Biosimilární adalimumab SB5

Zavedení biosimilárních biologických léčiv do klinické praxe patří mezi nejvýznamnější události v terapii autoimunitně zprostředkovaných chorob v posledních několika letech. Potřeba používat stejně efektivní, avšak významně levnější terapii, než jakou poskytovala originální biologická léčiva, se ukázala být na počátku druhé dekády tohoto století nevyhnutelná. V zemích, jež měly omezené ekonomické možnosti, představovala dostupnost biologické léčby velmi citelný problém. Přitom se indikace k zahájení biologické léčby u těchto onemocnění neustále rozšiřovaly a posouvaly.

V případě idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel disease, IBD), Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy, se podobně jako u revmatických onemocnění rovněž potvrdilo, že časná léčba je mnohem výhodnější a s vyšší a delší účinností než biologická terapie zavedená až po mnohaletém průběhu choroby. Navíc nemocní, kteří mají z biologické terapie prospěch, musejí být léčeni trvale, protože přerušení nebo ukončení této léčby je spojeno u většiny pacientů s rychlým a silným návratem zánětlivé aktivity choroby [1,2]. Vysoké náklady na léčbu monoklonálními protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti TNF) a omezené ekonomické možnosti plátců zdravotní péče silně kontrastovaly s narůstající klinickou potřebou. Před zavedením biosimilárních monoklonálních anti TNF protilátek byl u nás podíl nemocných s IBD léčených biologickou terapií velmi nízký a v porovnání s vyspělými západoevropskými zeměmi až propastně rozdílný. V České republice bylo před rokem 2014 léčeno biologiky celkem 2 000 pacientů se střevními záněty (tj. přibližně 4 % osob), což v porovnání s Francií nebo Belgií bylo pětkrát méně. V průběhu následujících dvou let se počet nemocných s IBD užívajících biologická léčiva zvýšil o 100 % a neustále roste. V roce 2018 bylo v ČR léčeno přes 6 000 nemocných s IBD [2].

Proces průkazu biosimilarity

Klíčovým zlomem v této statistice bylo právě zavedení biosimilárních léčiv, jež vedlo k významnému zlevnění podávané terapie monoklonálními anti TNF protilátkami. V roce 2013 byla povolena pro klinické užití v zemích Evropské unie první monoklonální anti TNF protilátka CT P13 (biosimilární infliximab). Proces, který vedl k průkazu „biosimilarity“ pro nové monoklonální protilátky ve srovnání s původním originálním produktem, byl koncipován zcela rozdílně než postupy při zavádění nového originálního léčiva. V případě biosimilárních produktů je kladen extrémní důraz na analytické a preklinické fáze zkoumání, které využívají přesné a rychlé analytické metody zahrnující precizní porovnání struktury biosimilárního léčiva, detailní popis fyzikálně chemických vlastností produktu a jejich eventuální odlišnosti v porovnání s originálním léčivem, posouzení farmakokinetických a farmakodynamických vlastností nové biosimilární protilátky. Velmi podrobně se zkoumají rovněž biologické vlastnosti látky a její efektivita a bezpečnost, vliv na experimentální animální modely autoimunitně zprostředkovaných chorob. K vlastnímu klinickému prověření účinnosti a bezpečnosti se zpravidla využívá pouze jedna nebo dvě studie, které jsou klasické fáze III klinického hodnocení, a poté, je li výsledek příznivý, je nové biosimilární léčivo povoleno ve všech indikacích původní molekuly, aniž byly provedeny specifické klinické zkoušky nového léčiva pro jednotlivé diagnózy. Tímto přístupem je zabezpečeno enormní zrychlení celého procesu. Pro originální molekuly platí, že doba od prvních klinických zkoušek do získání povolení pro klinickou praxi je zpravidla 10 let. Pro biosimilární produkty je odhadovaná doba potřebná k zavedení do praxe pouze několik měsíců. Vedle toho je tento proces u biosimilárních léčiv spojen s významně nižšími finančními náklady, protože nejsou prováděna rozsáhlá klinická hodnocení fáze III. Po počátečních rozpacích, které byly způsobeny neznalostí a také neporozuměním konceptu biosimilarity ze strany odborné veřejnosti, došlo až po několika letech k významnému rozšíření první biosimilární monoklonální protilátky CT P13 v celoevropském měřítku, takže v současné době 60 % veškeré preskripce infliximabu představuje léčba biosimilárním produktem. Klinické zkušenosti s ohledem na účinnost, bezpečnost a imunogenicitu biosimilárního léku CT P13 prokazují totožný efekt navzdory malým strukturálním odlišnostem od referenčního produktu [3‒5].

Farmakokinetika a indikace SB5

V srpnu 2017, po předchozím podrobném a komplikovaném procesu, který byl proveden v kontextu doporučení mezinárodních regulačních orgánů (americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, FDA; Evropská léková agentura, EMA) a který vedl k průkazu biosimilarity s originálním produktem, byl adalimumab SB5 Evropskou komisí povolen ve všech indikacích referenční látky k užití v klinické praxi [2,3]. První biosimilární analog adalimumabu byl označen symbolem SB5. Do široké klinické praxe byl zaveden prakticky okamžitě, a to po vypršení ochranného patentu originálního léčiva, dne 10. října 2018.

Biosimilární adalimumab SB5 (Imraldi^; Samsung ­Bioepis NL B. V.; Nizozemsko) je léčivo s prokázanou biosimilaritou k originálnímu produktu adalimumab (Humira^; AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Německo) [3]. Velmi významným zjištěním pro klinickou praxi je, že biologická dostupnost SB5 včetně základních farmakokinetických parametrů (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace [AUC_max, AUC_last], maximální plazmatická koncentrace [c_max]) se neodlišuje, je li SB5 podáván v podobě předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky. To umožňuje zohlednit způsob podávání léčiva podle přání a preference pacienta [6]. Na základě pozitivních výsledků analytických metod prokazujících biosimilaritu s originálním adalimumabem byl SB5 povolen evropskými regulačními orgány k léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy, dětské plakové psoriázy, hidradenitis suppurativa, Crohnovy nemoci u dospělých i dětských pacientů, ulcerózní kolitidy a neinfekční uveitidy.

Klinické zkušenosti

Velká klinická studie potvrzující klinickou bezpečnost a efektivitu byla provedena u revmatologických pacientů. Účinnost a bezpečnost originálního adalimumabu a biosimilárního adalimumabu SB5 byly hodnoceny celkem u 542 pacientů s revmatoidní artritidou naivních k biologické léčbě, kteří neodpověděli dostatečně na podávání metotrexátu. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin; v první, zahrnující celkem 269 probandů, byli exponováni léčbě SB5 a druhá skupina s 273 pacienty dostávala originální adalimumab. Ve 24. týdnu byli dále pacienti rerandomizováni buď k pokračující terapii SB5 (n = 254), nebo byli převedeni z originálního léčiva na SB5 (adalimumab/SB5; n = 125), nebo pokračovali v léčbě originálním adalimumabem (adalimumab/adalimumab; n = 129), a to až do 52. týdne. Primárními cílovými ukazateli studie byly efektivita, bezpečnost a imunogenicita obou léčiv v 52. týdnu. V obou skupinách byla zaznamenána pozitivní terapeutická odpověď v 52. týdnu ‒ vyjádřená podle kritéria ACR 20 (20% zlepšení podle kritérií Americké revmatologické společnosti) ‒ u 73,4 % nemocných léčených SB5, resp. u 78,8 % osob léčených originálním adalimumabem. Bezpečnostní profil a výskyt protilátek proti adalimumabu se v obou skupinách neodlišoval. Rovněž přechod (switch) z originálního na biosimilární adalimumab nevykazoval žádné negativní signály s ohledem na účinnost a bezpečnost. Právě přímé srovnání v udržovací terapii nemocných léčených SB5 s pacienty léčenými originálním adalimumabem a s pacienty, kteří přešli z originálního adalimumabu na SB5, prokázalo, že převedení z originálního na biosimilární léčivo je bezpečnou a efektivní léčebnou strategií [7].

Dávkování

V případě IBD je dávkování biosimilárního adalimumabu SB5 identické s originálním produktem. V indukční fázi se používá dávka 160 mg s.c. v týdnu 0 a 80 mg s.c. v týdnu 2 s následným podáváním 40 mg s.c 1× za 2 týdny. V případě potřeby je možné intenzifikovat terapii na 40 mg 1× za týden, ev. 80 mg 1× za 2 týdny. Vhodná je kombinace s imunosupresivně působícími léky (azathioprin, metotrexát), které zvyšují protizánětlivou účinnost podávané léčby. V současné klinické praxi jsou dostupné obě lékové formy adalimumabu SB5 v podobě předplněné stříkačky nebo pera s obsahem 40 mg účinné látky. Výhodou předplněného pera je daleko snazší a pohodlnější manipulace a aplikace pro pacienta.

Závěr

Zavedení nového biosimilárního léčiva rovněž do terapie IBD je z praktických důvodů velmi důležité, protože do budoucna zlevní náklady na podávanou terapii a zvýší dostupnost biologické léčby pro všechny nemocné trpící Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou. Vzhledem k příznivým zkušenostem s biosimilárním infliximabem CT P13 je zřejmé, že ­koncepce biosimilarity tak, jak ji postulovala Evropská komise již před více než pěti lety, je zárukou vysoké spolehlivosti a bezpečnosti nových biosimilárních léčiv. Ukázalo se také, že jednostranný switch z originálního na biosimilární produkt je v tomto případě bezpečnou a účinnou alternativou vedoucí k úspoře finančních prostředků, které se pak mohou využít např. na nákladnější inovativní způsoby terapie IBD. To, co zůstává neověřenou skutečností, je tzv. vícečetný switch, při němž je pacient exponován dalším biosimilárním léčivům ze stejné lékové skupiny, resp. originální molekuly. S ohledem na efektivitu, bezpečnost a imunogenicitu nejsou zatím žádné přesvědčivé důkazy, jež by tento postup podporovaly, nebo před ním naopak varovaly. Předtím než odborná veřejnost i plátci zdravotní péče zaujmou jednoznačné stanovisko, bude nutné vyčkat na další klinické zkušenosti.