzv. grumbling disease) než relaps (výskyt relapsů v této studii byl neobvykle vysoký – téměř 60 %). Není také zcela jasné, proč se investigátoři rozhodli testovat velmi drahou biologickou léčbu i u pacientů s lokalizovaným onemocněním (převážně s postižením ORL oblasti), kde navíc bývá často v perzistující aktivitě významnější role infekce než imunologické aktivity. Studie tak přináší dle mého názoru více otázek než odpovědí, nicméně její výsledky nesvědčí o užitečnosti podávání etanerceptu v udržovací fázi léčby Wegenerovy granulomatózy s cílem snížit riziko relapsů onemocnění.

Nejvýznamnější dosud publikovanou studií s infliximabem je studie ACTIVE [11]. V této otevřené studii byl infliximab podáván 16 pacientům s aktivním onemocněním (první prezentací nebo relapsem) a 16 pacientům s perzistující aktivitou onemocnění přes opakovanou léčbu standardní imunosupresí. Infliximab byl kombinován se standardními imunosupresivy. Remise dosáhlo v průměrné době 6 týdnů 14 pacientů (88 %) v každé z obou skupin. U sedmi pacientů se vyskytly závažné infekce a 2 pacienti zemřeli, 5 pacientů (3 s perzistujícím onemocněním) relabovalo v průměru za 27 týdnů po zahájení terapie přes pokračující terapii infliximabem. Postavení infliximabu v léčbě ANCA-asociované vaskulitidy tak zůstává nejisté, problémem může být navíc i vznik autoprotilátek a vzácně i vznik léčbou indukovaného lupusu [12].

Místo anti-TNF terapie v léčbě ANCA-asociované renální vaskulitidy zůstává tedy zatím nejisté. Infliximabem je možno navodit remisi též i u pacientů refrakterních na standardní terapii, problémem však je nutnost dlouhodobého podávání infliximabu jako udržovací léčby, které ale riziko relapsu onemocnění neeliminuje.

Protilátky proti B lymfocytům

Rituximab je chimérická humanizovaná myší protilátka proti antigenu CD20, který je exprimován na zralých B lymfocytech (ale nikoli na plazmatických buňkách). Podání rituximabu (v režimu 375 mg/m2 čtyřikrát po sobě v týdenních intervalech nebo 1 g dvakrát v intervalu 14 dní) navodí kompletní depleci B lymfocytů přetrvávající několik (obvykle cca šest) měsíců [13]. Deplece B lymfocytů by mohla mít teoreticky příznivý efekt na průběh onemocnění ANCA-asociovanou vaskulitidou snížením tvorby ANCA.

Deset pacientů s aktivní ANCA-asociovanou vaskulitidou, pozitivitou ANCA (anti-PR3 protilátky) a rezistencí k cyklofosfamidu nebo intolerancí cyklofosfamidu bylo léčeno prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (s postupným snižováním dávky a ukončením léčby do 5 měsíců) a čtyřmi infuzemi rituximabu (375 mg/m2) v týdenních intervalech [14]. Všichni pacienti léčbu rituximabem dobře tolerovali a všichni vyvinuli depleci B lymfocytů a kompletní remisi onemocnění do 3 měsíců s možností ukončit léčbu kortikosteroidy do 6 měsíců. Pěti pacientům byl rituximab podán znovu pro vzestup ANCA, klinický relaps onemocnění nastal u jednoho pacienta poté, co odezněla deplece B lymfocytů.

V jiné sérii pozorování [15] bylo léčeno rituximabem (opět s velmi dobrou tolerancí) 9 pacientů s pozitivními protilátkami ANCA (2 anti-MPO, 7 anti-PR3), kteří byli rezistentní na standardní terapii nebo relabovali krátce po ukončení léčby rituximabem. U 8 pacientů byla navozena kompletní a u jednoho parciální remise onemocnění (u 4 pacientů dominovalo postižení plic a u 2 pacientů postižení ledvin).

Smith a kol. [16] sledovali průměrně 24 měsíců 11 pacientů s aktivní nebo refrakterní vaskulitidou léčených rituximabem v dávce 375 mg/m2 celkem 4krát v týdenních intervalech a jednou dávkou cyklofosfamidu. Po navození deplece B lymfocytů bylo u 9 pacientů dosaženo kompletní a u 1 pacienta parciální remise onemocnění s možností významně snížit dávku prednisolonu. K relapsu došlo u 60 % pacientů a byl vždy předcházen replecí B lymfocytů. Opakovaná léčba rituximabem byla opět účinná. Nežádoucí účinky byly mírné, nejčastěji šlo o reakci na infuzi rituximabu, antichimérické protilátky se vytvořily u třetiny léčených pacientů, IgG a IgM zůstávaly přes depleci B lymfocytů v normě.

Americká randomizovaná prospektivní placebem kontrolovaná studie RAVE (Rituximab for ANCA-associated vasculitis [17]) by měla zařadit 200 pacientů s aktivní systémovou ANCA-asociovanou vaskulitidou (anti-PR3 nebo anti-MPO pozitivní) buď do větve léčené 3–6 měsíců perorálním cyklofosfamidem, nebo do větve léčené čtyřmi infuzemi rituximabu v týdenních intervalech. V obou větvích jsou podávány kortikosteroidy (v úvodu pulzy methylprednisolonu). Po navození remise onemocnění budou pacienti v obou větvích léčeni azathioprinem do konce sledování (celkem 18 měsíců). Hlavním sledovaným parametrem je schopnost obou léčebných režimů navodit remisi onemocnění.

Evropská studie RITUXVAS [18] srovnává u 40 pacientů s nově diagnostikovanou aktivní renální ANCA-asociovanou vaskulitidou efekt 3–6měsíční indukční léčby pulzním cyklofosfamidem s léčbou čtyřtýdenním cyklem rituximabu spolu s dvěma vstupními pulzy cyklofosfamidu na vývoj a udržení remise onemocnění ANCA-asociovanou vaskulitidou.

Připravují se rovněž klinické studie s plně humanizovanou protilátkou proti CD20 – okrelizumabem.

Rituximab se tak jeví v současné době jako nejnadějnější forma biologické terapie ANCA-asociované vaskulitidy. Příznivé účinky pozorované v nekontrolovaných studiích je však nutno potvrdit randomizovanými kontrolovanými studiemi, které již probíhají. Není zatím jasné, jaký má být dlouhodobý léčebný postup u pacientů úspěšně léčených rituximabem, např. zda má být podána další (a jaká?) dávka rituximabu při repleci periferních B lymfocytů, nebo až při vzestupu titru ANCA, nebo dokonce až při objevení se klinických známek relapsu onemocnění [19, 20].

Systémový lupus erythematodes a lupusová nefritida

Lupusová nefritida představuje častou a závažnou komplikaci systémového lupus erythematodes. Lupusová nefritida se vyvíjí v průběhu sledování u cca 50 % pacientů se systémovým lupus erythematodes a výrazně zhoršuje prognózu onemocnění. Současná klasifikace lupusové nefritidy (ISN/RPS – [21]) rozlišuje 6 základních typů lupusové nefritidy (tab. 2).

Typ I–II nevyžaduje modifikaci léčby (ta se řídí extrarenálními projevy onemocnění), typ VI je obvykle následkem nedostatečně léčené (nebo neléčené) proliferativní nefritidy a tento nález již není indikován k imunosupresivní léčbě. Prognóza izolovaných membranózních změn (typ V) je dobrá s nízkým rizikem vývoje chronické renální insuficience, indikací k léčbě je pouze perzistující nefrotický syndrom. Závažný problém představuje zejména proliferativní nefritida postihující některé glomeruly (typ III) nebo všechny glomeruly (typ IV).

Standardní léčba lupusové nefritidy

Prognóza neléčené difuzní lupusové proliferativní nefritidy (typ IV) byla velmi špatná, téměř 50 % pacientů umíralo do roka, jen u 25 % pacientů s difuzní proliferativní nefritidou léčených monoterapií kortikosteroidy bylo zaznamenáno pětileté přežití [22]. Výrazné zlepšení dlouhodobé prognózy pacientů s difuzní proliferativní nefritidou (snížení mortality i rizika vývoje terminálního selhání ledvin) znamenalo zavedení kombinované imunosuprese s cyklofosfamidem [23]. Další úsilí bylo zaměřeno na snížení toxicity léčby jak snížením podávané dávky cyklofosfamidu [24], tak nahrazením cyklofosfamidu v indukční i udržovací fázi léčby mykofenolátem nebo cyklosporinem [25].

Indukční léčbu lupusové nefritidy je dnes možno do značné míry individualizovat s přihlédnutím k závažnosti renálního postižení i extrarenálních projevů onemocnění. Z důvodů snížení kumulativní dávky cyklofosfamidu a jeho chronické toxicity se snažíme podávat cyklofosfamid spíše v pulzech, dávku volíme s přihlédnutím k věku, aktivitě onemocnění, renální funkci a vzhledem k přítomnosti dalších extrarenálních komplikací. U některých pacientů lze v indukční léčbě použít i mykofenolát mofetil či cyklosporin. Indukční léčba obvykle trvá do doby dosažení remise (3–6 měsíců), v udržovací léčbě používáme dnes nejčastěji kombinaci steroidů s azathioprinem, mykofenolátem nebo cyklosporinem. V léčbě relapsů používáme stejná léčiva jako v indukční terapii, v některých případech však stačí znovuzavedení udržovací léčby (pokud byla vysazena) nebo jen krátkodobé zvýšení dávky kortikosteroidů.

Přesto zůstávají pacienti, kteří standardní léčbu netolerují nebo jsou na ni refrakterní nebo vyžadují vzhledem k opakovaným relapsům opakované podávání cyklofosfamidu s rizikem vývoje závažných chronických nežádoucích účinků (myelodysplazie, sterizilizace, sekundární malignity). Výhodou biologické terapie by tak mohla být jak zvýšená účinnost, tak zejména nižší toxicita.

Intravenózní imunoglobuliny

Vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů jsou při onemocnění systémovým lupus erythematodes úspěšně používány zejména v léčbě autimunních cytopenií (autoimunní hemolytické anémie nebo autoimunní trombocytopenie), zkoušeny byly ale i v léčbě sekundárního antifosfolipidového syndromu a postižení CNS a v terapii lupusové nefritidy. Vliv podání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů na celkovou aktivitu systémového lupus erythematodes je obvykle rychlý, k zlepšení dochází během několika dnů, bývá však relativně krátkodobý. Mechanismus imunomodulačního účinku vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů není zcela jasný, jednou z pravděpodobných hypotéz vysvětlujících jejich příznivý účinek je nespecifická stimulace katabolismu IgG [4]. Molekuly IgG jsou katabolizovány proporcionálně jejich sérovým koncentracím, což vysvětluje příznivý efekt na vysoké hladiny autoprotilátek.

Zkušenosti s léčbou lupusové nefritidy vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů jsou rozporné [26]. Ze 106 pacientů s lupusovou nefritidou léčených v různých studiích vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů se na jedné straně u většiny zlepšila proteinurie i clearance kreatininu, na druhé straně byla opakovaně popsána renální toxicita preparátů intravenózních imunoglobulinů obsahujících sacharózu. Určitý stupeň renální toxicity byl zaznamenán dle výše citovaného přehledu přibližně u 70 % všech léčených pacientů, z nich 31 % vyžadovalo léčbu hemodialýzou a 10 % zemřelo. Renální toxicita je zřejmě způsobena osmotickým poškozením proximálních tubulů. Použití intravenózních imunoglobulinů tak lze zvážit jen u pacientů s lupusovou nefritidou refrakterní na ostatní terapii, kteří mají při zahájení terapie normální nebo jen lehce sníženou renální funkci, jsou dostatečně hydratováni, aby mohlo být vyloučeno riziko volumové deplece, a pečlivě monitorováni.

Protilátky proti B lymfocytům

Eliminace B lymfocytů pomocí anti-CD20 protilátky (rituximabu) by mohla snížit tvorbu autoreaktivních autoprotilátek, a tím i vývoj orgánového poškození i u systémového lupus erythematodes [27] i lupusové nefritidy [28]. Zkušenosti s touto léčbou jsou ale dosud velmi omezené, v literatuře byly publikovány jen zprávy o léčení jednotlivých pacientů.

Všech jedenáct pacientů s aktivním nebo refrakterním systémovým lupus erythematodes léčených v jednom britském centru [16] vyvinulo po podání cyklu rituximabu a jedné dávky cyklofosfamidu remisi onemocnění (u 6 pacientů došlo ke kompletní remisi, u 5 pacientů nastala parciální remise onemocnění). Remise nastala i u šesti pacientů s lupusovou nefritidou. Tolerance léčby byla velmi dobrá, nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem byly reakce na podání infuze rituximabu. U 64 % pacientů došlo po znovuobjevení se B lymfocytů k relapsu onemocnění, relaps ale opět odpovídal na podání rituximabu.

V nedávno publikovaném přehledu [29] byla shrnuta zkušenost s léčbou celkem 45 pacientů s lupusovou nefritidou (většinou typ III nebo IV), léčených většinou dle „lymfomového" protokolu (375 mg/m2 ve dvou až čtyřech dávkách podávaných v týdenních intervalech). Většina pacientů vyvinula během 1–3 měsíců depleci B lymfocytů trvající 3–12 měsíců. Ze 45 pacientů s lupusovou nefritidou odpovědělo na léčbu příznivě 33 pacientů poklesem skóre aktivity systémového lupus erythematodes (BILAG, SLAM, SLEDAI). U některých pacientů s příznivou klinickou odpovědí nedošlo k poklesu titru anti-ds-DNA protilátek ani k vzestupu plazmatických hladin komplementu. Pokud byly hodnoceny samostatně renální parametry (proteinurie a kreatinin), vyvinulo z celkového počtu 20 pacientů 6 pacientů kompletní a dalších 8 pacientů parciální remisi, 6 pacientů na léčbu rituximabem neodpovědělo. Klinická heterogenita léčených pacientů, různé dávky a způsoby podávání rituximabu, nekontrolovaný charakter všech studií, obvykle se současnou léčbou kortikosteroidy a dalšími imunosupresivy neumožňuje dostatečně spolehlivé hodnocení účinnosti léčby lupusové nefritidy rituximabem.

Rituximab tedy představuje velmi nadějnou léčbou systémového lupus erythematodes a lupusové nefritidy, velkou výhodou je i dobrá tolerance léčby. Chybění randomizovaných kontrolovaných studií s rituximabem neumožňuje ale v současné době zhodnotit jeho místo v léčebném armamentariu ani najít optimální způsob jeho podávání. Zkušenosti s léčbou autoimunních chorob jsou stále velmi omezené a je třeba počítat i s rizikem možných závažných, např. infekčních komplikací, např. progresivní multifokální leukoencefalopatie, která byla popsána jako vzácná komplikace léčby rituximabem nejen u pacientů s nehodgkinským maligním lymfomem, ale i u pacientů s revmatoidní artritidou [30] a nedávno i u dvou pacientů se systémovým lupus erythematodes [31].

Do doby, než budou k dispozici výsledky z prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií, měla by být léčba rituximabem soustředěna do specializovaných center a vyhrazena zejména pro pacienty refrakterní na standardní indukční léčbu, pro pacienty standardní léčbu netolerující nebo pro pacienty s opakovanými relapsy onemocnění a vysokou kumulativní dávkou cyklofosfamidu.

Další možnosti biologické terapie

Zajímavou možnost biologické léčby představuje snaha ovlivnit cíleně tvorbu patogenních autoprotilátek. LJP 394 je komplex čtyř oligonukleotidů se silnou afinitou k anti-ds-DNA protilátkám.

230 pacientů se systémovým lupus erythematodes bylo randomizováno k léčbě dávkami 100 mg LJP 394 podávanými po 16 týdnů nebo k podávání placeba [32]. Část pacientů byla dále léčena udržovací dávkou LJP 394 (50 mg jednou týdně). Léčba LJP 394 neovlivnila u neselektované skupiny pacientů se SLE riziko relapsu, u pacientů s anti-ds-DNA protilátkami s vysokou afinitou k DNA epitopu ale prodloužila dobu do vývoje renálního relapsu, snížila počet renálních relapsů a snížila počet cyklů léčby vysokou dávkou kortikosteroidů či cyklofosfamidem.

Další možností, jak ovlivnit vývoj systémového lupus erythematodes, by mohla být inhibice kostimulačního signálu, který dostávají B lymfocyty od T lymfocytů prostřednictvím interakce CD40 na povrchu B lymfocytů s CD40 ligandem [33]. Humanizovaná anti-CD40L protilátka (BG9588) snížila v otevřené studii u 28 pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou titr anti-ds-DNA protilátek, zvýšila koncentraci složky komplementu C3 a vedla k poklesu hematurie; studie ale musela být ukončena předčasně vzhledem k zvýšenému riziku tromboembolických příhod [34]. V jiné randomizované studii byla jiná protilátka proti ligandu CD40 (IDEC-131) v léčbě 85 pacientů se systémovým lupus erythematodes sice bezpečná, nebyl však prokázán ve srovnání s placebem žádný efekt na aktivitu onemocnění [35].

Membranózní nefropatie

Membranózní nefropatie je u evropské populace nejčastější příčinou idiopatického nefrotického syndromu. Prognóza neléčené membranózní nefropatie je nejistá, u 20–60 % neléčených pacientů dojde v průběhu několika let sledování alespoň k parciální remisi nefrotického syndromu, přibližně u jedné třetiny pacientů však onemocnění v průběhu deseti let progreduje do stadia terminálního selhání ledvin. K imunosupresivní léčbě jsou indikováni pacienti s perzistujícím těžkým nefrotickým syndromem a/nebo s progresivním charakterem onemocnění.

Snížení proteinurie a parciální nebo kompletní remise nefrotického syndromu lze u membranózní nefropatie dosáhnout kombinací léčby kortikosteroidy s cytostatiky (cyklofosfamidem a chlorambucilem). Léčba kortikosteroidy a chlorambucilem snižuje i dlouhodobé riziko vývoje terminálního selhání [36]. Parciální nebo kompletní remise nefrotického syndromu lze dosáhnout i kombinací kortikosteroidů s cyklosporinem, léčba cyklosporinem také snižuje u pacientů s progresivní membranózní nefropatií rychlost ztráty renální funkce [37].

Vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů byly poprvé použity v léčbě idiopatické membranózní nefropatie již koncem 80. let minulého století. V malé studii u 9 pacientů ukázal Palla a kol. [38], že remisi nefrotického syndromu lze intravenózními imunoglobuliny snadněji navodit u pacientů s idiopatickou membranózní nefropatií a s normální renální funkcí než u pacientů, kteří již měli renální funkci sníženou. Největší skupinu pacientů s idiopatickou membranózní nefropatií léčenou relativně nízkými dávkami intravenózních imunoglobulinů (1–3 cykly 100–150 mg/kg/ den po dobu 6 dní) prezentovali japonští autoři. Imunoglobuliny byly podávány v nekontrolované retrospektivní studii navíc k terapii kortikosteroidy a cyklofosfamidem 30 z celkem 86 pacientů. U pacientů s homogenním (ale nikoli s heterogenním) typem epimembranózních imunodepozit, kteří dostávali navíc intravenózní imunoglobuliny, došlo za půl roku od začátku léčby k remisi nefrotického syndromu významně častěji než u pacientů léčených pouze kortikosteroidy a cyklofosfamidem (57 % v. 10 %). Léčba imunoglobuliny ale neměla vliv na dlouhodobou prognózu nemocných (riziko vývoje renálního selhání – [39]). Intravenózní imunoglobuliny tedy představují velmi nákladnou a relativně nespolehlivou terapii, která může být účinná zejména u podskupiny nemocných s relativně recentně diagnostikovanou idiopatickou membranózní nefropatií a normální renální funkcí.

Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která brání aktivaci složky komplementu C5. V randomizované kontrolované studii u 200 pacientů s membranózní nefropatií neměl ekulizumab žádný vliv na velikost proteinurie. Inhibice aktivace C5 byla zřejmě nedostatečná, pravděpodobně v důsledku nedostatečné dávky protilátky [40].

Progrese membranózní nefropatie souvisí zejména s rozsahem postižení intersticia. Nedávno bylo prokázáno, že intersticiální infiltráty u idiopatické membranózní nefropatie obsahují CD20 pozitivní B lymfocyty [41]. Proteinurii bylo možno v nekontrolované studii snížit podáváním rituximabu [42]. Deplece B lymfocytů trvala u osmi pacientů s membranózní nefropatií ještě rok po zahájení léčby. K pomalému, ale dlouhodobému poklesu proteinurie mimo nefrotické rozmezí došlo u pěti z osmi pacientů, u dalších tří pacientů byl pokles proteinurie méně významný [43].

Sekundární analýza ukázala, že rituximab byl méně účinný zejména v léčbě pacientů, u kterých byla přítomna ve vstupní biopsii tubulární atrofie a intersticiální fibróza [44].

Zprávy o eventuálním použití anti-TNF terapie u idiopatické membranózní nefropatie chybějí. Idiopatická membranózní nefropatie může být vzácnou komplikací léčby revmatoidní artritidy infliximabem [45].

Zkušenosti s biologickou terapií jsou tedy u membranózní nefropatie velmi limitované a zatím nedovolují jednoznačné závěry ohledně její efektivity.

Minimální změny glomerulů

Základní léčbou nefrotického syndromu s histologickou diagnózou minimálních změn glomerulů stále zůstávají kortikosteroidy. U pacientů s častými relapsy nefrotického syndromu a/nebo s kortikodependencí (relapsy se vyvíjejí při snižování dávky kortikosteroidů nebo krátce po jejich vysazení) se snažíme frekvenci relapsů snížit léčbou cyklofosfamidem nebo cyklosporinem. Biologická léčba byla u minimálních změn použita jen výjimečně, vzhledem k omezené účinnosti současné léčby kortikodependentních pacientů by byla jakákoli pozitivní zkušenost s biologickou terapií velmi vítána.

Léčba intravenózními imunoglobuliny (v jednorázové dávce 800 mg/kg) byla zkříženě srovnávána s infuzí albuminu u pacientů s relapsem nefrotického syndromu na podkladě minimálních změn glomerulů. Pacienti byli současně léčeni standardními dávkami perorálního prednisonu. Léčba intravenózními imunoglobuliny v použité dávce nevykazovala zjevný efekt na délku remise onemocnění [46].

Nedávno bylo popsáno úspěšné navození dlouhodobé remise nefrotického syndromu u kortikodependentního pacienta s minimálními změnami glomerulů s více než 30 relapsy nefrotického syndromu, který byl na standardní léčbu kortikodependence refrakterní [47].

IgA nefropatie

V léčbě IgA nefropatie dnes doporučujeme kromě inhibice systému renin-angiotenzin také kortikosteroidy (u pacientů s proteinurií větší než 1 g/24 hodin a normální renální funkcí) nebo podávání kombinace kortikosteroidů a cyklofosfamidu (u pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu [48].

Intravenózní imunoglobuliny byly použity v léčbě IgA nefropatie a Henochovy-Schönleinovy purpury již v první polovině 90. let minulého století. Rostoker a kol. [49] léčili 11 dospělých s progresivní IgA nefropatií (s poklesem renální funkce) intravenózními imunoglobuliny v dávce 2 g/kg podávané jedenkrát měsíčně tři měsíce po sobě (dalších 6 měsíců podával imunoglobuliny intramuskulárně). Léčba významně snížila proteinurii, hematurii i leukocyturii s následnou stabilizací glomerulární filtrace, snížením histologické aktivity a intenzity IgA a C3 v opakovaných renálních biopsiích. V další Rostokerově studii [50] vedla léčba nízkými dávkami intramuskulárně podávaných imunoglobulinů (cca 3–4 g jednou týdně 9 měsíců a poté jednou za 15 dní dalších 8 měsíců) u pacientů s IgA nefropatií a proteinurií 300–2000 mg/24 hodin k poklesu albuminurie, sérového IgA a imunitních komplexů obsahujících IgA. V dalších letech ale bylo popsáno při této léčbě u pacientů s Henochovou-Schönleinovou purpurou [51] nebo u pacientů s IgA nefropatií [52] potenciálně ireverzibilní zhoršení renální funkce, způsobené pravděpodobně zejména osmotickými účinky intravenózních imunoglobulinů.

Nedávno [53] byly popsány příznivé výsledky léčby intravenózními imunoglobuliny (2 g/kg jednou měsíčně 6 měsíců po sobě) u 6 mužů s IgA nefropatií a sníženou renální funkcí. Léčba intravenózními imunoglobuliny vedla k poklesu proteinurie a ke stabilizaci renální funkce v průměru na 3 roky. Léčba prodloužila ve srovnání s kontrolní skupinou přežití s nezávislou renální funkcí (bez nutnosti dialyzační léčby) v průměru o 3,5 roku.

U pacientů s progresivní formou IgA nefropatie se sníženou renální funkcí by tak léčba intravenózními imunoglobuliny mohla být alternativou léčby cyklofosfamidem. Vzhledem k tomu, že jde o nákladnou a právě u pacientů se sníženou renální funkcí relativně nebezpečnou léčbu, bylo by třeba mít pro její účinnost v této indikaci více dokladů.

Esenciální smíšená kryoglobulinémie

Kryoglobulinémie II. typu a membranoproliferativní glomerulonefritida, obvykle s nefrotickým syndromem, jsou možnou komplikací chronické hepatitidy C (HCV). Standardní léčbou infekce HCV je kombinace pegylovaného interferonu a s ribavirinem, pacienti s nefrotickou proteinurií a/nebo s progredující renální insuficiencí musí být léčeni také imunosupresí, obvykle kombinací kortikosteroidů a cyklofosfamidu [54]. Rituximab je v této indikaci pravděpodobně srovnatelně účinný a lépe tolerovaný než cyklofosfamid, vzhledem k vzácnosti onemocnění bude však obtížné efekt této léčby prokázat randomizovanými kontrolovanými studiemi. Kazuisticky byla u esenciální smíšené kryoglobulinémie popsána i účinnost infliximabu, a to jak v léčbě HCV-pozitivní kryoglobulinémie [55], tak v léčbě HCV-negativní kryoglobulinémie [56].

Trombotická trombocytopenická purpura a hemolyticko-uremický syndrom

Trombotická trombocytopenická purpura vzniká v důsledku deficience proteázy štěpící von Willebrandův faktor (ADAMTS 13), podmíněné mutací genu nebo přítomností protilátky proti ADAMTS 13. Základní léčbou trombotické trombocytopenické purpury je stále plazmaferéza [57], u pacientů refrakterních na léčbu nebo opakovaně relabujících byla nedávno opakovaně popsána úspěšná léčba rituximabem [58, 59].

Závěr

Biologická terapie může významným způsobem rozšířit (dosud často neuspokojivé) terapeutické možnosti některých imunitně podmíněných nemocí glomerulů. Jde o velmi nákladnou léčbu, na druhé straně roční léčba biologickou terapií je výrazně levnější než např. hemodialýza nebo peritoneální dialýza. Pokud tedy bude prokázán příznivý vliv této léčby na riziko progrese jednotlivých glomerulonefritid do chronické renální insuficience a selhání ledvin, může být biologická léčba v těchto indikacích i z ekonomického hlediska efektivní. Současnou indikaci představují zejména pacienti s onemocněním refrakterním na standardní léčbu, vyžadující vzhledem k opakovaným relapsům onemocnění opakovanou léčbou (s vysokou kumulativní dávkou cyklofosfamidu s vysokým rizikem jeho chronické toxicity). Další skupinu, kde lze tuto léčbu doporučit, tvoří pacienti, kteří standardní terapii vzhledem k nežádoucím účinkům netolerují. Stejně jako např. v revmatologii by měla být biologická léčba glomerulonefritidy soustředěna do center, která mají s jednotlivými nemocemi glomerulů, s jejich léčbou a jejími komplikacemi větší zkušenost a která mají šanci získat zkušenost s biologickou léčbou i v rámci zatím nečetných mezinárodních prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií. Teprve takovéto studie mohou definovat jasnější indikace jednotlivých typů biologické léčby u jednotlivých glomerulopatií.