Blízká budoucnost terapie diabetes mellitus

Souhrn:
V různých fázích vývoje se nachází řada nových antidiabetik, u nichž se předpokládá vyšší účinnost, nebo se dále rozšiřují indikace stávajících léčivých látek. Intranazálně aplikovaný glukagon pro okamžitou kompenzaci hypoglykemie vykazuje v klinickém hodnocení výsledky velmi blízké léčbě glukagonem aplikovaným intramuskulárně. Díky jednodušší a rychlejší aplikaci může zvýšit adherenci pacientů k léčbě a předejít rozvoji těžké hypoglykemie. Rychleji působící inzulinový analog aspart byl v lednu 2017 registrován v Evropské unii. V porovnání s konvenčním inzulinem aspart vykazuje rychlejší nástup účinku a menší plochu pod křivkou postprandiální glykemie. Dlouhodobě účinný agonista receptoru pro GLP‑1 semaglutid ve studii fáze III klinického hodnocení SUSTAIN-6 snížil u pacientů s diabetem 2. typu významně kardiovaskulární riziko hodnocené pomocí sdruženého ukazatele, který zahrnoval klasické komplikace aterosklerózy, tj. kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Očekává se, že MK8521 – střednědobě účinný agonista receptoru pro GLP‑1 − bude mít při aplikaci jednou denně vlastnosti srovnatelné s liraglutidem. Zařízení s označením ITCA 650 je miniaturní osmotická pumpa, která je připravena k implantaci do podkoží. Obsahuje exenatid, který je uvolňován po dobu až 12 měsíců konstantní a nadefinovatelnou rychlostí. Byl prokázán dlouhodobý pozitivní vliv na kompenzaci diabetu a na redukci tělesné hmotnosti. Sotagliflozin je duální inhibitor kotransportérů SGLT1 a SGLT2. Zlepšuje kompenzaci onemocnění u pacientů s diabetem 2. typu, nyní prochází fází hodnocení účinnosti a bezpečnosti pro léčbu u diabetu 1. typu.

Key words: diabetes mellitus − intranasal glucagon − fast‑onset insuline aspart − semaglutide − ITCA 650 − MK8521 − sotagliflozin.

Summary:
Number of antidiabetic agents with higher expected efficacy are in different phases of development or indications of current therapeutic agents are extended further. Intranasally administered glucagon for immediate compensation of hypoglycemia shows results very similar to glucagon administered intramuscularly in clinical trial setting. Owing to the easier and quicker administration, it can increase adherence of patients to the treatment and prevent the onset of severe hypoglycemia. Fast‑onset insulin analog aspart was approved in the European Union in January 2017. In comparison with conventional insulin aspart, it provides faster onset of action and smaller area under the curve of postprandial glycaemia. In the phase II clinical trial SUSTAIN‑6 in patients with type 2 diabetes mellitus, semaglutide, a long‑acting efficient GLP‑1 receptor agonist, significantly lowered cardiovascular risk evaluated in the composite endpoint that included classic complications of atherosclerosis, i.e., cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke. It is expected that once‑daily MK8521 – an intermediate‑acting GLP‑1 receptor agonist – will have comparable qualities to liraglutide. A device referred to as ITCA 650 is a miniature osmotic pump that is developed for subdermal implantation. It contains exenatide that is released for 12 months in a constant and pre‑defined rate. Long‑term positive influence on glycemic compensation in diabetes and on weight reduction has been demonstrated. Sotagliflozin is a dual SGLT1 and SGLT2 cotransporter inhibitor. It improves compensation of the disease in patients with type 2 diabetes mellitus and it is currently undergoing an evaluation phase of efficacy and safety in the treatment of type 1 diabetes mellitus.

Úvod

Pacientů s diabetem přibývá nejen v Čes­ké republice, ale na celém světě. V dů­sledku úspěchů v prevenci a léčbě zejména ischemické choroby srdeční se prodlužuje život nemocných. Ti žijí tedy déle se svou nemocí, proto mají vyšší pravděpodobnost manifestace specifických (mikrovaskulárních) komplikací diabetu. Z tohoto důvodu vyvstává naléhavá potřeba rozšíření palety antidiabetik. Dalším důvodem explozivního rozvoje farmakoterapie je očekávání od výrobců – účinné a bezpečné léčivé látky mohou být cíleny na populace desítek milionů osob. Jako významnou informaci pro své akcionáře, případně investory zveřejňují inovativní farmaceutické společnosti tzv. pipelines – program výzkumu nových molekul. Konečně ještě akcelerace rozvoje informačních technologií urychluje jejich implementaci do běžné léčebné praxe.

Intranazální glukagon pro léčbu závažné hypoglykemie

Limitem těsné kompenzace léčby diabetu je výskyt hypoglykemie, akutní komplikace, která může vést až k ohrožení pacienta na životě. Nejvyšší riziko jejího vzniku je u pacientů léčených inzulinem [1]. Za závažnou hypoglykemii považujeme stav, kdy nízká plazmatická koncentrace glukózy vyžaduje pomoc třetí osoby. Závažná hypoglykemie signifikantně zvyšuje morbiditu a mortalitu [2], po jejím výskytu se u pacienta navíc může vyskytnout strach z další epizody, což může vést ke zhoršení compliance v léčbě a tím i kompenzace diabetu s následným rozvojem chronických makro  či mikrovaskulárních komplikací [1].

V akutní léčbě závažné hypoglykemie se uplatňuje subkutánně či intramuskulárně podávaný glukagon v předpřipravených injekcích. Aplikace této formy léku nečiní zkušenému, edukovanému diabetikovi problém. Avšak použití samotným pacientem postrádá hlubší smysl, rychleji a bezpečněji může pomoci glukóza per os. Příprava injekce, která zahrnuje jak naředění roztoku a jeho zpětné nasátí do injekční stříkačky, tak jeho aplikaci, navíc ve stresové situaci, se může stát problematickou pro poučeného laika i pro pacienta s počínající poruchou vědomí. Po intramuskulární aplikaci injekce jsou také popisovány nežádoucí účinky v podobě nauzey a zvracení [3]. Trendem ve vývoji léčby závažné hypoglykemie je tudíž zjednodušování aplikace glukagonu a snižování výskytu gastrointestinálních příznaků. Tuto možnost nabízí glukagon v prášku k intranazálnímu podání. Přípravek se nyní nachází ve fázi III klinického hodnocení farmaceutickou společností Eli Lilly [4].

Výsledky dosud provedených klinických studií prokázaly signifikantní účinnost v akutní léčbě závažné hypoglykemie u diabetiků 1. typu, a to jak u dětských, tak u dospělých pacientů, a rovněž u diabetiků 2. typu léčených v intenzifikovaném inzulinovém režimu. Testování k potvrzení účinnosti zahrnovalo navození hypoglykemie infuzí s inzulinem, s cílovou hodnotou glykemie < 2,78 mmol/l s tím, že infuze byla zastavena při dosažení této glykemie. Pět minut po zastavení infuze (během kterých se očekával další pokles glykemie o 0,83−1,11 mmol/l) byl účastníkům studie podán glukagon, a to buď 3 mg glukagonu intranazálně, nebo dosud běžně užívaný 1 mg glukagonu aplikovaný intramuskulárně do m. deltoideus nedominantní ruky. Následně probíhala 90minutová monitorace glykemie a případných nežádoucích příhod. Po sedmi dnech od prvního testování se účastníci dostavili znovu, ale po navození hypoglykemie jim byla podána opačná forma glukagonu než v první části testu. Každému účastníkovi tak byla během testování podána jak zkoumaná intranazální forma glukagonu, tak běžně užívaná intramuskulární injekce [3]. Obdobná studie byla provedena i u dětských pacientů s diabetes mellitus 1. typu (graf 1) [5].

Kritéria úspěšnosti byla definována zvý­še­ním glykemie nad 3,89 mmol/l ­ne­bo o více než 1,11 mmol/l do 30 minut od po­dá­ní terapie. Tato kritéria byla splněna u všech terapeutických zásahů kromě jed­no­ho při intranazální formě podání (tj. 98,7 % intranazální proti 100 % intramuskulární), střední doba k dosažení kýženého úspěchu byla 16 minut při intranazálním podání glukagonu a 13 minut při intramuskulární aplikaci. Nevolnost nebo zvracení se vyskytly u 35 %, resp. 38 % případů [3].

Výsledky dosavadních studií prokázaly vysokou účinnost intranazální formy glukagonu v léčbě závažné hypoglykemie u diabetiků 1. typu a u inzulinem léčených diabetiků 2. typu. V současnosti probíhají další klinické studie zkoumající klinické využití intranazálního glukagonu jak u dospělých, tak u dětí a adolescentů [6,7]. Tyto studie se zaměřují zejména na potvrzení účinnosti galenické formy glukagonu pro nazální aplikaci, na toleranci pacienty, a také pomocí dotazníků mezi blízkými diabetiků posuzují míru zjednodušení aplikace glukagonu v urgentní situaci [7].

Intranazální glukagon je příslibem zlep­še­ní první pomoci při závažné hypogly­ke­mii. Lze předpokládat, že by mohl na­po­mo­ci dalšímu snížení morbidity, možná i mortality pacientů léčených inzulinem. Jistě by však mohl přispět ke snížení rizika vyplývajícího z okolností, při kterých se hypoglykemie objeví (práce nebo činnost vyžadující trvalé soustředění). Možnost pružné a okamžité reakce by mohla u pacientů se zkušeností závažné hypoglykemie významně zlepšit adherenci k terapii, respektive k cílovým hodnotám těsné kompenzace.

Intenzivnější intervence postprandiální glykemie:
rychleji působící inzulinový analog aspart

Přes zvyklostní předpoklad, že aplikace krátkodobě účinkujících inzulinových analog těsně před jídlem je účinnější v ovlivnění vzestupu postprandiální glykemie než podání běžného humánního krátkodobě účinného inzulinu aplikovaného 20 minut před jídlem, je skutečnost jiná. V uvedeném případě dojde ke stejnému vzestupu postprandiální glykemie. Jejího maximálního ovlivnění je dosaženo, pokud je krátkodobě účinný analog aplikován ne těsně před jídlem, ale asi 15 minut předem. Bohužel, ani krátkodobě účinná analoga inzulinu tedy nenabízejí farmakokinetiku, která by se shodovala s kinetikou nativní inzulinové sekrece zdravého člověka. Proto jsou vyvíjeny snahy o zlepšení rychlosti absorpce z podkoží. Zkoušeno bylo zahřívání místa vpichu [8]. Slibným se však zdá vývoj „rychleji“ působícího analoga inzulinu, což je „faster acting insulin aspart“. Molekula inzulinu aspart je stejná jako u „osvědčeného“ inzulinového přípravku aspart, který nedávno oslavil patnáctileté výročí [9]. Rychleji působící inzulin aspart (rychlejší aspart) je inzulin aspart v novém složení přípravku se dvěma přidanými pomocnými látkami (L arginin a niacinamid).

Rychlejší inzulin aspart v porovnání s konvenčním inzulinem aspart začíná účinkovat dříve (4,9 minuty po aplikaci proti 11,2 minuty), o 35 % zkrátí čas do doby, kdy je dosaženo 50 % maximální koncentrace (20,7 minuty proti 31,6 minuty). Největší rozdíl ve farmakokinetice je zřetelný v prvních 15 minutách po aplikaci. Je dosaženo stejné maximální koncentrace, ale plocha pod křivkou glykemie je významně nižší při aplikaci rychlejšího inzulinu aspart [10].

Rychleji působící inzulinový analog aspart více snižuje postprandiální glykemii u pacientů s diabetem 1. typu léčených inzulinovou pumpu v porovnání s kon­ven­čním inzulinem aspart [11,12]. Farmakokinetika se nemění s věkem, ani s vysokým, ani s nízkým [13,14].

Společnost Novo Nordisk, která inzulin vyvinula, oznámila v lednu 2017, že jej Evropská léková agentura registrovala v Ev­ro­pě pod názvem Fiasp [15].

Nový agonista receptoru pro GLP 1: semaglutid

Semaglutid je dlouhodobě účinkující agonista receptoru pro GLP 1 (glukagonu podobný peptid 1), který vykazuje 94% homologii s lidským, nativním GLP 1. Aplikuje se jednou týdně a je vyvíjen společností Novo Nordisk pod kódovým označením NN9535 [16]. Aktuálně je tento přípravek v registračním řízení.

V roce 2016 byla publikována studie hodnotící terapeutickou odpověď na semaglutid ve vztahu k použité dávce [17]. Jednalo se o prospektivní studii kontrolovanou placebem a v otevřené větvi s liraglutidem. Semaglutid snížil po 12 týdnech terapie hodnotu glykovaného hemoglobinu o 1,7 % a tělesnou hmotnost o 4,8 kg. Na základě výsledků této studie byla stanovena iniciální terapeutická dávka 0,5 mg s postupným zvyšováním na 1,0 mg jednou týdně a semaglutid byl uvolněn do fáze III klinického zkoušení.

Za nejdůležitější publikovanou práci týkající se semaglutidu je považována studie SUSTAIN-6 [18]. Semaglutid snížil u pacientů s diabetem 2. typu významně kardiovaskulární (KV) riziko hodnocené sdruženým ukazatelem, který zahrnoval klasické komplikace aterosklerózy – KV úmr­tí, infarkt myokardu (IM) a cévní mozkovou příhodu (CMP), graf 2. Hlavním cílem této prospektivní, randomizované studie kontrolované placebem bylo prokázat, že semaglutid nezvyšuje KV ri­zi­ko v porovnání se standardní léčbou. Do studie byli zařazováni pacienti s diabetem 2. typu starší 50 let, kteří měli v anamnéze KV příhodu, nebo nemocní starší 60 let s vysokým KV rizikem. Mohli být léčeni jedním nebo dvěma perorálními antidiabetiky samostatně nebo v kombinaci s inzulinem v režimu bazálního či premixovaného inzulinu. Celkem tak prošlo screeningem 4 346 osob a randomizováno bylo 3 297 osob. Po randomizaci byli pacienti rozděleni k léčbě semaglutidem v dávce 0,5 mg/1,0 mg (1 648 osob) nebo k podávání placeba (1 649 osob) jednou týdně. Studii dokončilo 99,6 % pacientů v aktivní větvi a 99,7 % ve větvi s placebem.

Primárním složeným cílovým ukazatelem byl čas do doby manifestace první velké KV pří­ho­dy (CMP, IM, KV úmrtí – MACE), predefinovaný byl také rozšířený kompozitní cílový ukazatel (o hospitalizace pro srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo intervence na věnčitých či periferních arteriích). Statistická analýza byla provedena pro populaci intention to treat.

Populace odpovídala vstupním kritériím a profilu pacientů, jak je známe z diabetologických ordinací. Za pozornost stojí procento léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu/sartany (přes 70 %) a průměrná koncentrace LDL cholesterolu 2,1–2,2 mmol/l ve všech skupinách. Okolo 58 % pacientů bylo již léčeno inzulinem. Významná část pacientů vstoupila do studie v centrech, která pracovala v Ruské federaci.

Primární cílový ukazatel byl zazname­nán v průběhu 104 týdnů trvání ­studie u 8,9 % osob z větve s placebem a u 6,6 % osob s aktivní terapií (poměr rizik [HR] 0,74, interval spolehlivosti [CI] 0,58–0,95; počty příhod 146 vs. 108), p = 0,02 pro superioritu, p < 0,001 pro non inferioritu. Úmrtí z KV příčin bylo doloženo ve 2,8 % ve větvi s placebem, u 2,7 % pacientů s aktivní léčbou (HR 0,98), IM u 3,9 % nemocných, kterým bylo podáváno placebo, a u 2,9 % s aktivní léčbou. Cévní mozková příhoda pak byla zaznamenána u 2,7 % pacientů z větve s placebem a u 1,6 % s aktivní léčbou. Kombinovaný cílový ukazatel zahrnující celkovou mortalitu, IM a CMP byl vysledován u 9,6 % z větve s placebem a u 7,4 % nemocných s aktivní léčbou. Celková mortalita činila 3,8 % ve větvi s placebem a 3,6 % při aktivní léčbě.

Rozšířený primární cílový ukazatel byl doložen u 16 % z placebové větve a u 12,1 % pacientů při aktivní léčbě (p = 0,002, HR 0,74). Revaskularizace byla provedena u 7,6 % sledovaných ze skupiny placeba a u 5,0 % s aktivní léčbou (HR 0,65; CI 0,50–0,86; p = 0,003).

Nežádoucí účinky byly zaznamenány minimální, obvykle nevolnost. Sema­glu­tid zvýšil tepovou frekvenci o 2/min, snížil krevní tlak o přibližně 2,5 mm Hg. Nejvážnějším nálezem bylo zvýšení rizika vzniku komplikací diabetické retinopatie (fotokoagulace, hemoragie apod.; HR 1,76; 95% CI 1,11−2,78; p = 0,02). Podrobná ana­lý­za však ukázala, že za zhoršení bylo zodpovědné rychlé zlepšení kompenzace u pacientů s vysokou vstupní hodnotou glykovaného hemoglobinu. Tedy jev dobře známý z běžné klinické praxe.

Semaglutid bude ale v prvé řadě používán jako antidiabetikum. Během prvních měsíců se snížila hodnota glykovaného hemoglobinu o zhruba 1,5 %, následně došlo k mírnému zvýšení. Na konci studie byla hodnota glykovaného hemoglobinu snížena o průměrných 1,1 % (dávka 0,5 mg), 1,4 % (dávka 1,0 mg) a při podávání placeba o 0,4 % (obě větve). Zde je třeba zdůraznit, že stejně jako v jiných studiích podobného uspořádání mohli zkoušející v placebové větvi upravovat antidiabetickou léčbu, takže navýšení medikace bylo v placebové větvi více než dvakrát častější v porovnání s větví s aktivní terapií. Riziko hypoglykemie se nelišilo. Tělesná hmotnost klesla o průměrných 3,6 kg (při dávkování 0,5 mg se­maglu­tidu), resp. o 4,9 kg (1,0 mg sema­glu­tidu) proti 0,7 kg, resp. 0,5 kg po podávání placeba.

Semaglutid je zahrnut v programu klinického vývoje také pro perorální použití, zde pod kódovým označením NN9924 [16].

MK8521 – agonista receptoru pro GLP 1 ve vývoji

Nový agonista receptoru pro GLP 1 je vyvíjen pod kódovým označením MK8521, pod kterým je uveden v pipeline společnosti MSD [19]. Pod kódem MK8521 se skrývá léčivá látka, která patří do skupiny agonistů receptoru pro GLP 1 [20].

Klinické hodnocení registrované pod kódem NCT02492763 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s placebovou větví i s aktivní kontrolou (liraglutid), jíž se účastní pacienti s diabetes mellitus 2. typu s neuspokojivou metabolickou kompenzací při léčbě stabilní dávkou metforminu (tj. ≥ 1 000 mg/den). Výzkum zahrnuje jeden týden screeningu, dále, pokud je to vyžadováno, osmitýdenní ‚,očisťující“ periodu od užívání perorálních antidiabetik, poté 14týdenní fázi podávání studijní medikace (která zahrnuje jak jednoduše, tak dvojitě zaslepené podávání studijního léku). Čtrnáct dní po užití poslední dávky zkoumaného léku probíhá kontrola pacienta [21]. Cílem studie je posouzení poklesu hodnot glykovaného hemoglobinu při užívání MK8521 jednou denně ve srovnání s placebem a s kontrolní medikací již dostupným agonistou receptoru pro GLP 1 a také potvrzení bezpečnosti a tolerance zmíněné látky. Do studie jsou stále zařazováni pacienti a její ukončení je avizováno na září 2017 [21].

Osmotická pumpa pro terapii diabetu: ITCA 650

Zařízení s kódovým označením ITCA 650 je miniaturní osmotická pumpa, která je připravena k implantaci do podkoží, byla vyvinuta společností Intarcia Therapeutics [22]. Obsahuje exenatid, který je uvolňován po dobu až 12 měsíců konstantní a nadefinovatelnou rychlostí. Exenatid je agonista receptorů pro GLP 1, první molekula ze skupiny „inkretinů“, která byla použita pro terapii pacientů s diabetem. Zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, snižuje chuť k jídlu, a tedy i tělesnou hmotnost, snižuje samozřejmě i glykemii. Protože je známo, že u řady nemocných s diabetem 2. typu je přítomna insuficience inkretinové osy, může být kontinuální podání exenatidu něčím, co můžeme přirovnat k substituční terapii při výpadku hormonální sekrece.

Implantace je jednoduchá, váleček je zaváděn drobným řezem (5 mm) do podkoží v oblasti břišní stěny. Stejně tak se jednoduše vyjme po ukončení funkce. Předpokládané výhody jsou zčásti potvrzeny klinickými studiemi – zlepšení compliance pacienta, minimalizace nežádoucích účinků, setrvalý účinek. Po vyjmutí osmotické pumpy odeznívá účinek exenatidu do 24 hodin.

Klinická účinnost systému byla porovnávána s klasickou terapií exenatidem aplikovaným 2× denně subkutánně [23]. Systém ITCA 650 s rychlostí uvolňování exenatidu 60 µg/24 hodin a 80 µg/24 hodin zlepšil hodnoty glykovaného hemoglobinu na konci 24. týdne o průměrných 1,4 % (DCCT), došlo také k významnému snížení tělesné hmotnosti o 2,8 až 3,7 kg. Studie měla dvoufázové uspořádání, po  prvních 12 týdnech bylo snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu statisticky významně větší při léčbě pomocí systému ITCA 650 20 µg/24 ho­din a 40 µg/24 hodin (pokles o 0,98 %, resp. o 0,95 %, oproti 0,72 % po exenatidu dvakrát denně). Extenze této studie v trvání 48 týdnů byla publikována s podobnými výsledky v roce 2014 [24].

Z pohledu klinického je důležité, že u řady nemocných tento způsob aplikace výrazně zlepší compliance, tudíž nemocní budou mít výrazně lepší glykemii, což by mohlo zpomalit progresi diabetu 2. typu. Pro tuto aplikační formu exenatidu byly ukončeny studie fáze III a je připravena k registraci.

Duální inhibice SGLT1 a SGLT2: sotagliflozin

Sotagliflozin (LX4211) je duální inhibitor dvou kotransportérů sodíku a glukózy, a to SGLT1, který působí ve střevech, a SGLT2, který hraje roli ve zpětném transportu glukózy v proximálním tubulu v ledvinách. Inhibice glukózových kotransportérů ve střevě slibuje snížení postprandiální glykemie v kombinaci se zvýšením renální exkrece glukózy zajištěnou inhibicí SGLT2 [25]. Glifloziny jsou nyní běžně užívány, dapagliflozin a empagliflozin jsou vysoce selektivní pro SGLT2, kanagliflozin v dávce 300 mg denně inhibuje mírně také SGLT1. Glifloziny se osvědčily v terapii diabetes mellitus 2. typu, příznivě ovlivnily riziko zejména srdečního selhání a s ním sdruženou mortalitu. Z hlediska mechanismu účinku není důvod, proč by neměly účinkovat i u pacientů s diabetem 1. typu. Řada studií již proběhla nebo probíhá s uvedenými molekulami.

V září 2015 byla společností Sanofi ve spolupráci s Lexicon Pharmaceuticals za­há­jena studie studie fáze III se so­ta­gli­flo­zi­nem u pacientů s diabetes mellitus 1. ty­pu s neuspokojivou metabolickou kom­pen­zací. Studie je registrována pod kódem NCT02531035 a sleduje bezpečnost sotagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 1. typu s neuspokojivou kompenzací intenzifikovaným inzulinovým režimem. Do studie byli zařazeni diabetici 1. typu starší 18 let s hodnotou glykovaného hemoglobinu mezi 7 % a 11 %. Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii s placebovou kontrolou, kdy je části pacientů podán sotagliflozin a část pacientů užívá placebo [26].

Do studie s akronymem TANDEM 1 bylo v USA a Kanadě zařazeno 793 pacientů s diabetem 1. typu léčených pomocí inzulinové pumpy nebo intenzifikovaným inzulinovým režimem s hodnotou glykovaného hemoglobinu v rozmezí 7–11 % (DCCT), což koresponduje s průměrnou hodnotou glykemie od 8,6 do 15,0 mmol/l. Studie porovnávala tři skupiny pacientů – 268 pacientů, kteří dostávali placebo, 263 pacientům bylo podáváno 200 mg sotagliflozinu a 262 pacientům 400 mg sotagliflozinu v jedné ranní dávce [26].

V září 2016 společnost zveřejnila zprávu o prvotních výsledcích studie se sotagliflozinem v USA a v prosinci 2016 pak i v Evropě, které signifikantně prokazují redukci hodnot glykovaného hemoglobinu po 24 týdnech užívání sotagliflozinu pacienty s diabetem 1. typu při současném optimálním intenzifikovaném inzulinovém režimu [27].

Terapie sotagliflozinem byla obecně dobře tolerována. Pro pacienty s diabetem 1. typu je rizikem závažná hypoglykemie a diabetická ketoacidóza. Ve 24týdenním sledování byla zaznamenána závažná hypoglykemická epizoda u 18 (6,7 %) nemocných při podávání placeba, u 11 (4,2 %) sledovaných při podávání 200 mg a u 12 (4,6 %) sledovaných při podávání 400 mg aktivní terapie. Diabetická ketoacidóza se pak vůbec nevyskytla (0,0 %) ve skupině s placebem, zaznamenána byla u 3 (1,1 %) pacientů při podávání 200 mg a u 8 (3,1 %) pacientů při podávání 400 mg sotagliflozinu.

Celkový průměr poklesu hodnot glykovaného hemoglobinu ve srovnání s placebem byl 0,35 % u dávky 200 mg sotagliflozinu a 0,41 % u dávky 400 mg bez významnějších komplikací při podávání studijní medikace. Obdobné studie proběhly pod akronymem TANDEM 2 i v Evropě a Izraeli se srovnatelnými výsledky – pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu činil 0,36 %, resp. 0,35 % [27,28]. V současnosti probíhají fáze III klinického testování v rámci studie TANDEM 3, do které je zařazeno 1 400 pacientů užívajících sotagliflozin v jedné denní dávce 400 mg ve srovnání s placebem [29].

Sotagliflozin má signifikantní efekt na hodnotu glykovaného hemoglobinu u diabetiků 1. typu a vykazuje nízké riziko závažných komplikací léčby.

Samozřejmě, sotagliflozin byl hodnocen i v léčbě pacientů s diabetem 2. typu [30,31], a to úspěšně. Zřetelně snižuje postprandiální glykemii a zlepšuje kompenzaci diabetu. U pacientů s renálním poškozením pozitivně ovlivňuje postprandiální glykemii nezávisle na glykosurii [32]. V pipeline společnosti Sanofi jej lze nalézt pod kódovým označením LX4211 [33].

Aktuální vývojové trendy v technologiích pro terapii diabetes mellitus

Zdánlivou drobnost, ale s velkým praktickým významem, představují pedometry a akcelerometry. Pacientům pomáhají dodržet správnou životosprávu, což jistě zlepšuje jejich fyzickou kondici, snižuje tělesnou hmotnost a index tělesné hmotnosti (BMI) [34]. Toto zjištění je důležité zejména v souvislosti s rozpoznáním významu fyzické aktivity v terapii diabetes mellitus 2. typu.

Zlepšují se systémy pro kontinuální měření glukózy [35], jejich aplikace však není bez rozporů [36]. Zdá se, že vývoj technologie (ostatně jako vždy) lehce předbíhá klinické souvislosti jejich aplikací. Nicméně vše směřuje k realizaci uzavřeného systému – arteficiálního pankreatu [36].

Druhým směrem vývoje je dosažení maximálního zjednodušení inzulinových pump, odstranění problémů generovaných sety. Toto řešení se osvědčilo v praxi a je stále oblíbenější [37]. „Patch“ inzulinové pumpy, které jsou vlastně na jedno použití a ovládají se externě, jsou oblíbené zejména v USA.

Vzdálená budoucnost

Jistě zajímavou skupinou, jejíž vývoj bude asi pomalý, jsou duální agonisté/antagonisté různých hormonů. V jedné práci, která studovala ochranný vliv na mozkové buňky, je pro podobné molekuly použito asociativní pojmenování twinkretiny [38]. Označení asociuje nejčastěji ­spojované vlastnosti – agonismus receptoru pro GLP 1 a současně GIP (gastrointestinální inhibiční polypeptid). Taktéž jsou vytvářeny molekuly, které mají schopnost inhibovat, nebo naopak aktivovat receptory pro glukagon nebo spojit účinek agonismu GLP 1 s přímou aktivací inzulinového receptoru.

Nejfantastičtější se však zdá projekt společnosti Novo Nordisk, která má v pro­gra­mu vývoje zařazenu molekulu inhi­bu­jící interleukin 21. Zkoumá se, jestli by mohla zabránit destrukci betabuněk. Do klinické studie jsou nyní zařazováni pacienti s diabetem 1. typu [39]. Budoucnost je nadějná [40].

Závěr

„Pipeline“ oznamují zejména investorům, že inovativní farmaceutická společnost je „v kondici“, že stojí za to do ní investovat. Že má budoucnost. Vybrané ukázky pak také lékařům a pacientům naznačují, že na budoucnosti se stále pracuje [40]. To, co však považujeme za důležité, co lze vyčíst mezi řádky, je fakt, že diabetologie se zdá být perspektivním oborem. Zdůrazněme − bohužel. Pacientů přibývá, a diabetes žádného typu nedovedeme vyléčit, pouze léčit. Proto je investováno do vývoje nejen nových molekul známých skupin antidiabetik, ale i do hledání úplně nových cest terapie, jakou nabízí například nová léčivá látka imeglimin, která zlepšuje senzitivitu k inzulinu [41]. Neboť je třeba připomenout, že pro farmakologické ovlivnění základní poruchy přítomné u pacientů s diabetem 2. typu máme zatím pouze jednu jedinou molekulu – pioglitazon.