Bisfosfonáty u metabolických onemocnění skeletu

Bisfosfonáty jsou syntetická nehormonální léčiva s vysokou afinitou ke kostní tkáni, která inhibují kostní resorpci ovlivněním funkce a poč-tu osteoklastu. Nejčastěji jsou používány v léčbě postmenopauzální osteoporózy, glukokortikosteroidy vyvolané osteoporózy, senilní osteoporózy, mužské osteoporózy, Pagetovy choroby a nádorem vyvolané hyperkalcémie a v léčbě osteolytických kostních metastáz. Z hlediska svého účinku na zvýšení BMD a snížení kostního obratu jsou nejúčinnějšími léčivy včetně redukce rizika zlomenin.

Úvod

Bisfosfonáty dnes zaujímají významné postavení v léčbě celé řady metabolických onemocnění skeletu [9] pro svoji účinnost, bezpečnost i farmakoekonomiku léčby. Bisfosfonáty (dále jen BF), dříve nazývané difosfonáty, jsou syntetické látky strukturně příbuzné pyrofosfátum, které in vitro rovněž inhibují precipitaci kalcium fosfátu a jeho přeměnu v krystalický hydroxyapatit, ale také brání rozpouštění již vzniklých krystalek. Tímto mechanismem fyziologicky regulují kalcifikaci a dekalcifikaci tkání. Bisfosfonáty jsou rychle degradovány pyrofosfatázami.

Prvním syntetizovaným BF byl bisfosfonát 1. generace – etidronat, který začal být později používán k zabránění ektopickým kalcifikacím. Postupně byly vyvinuty ruzné typy BF, jejichž základní společnou vlastností je vazba fosfor-uhlík-fosfor (P-C-P, proto název pyrofosfáty), a liší se pouze substituenty na postranních řetězcích, které určují jejich relativní potenci. Relativní potence je určována koncentrací BF, inhibující kostní resorpci u potkanu, a jako základ byla zvolena koncentrace etidronatu [13]. V současné době jsou v ruzných zemích k dispozici etidronat, clodronat (1. generace, obr. 1, 2), pamidronat, alendronat (2. generace), ibandronat a tiludronat, risedronat, ve studiích pak zoledronat (3. generace). Rozdělení BF na 1.–3. ge-neraci vyplývá z chemického složení BF, je odvozeno od složení postranních řetězcu a nemá žádnou souvislost s relativní potencí či účinností BF [21].

Vlastnosti bisfosfonátu

Fyzikálně-chemické vlastnosti

– Odolnost proti enzymatické hydrolýze v gastrointestinálním traktu (GIT)

– Afinita ke krystalum hydroxyapatitu

– Inhibice tvorby, shlukování a rozpouštění/rozpustnosti krystalu kalcium fosfátu

– Vytváření rozpustných i nerozpustných komplexu a agregátu s vícemocnými ionty kovu.

Biologické vlastnosti

– Inhibice kostní resorpce – pokles kostní resorpce vede k úpravě nerovnováhy mezi zvýšenou resorpcí a sníženou formací. Prodloužení doby sekundární mineralizace vede k ochraně mikroarchitektury, zábraně perforace ztenčených kostních trámcu a ke zvýšení mineralizace kosti. Předpokládá se i pozitivní vliv na mechanické vlastnosti kosti.

– Bisfosfonáty pusobí příznivě na omezení kalcifikací v měkkých tkáních, inhibici ukládání kalciových solí v arteriích a na prevenci vzniku litiázy. U nižších generací BF muže terapie vést k osteomalacii – např. u etidronatu.

Nejduležitějším účinkem BF je inhibice aktivovaných osteoklastu (děje se tak útlumem proteosyntézy, poklesem uvolňování lysozomálních enzymu, snížením aktivity endogenní pyrofosfatázy, poklesem tvorby prostaglandinu, poklesem aktivity glykolýzy a snížením tvorby kyseliny mléčné, která upravuje pH v mikroprostředí na hodnoty optimální pro resorpci kostí). Zároveň je pozorován i kvantitativní pokles počtu osteoklastu přímým cytotoxickým účinkem na osteoklasty a také inhibicí dozrávání prekurzoru osteoklastu. Bisfosfonáty ve svém dusledku brání odbourávání kostní hmoty.

Oba typy vlastností jsou příznivé. Selektivita BF je duležitá pro afinitu ke kosti, tzn. že pusobí výhradně v oblasti skeletu, a to především v oblasti zvýšené resorpce. Pro tento jev není zatím jednoznačné vysvětlení. Endokrinní funkce jednotlivých orgánu není BF na rozdíl od jiných antiresorpčních léčiv ovlivněna. Při vývoji vyšších generací BF dochází ke zvyšování antiresorpčních účinku, a tím k potlačování negativního pusobení na mineralizaci a riziko vzniku osteomalacie.

Mechanismus účinku bisfosfonátu [24]

Mechanismus účinku byl popsán na

3 úrovních:

– tkáňové,

– buněčné,

– molekulární.

Na tkáňové úrovni dochází pusobením bisfosfonátu ke:

– snížení kostního obratu,

– zvýšení kostní hmoty,

– zvýšení mineralizace,

– zvýšení obsahu minerálu (bone mineral content – dále jen BMC) i kostní denzity (bone mineral density – dále jen BMD).

Na buněčné úrovni je u BF nejduležitější afinita k buněčným povrchum osteoklastu (Ocl) a narušení resorpční membrány osteoklastu.

Na molekulární úrovni vedou BF k těmto enzymatickým a buněčným změnám:

– inhibici farnesyldifosfátsyntetázy,

– redukci geranylgeranyldifosfátu a pre-nylace malých guanosintrifosfatáz (GTPáz),

– narušení cytoskeletální organizace, tzn. adheze a migrace osteoklastu,

– inhibici funkce Ocl vedoucí k jejich apoptóze.

Bisfosfonát proniká zhruba po 4 hodinách od podání do osteoklastu a dochází k narušení transportu buněčných organel i migrace buňky s následnou inhibicí resorpční i sekreční činnosti. Ovlivnění probíhá současně na mnoha úrovních. První generace bisfosfonátu reprezentovaná etidronatem a clodronatem pusobí prostřednictvím inhibice ATP nebo inhibice fosfatázy. Naproti tomu II. a III. generace, reprezentovaná alendronatem (ALN, obr. 3) a risedronatem (RIS, obr. 4), pusobí prostřednictvím blokády prenylace.

K nejzajímavějším účinkum patří ovlivňování mevalonátové cesty BF obsahujícími dusík. Mevalonátová cesta je zpusob syntézy cholesterolu, kdy klíčovým je hydroxymethylglutarylkoenzym A (dále jen HMG-CoA), resp. jeho reduktáza, která katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, prekurzor cholesterolu [26]. Právě do této metabolické cesty zasahují BF tím, že inhibují syntézu farnesylpyrofosfátu, čímž blokují přeměnu mevalonátu na farnesylpyrofosfát, a tím snižují syntézu prekurzoru cholesterolu. Zkráceně někdy hovoříme o blokádě mevalonátové cesty (obr. 5).

Tento účinek se zřejmě dominantně podílí na urychlení apoptózy osteoklastu. Druhá generace BF, tj. neobsahující dusík, muže být inkorporována do fosfátových řetězcu sloučenin obsahujících ATP. U bisfosfonátu 1. generace, tedy bez aminoskupiny, se připouští jistý stupeň degradace v Ocl. Mecha-nismus pusobení se vysvětluje energetickým vyčerpáním Ocl nahromaděním nehydrolyzovatelných analog ATP. U aminobisfosfonátu takováto biodegradace nebyla dosud popsána. Bisfosfonáty ovlivňují i jiné buňky, např. osteoblasty a makrofágy.

Biodegradace, eliminace

Jak již bylo uvedeno výše u mechanismu účinku, i když BF nejsou v zásadě biodegradabilní, mohou být metabolizovány některé jejich postranní řetězce. Duležitou charakteristikou BF je jejich nízká biologická dostupnost, která je po perorálním podání nejvyšší u kyseliny clodronové (kolem 5 %), ale v naprosté většině případu dosahuje pouze 1–3 %.

Bisfosfonáty se vstřebávají jak v žaludku, tak i v tenkém střevě. Typickou vlastností BF je významné omezení vstřebatelnosti, jestliže jsou podávány s potravou, a to nejvíce s jídly obsahujícími ionty vápníku nebo železa. Velmi negativní vliv na jejich vstřebávání mají např. ovocné džusy a káva. Bisfosfo-náty by neměly být nikdy podávány s jídlem a neměly by být zapíjeny mléčnými produkty. Až 60 % resorbovaných bisfosfonátu je zabudováno do kostní tkáně, zbytek je rychle vyloučen močí. Biologický eliminační poločas cirkulujících bisfosfonátu je 0,5–2 hodiny. Plazmatická clearance se pohybuje mezi 6–10 hodinami.

Doba, po kterou jsou BF zabudovány v kostní tkáni člověka, je pravděpodobně delší než 10 let. Zásah BF do kostní resorpce a formace je spojen i s celkovými změnami kalciového metabolismu. Dochází k mírnému poklesu sérových koncentrací kalcia a dojde ke stimulaci sekrece parathormonu a ke zvýšení renální produkce kalcitriolu, tím pak dochází ke zvýšení tubulární reabsorpce kalcia. Zvýšení střevní i renální produkce kalcitriolu vede ke zvýšení střevní absorpce kalcia. Tyto adaptační změny zajišťují, že nedochází k rozvoji symptomatické hypokalcémie. Pokud jsou zaznamenány vyšší hodnoty parathormonu (PTH) při léčbě BF, znamená to nedostatečný příjem kalcia.

V současné době se někdy diskutuje

o problematice kopií a generických přípravku řady léčiv, včetně bisfosfonátu. Kopií se rozumí léčivý přípravek, chemicky shodný s originálním přípravkem, který je zaregistrován ještě v době platného patentu přípravku originálního [11]. Pod pojmem generikum se rozumí léčivý přípravek, chemicky shodný s originálním přípravkem, který je zaregistrován po uplynutí ochranné lhuty patentu originálního přípravku [11,29]. Světová zdravotnická organizace popsala případy méně kvalitních kopií originálních přípravku, kdy účinná látka byla přítomna v nedostatečném množství či kvalitě nebo kdy disoluční profil (disoluce – proces rozpuštění účinné látky v tekutém prostředí) kopie byl zcela odlišný od disolučního profilu originálu [22,29]. Např. v zemích Latinské Ameriky je v současné době zaregistrováno 13 kopií alendronatu, které se liší jak navzájem, tak od originálního přípravku ve smyslu rozpadavosti (dezintegrační čas, tj. čas rozpadu tablety, týkající se její fyzické integrity). Ve srovnání s originálním alendronatem (86 sekund) byla u 9 kopií rozpadavost 2–12krát rychlejší (v rozmezí 7–47 sekund). Naopak u 3 dalších kopií alendronatu byla tato hodnota 6–22x pomalejší (v rozmezí 9–31 minut). To muže mít dusledek pro snášenlivost či biologickou dostupnost [11]. V evropských zemích, a tedy i v čR, je situace jiná, generika jsou zde registrována na základě disolučního profilu a současné bio-ekvivalenční studie. Přesto shodný disoluční a farmakokinetický profil generických přípravku nemusí znamenat, že existuje shodný profil bezpečnostní s přípravkem puvodním. U farmak, jako jsou bisfosfonáty, která jsou určena k dlouhodobé léčbě (až několik let), je nutné, aby byla bezpečnost ověřena. Taková data se však získávají pouze na základě klinické studie. Nabízí se logická otázka, zda generika určená k několikaleté léčbě by neměla být registrována mimo jiné i na základě dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, která by zohledňovala jejich účinnost i výskyt nežádoucích účinku. 

Podávání bisfosfonátu

Bisfosfonáty jsou dostupné ve dvou aplikačních formách: parenterální čili intravenózní a v perorální tabletové formě. Intravenózní aplikace BF je s výjimkou ibandronatu (IBA) a zolen-dronatu (ZOL) možná pouze formou infuze. U perorální aplikace je nutné zapití dostatečným množstvím čisté vody. Podávání přípravku s obsahem vápníku se doporučuje v odstupu minimálně 4 hodin, nejlépe ve druhé polovině dne. Z hlediska tlumení sekrece PTH je nejlepší doba podávání večer. Běžná strava rovněž výrazně snižuje resorpci bisfosfonátu a odstup by měl být alespoň 30 minut. Po požití je třeba zustat

30 minut ve vzpřímené poloze. Pacient muže sedět, stát nebo chodit, ale nesmí si lehnout. V případě ALN a RIS je nutno je zapíjet obyčejnou vodou, nikoliv minerálkou.

Nežádoucí účinky bisfosfonátu

Bisfosfonáty vyvolávají v malém procentu případu peptické léze horní části GIT, mohou aktivovat vředovou chorobu gastroduodenální i zpusobit ezofagitidu [19], vřed až strikturu jícnu. Tyto nežádoucí účinky se vyvinuly zejména u pacientu, kteří nedodrželi doporučený zpusob podávání (zapití léku dostatečným množstvím vody, zákaz ulehnutí po požití či současné užívání nesteroidních antirevmatik, především kyseliny acetylsalicylové). V řadě studií s ALN u pacientu se sekundární osteoporózou, kdy je odolnost žaludeční sliznice dále snížena podáváním kortikosteroidu, nebyla zjištěna vyšší incidence závažných nežádoucích účinku ve srovnání se skupinou užívající placebo [30]. V současné době, kdy je více než rok na trhu dostupná léková forma aplikovaná 1x týdně u ALN a nově i u RIS, jsou nežádoucí gastrointestinální účinky spíše výjimečné. Snášenlivost při aplikaci 1x týdně je obecně velmi dobrá a při problémech vyskytujících se při léčbě je třeba nejprve hledat problém v doplňkové substituční terapii; obvykle pusobí problémy effervescentní formy kalcia.

Indikace bisfosfonátu

dostupných v čR

Podávání bisfosfonátu a jejich úhrada z veřejného zdravotního pojištění jsou u nás vymezeny indikací jednotlivých přípravku a specializací lékaře. Nejčastěji jsou BF používány v těchto indikacích: postmenopauzální osteoporóza (OP), steroidní, resp. glukokortikosteroidy vyvolaná osteoporóza, senilní osteoporóza, mužská osteoporóza, Pagetova choroba a nádorem vyvolané hyperkalcémie a léčba osteolytických kostních metastáz. Ze steroidní OP se vyčleňuje kostní choroba u transplantovaných pacientu.

Postmenopauzální osteoporóza – alendronat, risedronat

Zrychlené odbourávání kostní hmoty u třetiny postmenopauzálních žen z puvodního 1 % na 2–5 % ročně je dáno poklesem hladiny estrogenu. Estrogeny tlumí produkci cytokinu (zejména IL-6) osteoblasty, a tím tlumí aktivaci osteoklastu k resorpci kosti. Bisfosfonáty vedou k inhibici osteoklastu, snížení kostní přestavby a ke zvýšení kostní hmoty. V tříleté studii FIT (Fracture Intervention Trial) s ALN zahrnující více než 2 000 postmenopauzálních žen došlo k téměř 50% redukci incidence nových fraktur obratlu, 90% redukci mnohočetných fraktur páteře a přibližně poloviční redukci fraktur krčku femuru i předloktí. BMD vzrostla v oblasti bederní páteře o 6,2 % a v oblasti kyčle o 4,7 %. Ve studii fáze IIb/III byl u 1 500 žen zjištěn nárust v oblasti bederní páteře 8,8 %, v oblasti krčku femuru a trochanteru 5,9 a 7,8 %. Léčebně se užívala puvodně dávka 10 mg alendronatu denně, nyní již 2 roky se podává 70 mg 1x týdně, preventivně je v zahraničí podávána dávka poloviční. Inhibiční účinek potentních aminobisfosfonátu včetně ALN na kostní obrat u postmenopauzální osteoporózy přetrvává po vysazení léčby alespoň jeden rok [23,27].

Účinek na snížení rizika zlomenin

Velké randomizovane kontrolované studie jasně prokázaly účinek perorálně podávaného ALN na kostní minerální denzitu a výskyt fraktur mezi ženami s postmenopauzální vertebrální osteoporózou během tříleté periody ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou kal-ciem, u které byla pozorována kostní ztráta. Střední odchylky v denzitě kostního minerálu mezi léčenou a kontrolní skupinou po 3 letech byly 8,8 % na páteři, 5,9 % na kyčli a 2,5 % na celém těle. V této studii bylo léčení spojeno se 48% redukcí v zastoupení žen s novými vertebrálními frakturami, sníženou progresí vertebrálních deformit a signifikantní redukcí ztráty výšky.

Druhá studie zahrnovala 6 000 žen mezi 55–80 lety, vybraných z obecné populace, které podstoupily rtg Th a L páteře. Celkem 2 000 žen s vertebrálními deformitami bylo náhodně vybráno k terapii ALN a vápníkem nebo vápníkem samotným. U žen léčených ALN byla vykázána 57% redukce bolestivých páteřních fraktur, 44% redukce fraktur zápěstí a 50% redukce fraktur kyčle [12]. Přetrvávání účinku ALN na BMD a kostní markery je přímo úměrné předchozí době podávání [8,27].

Bisfosfonátem třetí generace je risedronat (RIS), který, podobně jako ALN, vykazuje podle medicíny založené na dukazech (evidence based medicine – EBM) následující data o redukci vertebrálních fraktur: redukce o 61 % po 1. roce léčby v mnohonárodní studii a o 65 % u severoamerické populace. U pacientu s vysokým rizikem zlomenin, tzn. při 2 vertebrálních frakturách, byla tato redukce vyšší – podle typu studie o 65 %, a u severoamerické dokonce o 74 %. U zlomenin v oblasti kyčle byla redukce 40%, u skupiny s prevalentní vertebrální zlomeninou 60% [31] a u nonvertebrálních zlomenin 30%. Od října 2003 je k dispozici i v čR léková forma RIS určená k aplikaci 1x týdně.

Pro léčbu osteoporózy se užívá i ibandronat aplikovaný v dávce 2 mg 1x za 2–3 měsíce [22,28] a zolendronat v dávce 5 mg formou 15minutové infuze 1x ročně, zatím však pouze v rámci studií.

Nespornou výhodou bisfosfonátu je jejich farmakoekonomické hodnocení z hlediska přetrvávajícího účinku na kost. Pokud se hodnotila farmakoekonomika léčby, a to i s ohledem na extraskeletální účinky jednotlivých léčiv, pak ve věku 50 let za předpokladu, že se prokáže dlouhodobý pozitivní vliv na kardiovaskulární aparát, je raloxifen mírně výhodnější, ale u starší populace jsou opět i se započtením extraskeletálního účinku z hlediska farmakoekonomiky výhodnější bisfosfonáty, zvláště pak ALN [33]. Nespornou předností ALN a RIS jsou data podle EBM o účinku na snižování rizika zlomenin krčku, které narustají s věkem a po 70. roce jejich incidence strmě stoupá. Náklady na léčbu zlomenin krčku jsou 10x vyšší než náklady na léčbu zlomenin distálního předloktí či zlomenin obratlu. Léčebné užití ALN i RIS s sebou přináší pozitivní vliv na BMD ve všech oblastech skeletu a prokázané snížení rizika zlomenin v oblasti páteře, kyčle i distálního předloktí.

Steroidní osteoporóza – alendronat, risedronat

Harvey Cushing popsal spojení mezi osteoporózou a nadprodukcí kortisolu nadledvinami již v roce1932, ale souvislost osteoporózy s léčbou kortikosteroidy byla poznána až mnohem později. V roce1954 Curtis a kol. referovali o kompresivních frakturách obratlu u čtyř mužu léčených cortisonem. Podobné případy se již předtím vyskytly u žen, ale nebylo možné vyloučit, že fraktury byly dusledkem nízkých hodnot BMD.

V současné době je možné pokládat vliv kortikosteroidu na ztráty kostní hmoty za prokázaný. Chronické užívání kortikosteroidu je nejčastější příčinou léky vyvolané osteoporózy. Šíři problému si mužeme ozřejmit skutečností, že osteoporózou trpí v současné době

30 až 50 % pacientu užívajících kortikosteroidy.

Riziko rozvoje osteoporózy vzniká tehdy, je-li léčba delší než 3 měsíce a současně je-li dávka kortikosteroidu vyšší než 7,5 mg prednisonu/den nebo 35 mg hydrocortisonu/kg/den. Kortiko-steroidy přímo inhibují novotvorbu kosti, dále inhibují vstřebávání vápníku ve střevní stěně, nezávisle na hladině vitaminu D, a zvyšují jeho vylučování ledvinami. Tyto změny vedou k sekundárnímu hyperparathyreoidismu.

Během prvních 6 měsícu léčby se ztráta kosti pohybuje kolem 6–10 %, později se snižuje na 1–2 % ročně. Současné metody měření denzity metodou DXA umožňují tuto časnou ztrátu monitorovat za předpokladu, že je měření provedeno na počátku léčby nebo v relativně krátkém časovém intervalu. V řadě ruzných studií byl prokázán jednoznačný protektivní účinek bisfosfonátu. Preventivní podávání ALN v dávce

5 mg spolehlivě ochránilo kostní denzitu, při léčebné dávce (10 mg) i při trvajícím nadbytku kortikosteroidu došlo k úpravě až normalizaci kostní denzity [14,25].

Stejně tak RIS byl podáván v rozsáhlé studii zahrnující muže a pre- i postmenopauzální ženy ve věku 18–85 let, kteří užívali kortikosteroidy v ekvivalentní dávce větší než 7,5 mg prednisonu denně, a z těchto duvodu byli léčeni dávkou 2,5 mg nebo 5 mg RIS, či dostávali placebo společně s 1 000 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně. Ve skupině mužu došlo k signifikantnímu nárustu BMD v bederní páteři u obou skupin léčených 2,5 i 5 mg RIS, a to

2,1 a 4,8 % ve srovnání s placebem, resp. skupinou užívající pouze vápník a vitamin D. U premenopauzálních žen byl zaznamenán signifikantní nárust pouze ve skupině RIS 5 mg denně a u postmenopauzálních žen byl potvrzen nárust v obou neplacebových skupinách 2,1 a 1,9 % ročně. Zároveň došlo k 70% statisticky významnému poklesu rizika zlomenin shodně v obou léčených skupinách bez rozdílu použité dávky RIS. Ačkoli je steroidní osteoporóza považována za částečně až plně reverzibilní, některé studie ukazují, že k spontánní reparaci dochází velmi pozvolna s normalizací BMD za řadu let. Pokud po tuto dobu pacienti zustávají v pásmu osteoporózy, jsou více ohroženi rozvojem patologických fraktur.

Ačkoliv údaje o obou nejužívanějších bisfosfonátech (ALN, RIS) pocházejí ze studií při denním podávání, v současné době se dává jednoznačně přednost podávání 1x týdně, a to i z hlediska lepší GIT snášenlivosti, která má u pacientu s kortikosteroidy, často užívajícími nesteroidní antirevmatika pro artralgie, zásadní význam. V případě silných bolestí při artrotických obtížích lze s výhodou použít koxiby.

Senilní osteoporóza – alendronat, risedronat

V pozdním věku dochází opět ke zvýšení kostního obratu [13], přestože u této věkové skupiny nelze již podíl deficitu estrogenu předpokládat. Ve výše zmíněné studii FIT byl zaznamenán přínos z podávání alendronatu i u žen vysokého věku (nad 75 let) a s těžkou osteoporózou – tedy v nejvyšším riziku fraktur. Předpokládané snížení střevní resorpce u této věkové skupiny se nepotvrdilo, naopak léčba vykazovala větší „cost effectivness“. Léčba i dávkování jsou identické jako u postmenopauzální osteoporózy.

Mužská osteoporóza – alendronat, risedronat

Mužská osteoporóza zustávala řadu desetiletí bez povšimnutí. Ukazuje se, že až 30 % všech fraktur krčku a 20 % páteřních fraktur se týká mužu. Navíc muži mohou utrpět frakturu při vyšší hodnotě BMD než ženy. Patofyziologie této formy osteoporózy je kromě hypogonadálních stavu a dalších sekundárních příčin velmi málo prozkoumána. Na rozdíl od jasných diagnostických i léčebných kritérií osteoporózy u postmenopauzálních žen zde tato guidelines neexistují a pouze se přebírají postupy z léčby osteoporózy postmenopauzální. Bisfosfonáty jsou lékem volby zejména u idiopatických forem [10].

Pagetova nemoc – clodronat, pamidronat, alendronat, risedronat, ibandronat

Pagetova nemoc byla popsána v roce 1877 Pagetem velice výstižně jako osteii-

tis deformans. Jde o onemocnění kosti zpusobené pomalým virem psí encefalitidy (Rebel, 1975). Nadměrně aktivní osteoklasty jsou mnohojaderné a obsahují virové inkluze. Rovněž osteoblasty mají zvýšenou aktivitu, a vznikají tak ztluštělé kostní trámce se zhrubělou kostní strukturou, která je patrná na rtg jako trabekularizace. Atypické mozaikovité ukládání kolagenu má za následek rozšíření kosti, která však má zcela jiné mechanické vlastnosti, přestože se zdá dostatečně kalcifikovaná. Postihuje kost v typické lokalizaci lebka, pánev, tibie, obratle, paže a klíční kost.

Nejčastějšími klinickými příznaky jsou únavnost, bolest kostí, event. tlaková bolestivost, oslabení sluchu, deformace a zduření postižených míst, typické je zvětšování lebky a deformita bérce či stehna, eventuálně snížená pohyblivost. Laboratorně je detekována zvýšená frakce alkalické fosfatázy, osteolkalcinu, zvýšené močové deoxypyridoliny. Kocián uvádí výrazně zvýšenou kožní teplotu.

Přínosné je scintigrafické vyšetření kostí k přesné lokalizaci všech postižení skeletu.

Mezi komplikace tohoto onemocnění patří fraktury postižených kostí, eventuálně paraplegie. Při postižení base lební hluchota či slepota, výjimečný je maligní zvrat onemocnění – osteosarkom.

Zde jsou bisfosfonáty lékem první volby. Cílem léčby Pagetovy nemoci je normalizace zvýšeného kostního obratu, která se hodnotí především hladinou kostní frakce ALP. Dávka léčiva je určována aktivitou a rozsahem onemocnění, ale nejduležitější pro dávku i dobu podávání je lokalizace patologických ložisek. Dávka i doba podávání se budou lišit při postižení klíčku a např. diafýzy stehenní kosti nebo base lební, kde hrozí útlak senzitivních nervu. Sledují se 1–2 bio-chemické parametry kostního obratu a při jejich opětném vzestupu asi

o 25 % se znovu zahajuje léčba. Při léčbě bisfosfonáty se hladina kostního izoenzymu alkalické fosfatázy (kALP) normalizuje do 3–6 měsícu, ostatní markery kostní resorpce mezi 2.–3. měsícem. Velkým přínosem bisfosfonátu je dlouhodobý přetrvávající účinek, zejména pro který se jim dává přednost před kalcitoninem. Kromě analgetického účinku dochází k částečné úpravě skeletálních deformit a s tím souvisejících neurovaskulárních komplikací, normalizuje se hyperkinetická cirkulace [32]. Vlivem léčby dochází k normalizaci tvorby zdravé lamelární kosti vláknité (woven bone).

Clodronat se podává perorálně v pruměrné dávce 800–1 600 mg denně rozděleně ve 2 dávkách po dobu 3–6 mě-sícu, nebo parenterálně v kumulativní dávce 1 500 mg. PAMI se podává u dospělých v dávce 60 mg denně, u závažných forem 180 mg, orientačně lze užít schéma 4,5 mg/kg/den, ALN 40 mg denně 3–6 měsícu, RIS 10–30 mg denně, IBAN (2 mg) jsou podávány jednorázově nitrožilně jako bolus, ZOL v dávce 2–4 mg jednorázově.

Osteolytická kostní choroba u nádorových onemocnění – clodronat, ibandronat, alendronat, risedronat, zoledronat

Počáteční terapie osteolytické kostní choroby u nádorových onemocnění a nádorem vyvolané hyperkalcémie zahrnuje léčbu primárního nádoru (excizi, chemoterapii, hormonální terapii a radioterapii). Hyperkalcémie v akutní fázi je nejprve léčena doplněním tekutin. Objemová náhrada (2–4 lit-ry během počátečních 24–48 hodin) je první fází terapie, je-li přítomna dehydratace [6]. Během rehydratační fáze léčby je třeba pečlivě sledovat bilanci tekutin (příjem a diurézu). Jiné intervence jsou považovány za méně účinné. Mezi dřívější doporučení patřilo subkutánní podávání kalcitoninu v dávce

4–8 IU/kg každých 12 hodin. Podle současných poznatku muže být u těžké, život ohrožující hyperkalcémie kalcitonin účinný v kombinaci s bisfosfonáty. Problémem i u BF je skutečnost, že léčebně navozený účinek po vysazení léčby rychle odeznívá [1,15].

Bisfosfonáty jsou i zde lékem první volby [5,17,20]. Clodronat se užíval v dávce 300 mg 1x denně ve formě infuze po dobu 5 dnu, nebo perorálně

800 mg 2x denně, nověji pak 520 mg 2x denně; pamidronat se obvykle užíval v infuzích v dávce 30–60 mg/den [7,14,16]. Alendronat lze krátkodobě užít v dávce 40 mg denně perorálně nebo 70 mg obden, podobně risedronat 10 mg denně nebo 35 mg obden, ale větší účinek u posledně jmenovaných léčiv na vlastní prognózu základního onemocnění zatím jednoznačně prokázán nebyl. Ibandronat se užívá obvykle jako 2–3mg bolus, nebo v infuzi 4–6 mg denně, podobná situace je u zoledronatu, kde se užívají 4 mg v 15minutové infuzi o objemu 100 ml jedenkrát za 4 týdny [18 ].

Kostní choroba u transplantovaných – alendronat, zoledronat

Kostní choroba se postupně stává hlavní komplikací po transplantaci orgánu [18,20]. V poslední době bylo dosaženo prodloužení životnosti transplantovaných orgánu úpravou imunosupresního režimu a zavedením ciclosporinu. Tyto změny sice nesporně prodlužují život pacientu a přispívají k jeho kvalitě, na kosti však mají zhoubný vliv. V prvních šesti až dvanácti měsících po transplantaci jater nebo srdce dojde přibližně u jedné třetiny pacientu k frakturám, které mohou zpusobit dlouhodobou neschopnost. Transplantace ledviny je léčbou v posledním stadiu selhání ledvin. Mnoho faktoru předurčuje pacienty po transplantaci ledvin ke snižování množství kostní hmoty. Přestože některé patogenetické faktory zodpovědné za kostní chorobu jsou běžné u všech typu transplantací, existují též významné rozdíly, např. rozvinutá kostní choroba, užívání imunosupresiv.

Vzhledem k prodlužující se délce života pacientu po transplantacích je prevence a léčba kostní choroby jednou z hlavních priorit. Bez prevence a léčby se zvyšuje riziko fraktur [2]. Nejvíce zkušeností je s CLO [3], pak s PAMI nejen u transplantací ledvin, srdce, ale i plic. ZOL v dávce 4 mg každé 3 měsíce dokázal zabránit ztrátě kosti v prvních

6 měsících po transplantaci ledvin. ALN i RIS jsou doporučovány na základě studií, ve kterých byly použity k prevenci a léčbě glukokortikosteroidy indukované osteoporózy.

Možné další budoucí indikace bisfosfonátu

– Osteogenesis imperfecta

– Fibrózní dysplazie

– Prevence uvolňování implantátu v ortopedii

– Prevence uvolňování implantátu ve stomatologii

– Prevence ztráty kosti u chronických onemocnění spojených s imobilitou pacienta.

Závěr

Bisfosfonáty jsou syntetická nehormonální léčiva s vysokou afinitou ke kostní tkáni, a proto mají maximum účinku v oblasti skeletu. Inhibují kostní resorpci ovlivněním funkce a počtu osteoklastu. Základní indikační oblastí BF jsou stavy se zvýšeným kostním obratem či ztrátou a hyperkalcémií. Z hlediska jejich účinku na zvýšení BMD a snížení kostního obratu jsou nejúčinnějšími léčivy včetně redukce rizika zlomenin, a to jak u vertebrálních, tak nonvertebrálních zlomenin, a tento účinek nebyl zatím překonán.