β-blokátory

článek podává přehled o současných poznatcích o mechanismu účinku b-blokátoru, jejich farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostech, nežádoucích účincích a klinickém užití b-blokátoru, včetně charakteristik významných klinických studií.

b-receptory a přenos signálu

b-receptory se dělí na b1-receptory, které se vyskytují převážně v myokardu, dále v GIT, ledvinách a buňkách tukové tkáně, a na b2-receptory, jež se nacházejí zejména ve stěně bronchu a hladké svalovině cév a dělohy. Asi 20 %

b2-receptoru se vyskytuje v myokardu – v síních v okolí SA uzlu a podél koronárních arterií. b-receptor umístěný na cytoplazmatické membráně je nedílnou součástí adenylátcyklázového systému. Pokud je komplex druhého posla – G proteinu – ve stimulační konfiguraci (Gs), spojuje b-receptor s adenylátcyklázou. Spojení je přerušeno inhibiční formou (Gi), která vzniká při aktivaci vagu muskarinovou stimulací. Aktivovaná adenylátcykláza se podílí na přeměně ATP na cAMP, který je intracelulárním poslem b-stimulace a zprostředkovává „otevření" kalciových kanálu, a tím pozitivně inotropní účinky (zvýšení kontraktility). Dále zvyšuje zpětné vychytávání cytosolického kalcia do sarkoplazmatického retikula (relaxační a lusitropní účinek), zvyšuje činnost buněk v sinusovém uzlu (pozitivně chronotropní účinek) a urychluje vedení vzruchu v síních, AV uzlu a Purkyňových vláknech (pozitivně dromotropní účinek). Také podporuje rust a hypertrofii buněk myokardu.

Účinek jednotlivých b-blokátoru nezávisí pouze na míře jejich absorpce, vazbě na plazmatické proteiny a dalších farmakokinetických vlastnostech, ale též na rozsahu blokády receptoru jednotlivými léčivy a jejich metabolity. Některé b-blokátory mají totiž též schopnost aktivovat receptor (ISA – intrinsic sympatomimetic activity, vnitřní sympatomimetická aktivita).

Down-regulace

Při dlouhodobé b-stimulaci dochází ke snížení b-adrenergní odpovědi (down-regulace). V podstatě se jedná o protektivní mechanismus při zvýšené hladině cAMP jako sekundárního posla a kalciových iontu jako posla terciárního. Předpokládá se, že k down-regulaci b-receptoru dochází na podkladě  fosforylace receptoru adrenergní receptorovou kinázou, čímž je znemožněno spojení s proteinem Gs a snižuje se afinita k agonistum receptoru a následně také přesunu fosforylované části receptoru do cytosolu, kde dojde k internalizaci, případně i lysozomální degradaci. V klinické praxi dochází k down-regulaci b-receptoru při dlouhodobé terapii b-agonisty (při infuzní léčbě dobutaminem již po 72 hodinách) a při chronickém srdečním selhání.

Up-regulace

Naopak při dlouhodobé blokádě

b-receptoru, například při terapii b-blokátory, se počet receptoru zvyšuje (up-regulace). Pokud je terapie náhle přerušena, zvýšená denzita receptoru zpusobuje hyperreakci i při fyziologické adrenergní stimulaci a dochází ke vzniku rebound fenoménu – bui ke zhoršení anginózních obtíží či vzniku IM, nebo k hypertenzní krizi.

Účinky b-blokátoru

Antiischemický a kardioprotektivní účinek, vliv na koronární prutok

b-blokátory zpomalují tepovou frekvenci, a to jak v klidu, tak při zátěži, snižují kontraktilitu myokardu a zpusobují pokles krevního tlaku, čímž snižují spotřebu O2 v myokardu, která je závislá na srdeční práci určené právě těmito ukazateli. Zároveň při poklesu tepové frekvence dochází k prodloužení diastoly a ke zlepšení plnění koronáních cév, zvláště v úsecích  postižených aterosklerózou. b-blokátory též snižují přímé toxické pusobení katecholaminu na myokard a zvyšují poddajnost levé komory u ICHS.

Vliv na aterogenezi a trombogenezi

b-blokátory pravděpodobně snižují tvorbu fibrinogenu a aktivaci plazminogenu, zvyšují syntézu PGI2, v experimentu předcházejí poškození endotelu u živočichu vystavených stresu, snižují riziko ruptury aterosklerotického plátu. Při snížení tepové frekvence a TK se snižuje aterosklerotické poškození cév v oblasti vystavené zvýšenému tlaku a turbulentnímu proudění.

Metabolické účinky

K metabolickým účinkum patří snížená produkce laktátu, mírné zvýšení hladin triglyceridu a snížení hladin HDL cholesterolu, b-blokátory nemají vliv na celkový a LDL cholesterol. Neselektivní

b-blokátory blokují glykogenolytické účinky katecholaminu a snižují sekreci inzulinu – nejsou proto vhodné u diabetiku 2. typu.

Antiarytmické pusobení

Léčba b-blokátory nejen potlačuje

b-adrenergní stimulaci, ale zároveň zvyšuje tonus vagu, což vede ke zvýšení protifibrilačních účinku a inhibičnímu pusobení na AV uzel (negativně dromotropní efekt). Při ischémii brání b-blokátory škodlivým elektrofyziologickým účinkum katecholaminu na myokard, zvyšují fibrilační práh a pusobí preventivně proti snížení tonu vagu při stresu.

Vliv na systémovou cirkulaci

Při zahájení terapie b-blokátory nejprve snižují srdeční výdej, přibližně o 20 %, čímž v prvních 24 hodinách dochází k reflexnímu zvýšení periferní vaskulární rezistence, ta ale poté postupně klesá. Pokles TK je zpusoben pravděpodobně inhibicí presynaptických

b-receptoru, účinkem b-blokátoru na CNS (snížení adrenergní aktivace), snížením aktivity renin-angiotenzinového systému a uvolňováním reninu.

Mezi další nezanedbatelné účinky

b-blokátoru patří změna citlivosti baroreceptoru a snížení žilního návratu a plazmatického volumu.

Farmakologické vlastnosti

b-blokátoru

Kardioselektivita

Podle afinity k b1- a b2-receptorum rozdělujeme b-blokátory na neselektivní a kardioselektivní. Tak zvané neselektivní pusobí na všechny b-receptory.  Blokáda b2-receptoru muže u predisponovaných jedincu zpusobit kontrakci hladké svaloviny a bronchokonstrikci, zároveň ale muže vazokonstrikce pusobit protektivně při prevenci vzniku migrenózních záchvatu. Selektivní

b-blokátory v nižších dávkách pusobí selektivně na b1-receptory (převážně kardiální). Přednostně se užívají u pacientu s CHOPN a diabetes mellitus 1. typu (je méně porušena reakce na hypoglykémii, není hypoglykemizující účinek při zátěži, méně ovlivňují lipidový metabolismus, nezpusobují bronchokonstrikci a pocit chladu v končetinách). Při vyšších dávkách se ale jejich kardioselektivita výrazně snižuje.

ISA (parciální agonistická aktivita)

b-blokátory s ISA snižují tepovou frekvenci v klidu a srdeční výdej méně než b-blokátory bez ISA, při zátěži se jejich pusobení neliší. Vnitřní sympatomimetická aktivita zpusobuje částečnou stimulaci receptoru, která je pravděpodobně vhodná u pacientu s arteriální hypertenzí (periferní vazodilatace). Naopak u nemocných, kde je výhodnější nižší tepová frekvence, muže být ISA nevýhodou (je prokázána korelace mezi bradykardizujícím účinkem b-blokátoru a sníženou mortalitou v sekundární prevenci ICHS). Další nevýhodou ISA je stimulace CNS v noci zpusobující poruchy spánku. U b-blokátoru s ISA není popisován rebound fenomén (tab. 1).

MSA (membrane stabilizing activity)

Stabilizující účinek na akční potenciál srdečních buněk byl pozorován pouze u 50–100x vyšších hladin, než jsou terapeutické, uplatňuje se pouze při předávkování.

Vazodilatační aktivita

U ruzných farmak se uplatňují ruzné mechanismy:

– blokáda a-receptoru – vlastnost vyjádřená u carvedilolu a labetalolu

(a : b je 5 : 1), zpusobující méně bronchospasmu a vazokonstrikce, ale zároveň více nežádoucích účinku – posturální hypotenze ve vyšších dávkách a možnost retrográdní ejakulace při relaxaci sfinkteru močového měchýře;

– stimulace b2-receptoru u celiprololu;

– uvolnění NO u nebivololu.

Farmakokinetické vlastnosti

b-blokátory se významně liší svými farmakokinetickými vlastnostmi, například biologický poločas eliminace kolísá od 10 minut až po 30 hodin (nízký u esmololu, vysoký u betaxololu, sotalolu, propranololu, pindololu, bisoprololu), hydrofilitou či lipofilitou  (lipofilní: propranolol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, méně lipofilní: acebutolol, hydrofilní: atenolol, bisoprolol, sotalol, nadolol). Hydrofilní b-blokátory jsou vylučovány pouze ledvinami, téměř nepronikají do CNS a málo se váží na proteiny. Lipofilní b-blokátory mají výrazný first pass efekt, jsou vylučovány převážně játry, pomalu se vymývají z tkání – tab. 2.

Nežádoucí účinky

Hlavními mechanismy nežádoucích účinku b-blokátoru jsou:

– spasmus hladké svaloviny (bronchokonstrikce a chladné končetiny), 

– přehnané kardiální terapeutické účinky (bradykardie, AV blokády, nadměrný negativně inotropní efekt a nadměrné snížení TK),

– prunik do CNS (insomnie, bouřlivé sny, deprese) – převážně u lipofilních látek.

Mechanismus vzniku únavy není zcela jasný. Výskyt impotence, převážně u mužu středního věku, bývá zveličován, v randomizovaných studiích jen nevýznamně převyšuje placebo. Při dlouhodobém podávání někdy dochází k mírnému hmotnostnímu přírustku. Metabolickým nežádoucím účinkem je mírné zvýšení triglyceridémie a snížení hladiny HDLcholesterolu (b-blokátory s ISA hladinu lipidu neovlivňují). Vzácně se vyskytují závratě, svalová slabost, klaudikace, parestezie, sucho v ústech a nauzea. b-blokátory tlumí klinické projevy hypoglykémie (méně blokátory kardioselektivní).

Kontraindikace

Podávání b-blokátoru je kontraindikováno při asthma bronchiale (při CHOPN lze podávat po spirometrickém vyšetření nízké dávky kardioselektivních b-blokátoru, které neantagonizují pusobení b2-mimetik), sinusové bradykardii s tepovou frekvencí <50/min, při AV bloku II. a III. stupně, závažné SA blokádě, akutním srdečním selhání, hypotenzi, aktivní periferní ICHDK s ischémií v klidu nebo s kožními projevy, při vazospastické angině pectoris. Podávání

b-blokátoru v monoterapii je kontraindikováno u feochromocytomu (je nezbytné současně podávat blokátory

a-receptoru).

Předávkování

Při bradykardii podávat i.v. atropin 1–2 mg, v závažných případech dočasná kardiostimulace, případně glukagon 2,5–7,5 mg/h (stimulace tvorby cAMP, obchází obsazený b-receptor), alternativně dobutamin v dávkách převyšujících kompetitivní b-blokádu (15 mg/kg/min). U pacientu bez ICHS je možné podat infuzi isoprenalinu (až do 0,10 mg/kg/min). K akumulaci cAMP přispívají též inhibitory fosfodiesteráz (amrinon, milrinon).

Klinické užití b-blokátoru

Hypertenze

b-blokátory  jsou společně s diuretiky léky první volby v léčbě arteriální hypertenze (tab. 3). Jejich antihypertenzní účinnost při monoterapii se pohybuje okolo 60 %. K mechanismum jejich antihypertenzního pusobení patří blokáda srdečních b-receptoru, inhibice uvolňování reninu, blokáda presynaptických b-receptoru (snížené uvolňování noradrenalinu), změna citlivosti baroreceptoru, snížení žilního návratu a plazmatického volumu a též vliv na CNS, inhibice periferní sympatické aktivity, stimulace tvorby PGI2, zvýšené uvolňování ANF. Jejich výhodou je kardioprotektivní pusobení, brání emočně závislému zvýšení TK i tepové frekvence, zmenšují hypertonickou reakci při práci a nevyvolávají posturální hypotenzi.

Randomizovanými prospektivními studiemi bylo při terapii hypertenze b-blokátory prokázáno snížení mortality, snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, snížení výskytu náhlé smrti a CMP (studie MRC, INVEST, LIFE, STOP, SHEP a další). Antihypertenzní účinek byl prokázán u všech věkových skupin i všech b-blokátoru. Lepších výsledku bývá obvykle dosaženo u osob s vysokou reninovou aktivitou.

Účinek nastupuje již po prvním podání léku, maxima se dosahuje ve 2.–3. týdnu terapie. Léčba se zahajuje poloviční dávkou, dávka se zvyšuje za 2–3 týdny. Většina b-blokátoru se užívá 1x denně. b-blokátory se nevysazují před chirurgickými zákroky – výrazně snižují výskyt pooperačních koronárních příhod. b-blokátory je možné kombinovat s diuretiky, inhibitory ACE,

a1-blokátory, vazodilatancii (endralazin) a dlouhodobě pusobícími blokátory kalciových kanálu (kromě verapamilu a diltiazemu). U hypertenzní krize, zvláště pak u intrakraniálního či subarachnoidálního krvácení a disekce aorty, je lékem volby labetalol.

Arytmie

b-blokátory (II. třída antiarytmik) zpomalují převod na komory u fibrilace a flutteru síní, neúčinkují však při jejich konverzi na sinusový rytmus. Dále jsou používány při terapii symptomatické sinusové tachykardie (hyperkinetický syndrom), případně komorových extrasystol. U vrozeného long QT syndromu se používají b-blokátory bez ISA, nejistý je účinek u LQTS3. Zvláště účinné jsou u arytmií při vysoké hladině cirkulujících katecholaminu (časná fáze IM, feochromocytom, úzkost, anestezie, pooperační stavy, zátěž) nebo při zvýšené senzitivitě myokardu vuči katecholaminum (tyreotoxikóza), kdy snižují filbrilační práh a vulnerabilitu myokardu.

Ve studii BHAT, která sledovala nemocné s komorovou tachykardií po IM a srdečním selhání při dysfunkci levé komory, snížily b-blokátory incidenci náhlé smrti o 47 %. Ve studii CAST u nemocných po IM, se sníženou funkcí levé komory a s komorovými tachykardiemi, zpusobila léčba b-blokátory pokles mortality a arytmické smrti. Zvýšené opatrnosti je třeba v kombinaci s verapamilem a digoxinem (snížení tepové frekvence a zpomalení AV převodu).

Ischemická choroba srdeční

Při terapii b-blokátory se využívá jejich antiischemický i antiarytmický účinek  (tab. 4).

Akutní infarkt myokardu

Prehospitalizační fáze – v nejčasnější fázi IM jsou nemocní nejvíce ohroženi výskytem komorové fibrilace, která je také v této fázi hlavní příčinou smrti. Podle doporučení české kardiologické společnosti se podává b-blokátor především nemocným s tachykardií, arteriální hypertenzí, bez kardiální insuficience, avšak nikoliv rutinně. V akutní fázi IM se b-blokátory užívají vždy při známkách vyšší sympatoadrenergní aktivity s ohledem na relativní kontraindikace. Pokles úmrtnosti při použití b-blokátoru v akutní fázi IM byl potvrzen studiemi MIAMI (metoprolol), ISIS 1 (atenolol) – nastal  13% pokles po 15 dnech, resp. 15% pokles po 7 dnech sledování. Intravenózně aplikovaný metoprolol po trombolýze ve studii TIMI IIb snížil výskyt reinfarktu a kardiovaskulární úmrtnost. Je tedy možné říci, že časné užití b-blokátoru sníží celkovou i kardiovaskulární mortalitu i výskyt reinfarktu, a to nejvíce v prvních dvou dnech AIM. Podávání b-blokátoru se nezahajuje v akutní fázi srdečního selhání, ale až po jejím odeznění.

Sekundární prevence po IM

Doporučení AHA/ACC i české kardiologické společnosti doporučují zavést terapii b-blokátory u všech pacientu po infarktu myokardu a pokračovat v ní doživotně (nejméně 5 let). Největšími studiemi zabývajícími se terapií b-blokátory po IM byly studie BHAT, kde propranolol snížil celkovou mortalitu o 26 %, a norská multicentrická studie s timololem, která prokázala 39% snížení mortality a 28% snížení výskytu reinfarktu. Tyto studie nezahrnovaly pacienty se srdečním selháním. Studie SAVE a AIRE ale ukázaly, že b-blokátory snižují mortalitu u těchto nemocných nezávisle na léčbě inhibitory ACE. Studie CAPRICORN zhodnotila účinky carvedilolu u pacientu s akutním IM a dysfunkcí levé komory (EF <40 %) léčených standardní terapií, kdy byla snížena úmrtnost i výskyt nefatálního reinfarktu. Účinnost b-blokátoru v sekundární prevenci je potvrzena i u některých skupin nemocných, kde v klinické praxi bývá často opomíjena kvuli obavám z relativních kontraindikací – u pacientu s diabetes mellitus a u starších nemocných, kde je absolutní snížení rizika dokonce vyšší, dále u ICHDK a CHOPN. I zde však výhody převažují nad riziky. Při výběru nejvhodnějšího léčiva je třeba se vyhnout b-blokátorum s ISA, které jsou v sekundární prevenci nevhodné. Je totiž prokázána korelace mezi bradykardizujícím účinkem a snížením mortality, optimem je dosáhnout tepové frekvence 50–60/min. Z terapie nejvíce profitují pacienti s vysokým rizikem. V sekundární prevenci po IM snižují b-blokátory i výskyt náhlé smrti, a to až o 32 % (viz antiarytmický účinek). Léčba, pokud nebyla zahájena již první den po IM, má být započata co nejdříve, určitě před propuštěním z nemocnice.

Angina pectoris

Velké mortalitní studie s b-blokátory nebyly pro tuto klinickou jednotku provedeny, nicméně je zřejmé, že b-blokátory jsou v této indikaci lékem volby, zvláště při vysoké sympatoadrenergní aktivitě. Účinek na snížení frekvence i trvání ischémií byl potvrzen studií TIBBS, kde byl i demonstrován největší prospěch této léčby v ranních hodinách, kdy b-blokátory snižují vzestup tepové frekvence a TK, které mohou spouštět němou ischémii (v ranních hodinách dochází ke zvýšení hladiny katecholaminu v séru a k aktivaci trombocytu).

Srdeční selhání

Bylo již jednoznačně prokázáno, že léčba b-blokátory snižuje mortalitu nemocných se srdečním selháním. Příznivé účinky jsou aditivní ke standardní terapii, zvláště k účinku inhibitoru ACE. Pozitivní dlouhodobý biologický účinek b-blokátoru v léčbě srdečního selhání spočívá v ochraně myokardu před toxickými účinky katecholaminu, v antiischemickém a antiarytmickém pusobení, ve zvýšení senzitivity

b-receptoru, prokrvení subendokardu a ve snížení aktivace neurohumorálních systému pusobících vazokonstrikčně (renin-angiotenzinový systém). Etiologie srdečního selhání neovlivňuje reakci na terapii (b-blokátory se užívají i při terapii srdeční insuficience při dilatační kardiomyopatii).

Účinnost b-blokátoru byla potvrzena několika rozsáhlými studiemi: US Trial (carvedilol), CIBIS II (bisoprolol) – snížení mortality o 34 %, MERIT-HF (metoprolol) – snížení mortality o 34 % a náhlé smrti o 41 %, snížení kardiovaskulární mortality o 38 %. Studie CARMEN prokázala zvýšení ejekční frakce levé komory i bez terapie ACEI. Studie COPERNICUS zahrnovala nemocné ve funkční třídě NYHA IV s EF <25 % a byla ukončena předčasně pro snížení mortality o 35 % ve všech podskupinách, s největším přínosem u nemocných s EF <20 % a hospitalizovaných pro zhoršení srdečního selhání (snížení o 42 %). Studie CAPRICORN potvrdila přínos u nemocných po IM s dysfunkcí levé komory (se srdeční insuficiencí i bez ní), kdy byly b-blokátory přidány k léčbě ACEI. b-blokátory by tedy měli být léčeni všichni nemocní se stabilizovaným srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II–IV. Léčbu je třeba začínat  velmi nízkými dávkami a zvyšovat je velmi pomalu, většinou během 2 týdnu, nejlépe za hospitalizace, zvláště opatrně u nemocných ve stadiu NYHA IV podávat b-blokátory bez ISA (dávkování viz tab. 5). Cílem je maximální snášená dávka, ale jakákoliv, i nízká dávka je lepší než žádná. Laboratorní kontroly se provádějí za 1 až 2 týdny po zahájení léčby a pak za 1 až 2 týdny po dosažení maximální dávky. Kardiologem by měl být sledován nemocný ve stadiu NYHA IV, se srdečním selháním nejasné etiologie, s relativními kontraindikacemi pro podávání b-blokátoru, s hypotenzí, nízkou tepovou frekvencí, špatnou snášenlivostí nízkých dávek a po přechodném přerušení terapie pro zhoršení symptomu, s podezřením na asthma bronchiale nebo onemocnění dýchacích cest. K podávání b-blokátoru při léčbě srdečního selhání jsou tedy indikováni všichni nemocní po IM bez ohledu na výskyt srdečního selhání či dysfunkce levé komory, nemocní se systolickou dysfunkcí levé komory bez IM ve stadiu NYHA II–IV. Terapie se nezahajuje při hospitalizaci pro akutní fázi srdečního selhání, při výrazné retenci tekutin vyžadující intenzivní diuretickou terapii, u léčených i.v. terapií. Diabetes mellitus není kontraindikací léčby.

Další kardiologické indikace

Při prolapsu mitrální chlopně se b-blokátory standardně užívají ke kontrole přidružených arytmií, v hyperakutní fázi disekce aorty jsou lékem volby – nejprve intravenózně, pak v perorální formě, stejně tak u nemocných s Marfanovým syndromem s postižením kořene aorty. Při vazovagální synkopě pomáhají potlačit epizodický vzrust adrenergní aktivity. U Fallotovy tetralogie jsou účinné při terapii cyanotických záchvatu.

Nekardiální indikace b-blokátoru

Tyreotoxikóza: b-blokáda potlačuje tachykardii, palpitace, tremor a nervozitu a snižuje vaskularitu štítné žlázy, čímž usnadňuje operaci. Při tyreotoxické krizi se podává i.v. propranolol 1 mg/min (do celkové dávky 5 mg) u nemocných s normální funkcí levé komory.

Úzkostné stavy: b-blokátory jsou účinné při potlačení periferní manifestace úzkosti, jako je třes a tachykardie. Velmi účinné jsou u postalkoholického syndromu.

Vazokonstrikční účinek propranololu je využíván profylakticky ke snížení incidence migrenózních atak, při již rozvinuté atace však b-blokátory neúčinkují. Lokálně se b-blokátory používají v terapii glaukomu.