Botulotoxin v léčbě neurologických poruch

Botulotoxin je velmi účinná léčivá látka. Primárním účinkem botulotoxinu je inhibice uvolnění acetylcholinu z presynaptické části nervo-
svalové ploténky. Botulotoxin ovšem blokuje také uvolnění dalších mediátorů i růstových faktorů. Vzhledem k lokální aplikaci má léčba botulotoxinem jen velmi málo závažných nežádoucích účinků. Základem úspěšného použití botulotoxinu je klinický rozbor jednotlivých případů, stanovení správné indikace, přesná aplikace optimální dávky a důsledné sledování nemocných. V současnosti již existuje téměř
dvě stě indikací botulotoxinu, z nichž pouze u části je schváleno hrazení zdravotními pojišťovnami.

Úvod

Základním účinkem botulotoxinu je blokáda uvolnění acetylcholinu z presynaptického zakončení neuromuskulární ploténky a následná blokáda nervosvalového přenosu [1]. Aplikace botulotoxinu do hyperfunkčních (dystonických, spastických) svalů vede ke snížení patologicky zvýšené aktivity. Botulotoxin snižuje uvolnění mediátorů z nervových zakončení v autonomním systému (např. acetylcholinu na muskarinových synapsích) a jeho podání při vybraných stavech s hyperfunkcí (hypersalivace, hyperhidróza, dyssynergie detruzoru a sfinkteru močového měchýře) vede k výrazné redukci těchto potíží [2]. Stále se rozšiřuje indikace podání botulotoxinu u bolestivých stavů, kdy k redukci bolesti dochází jak snížením svalové hyperfunkce (např. u fibromyalgií), tak i na podkladě blokády uvolnění mediátorů (např. substance P) se snížením aferentace v drahách bolesti (např. chronická migrenózní cefalea) [3]. Cílem tohoto článku je podat ucelený souhrn rozhodujících poznatků o botulotoxinu včetně působení na jednotlivé struktury a indikací u neurologických poruch a také informace o rozšiřujícím se spektru použití botulotoxinu.

Struktura a mechanismus působení botulotoxinu

Botulotoxin je přírodní toxin produkovaný bakterií Clostridium botulinum. Existuje sedm sérotypů botulotoxinu, z nichž pouze tři (A, B a F) jsou původci lidského onemocnění – botulismu. Blokádou uvolnění acetylcholinu na nikotinových synapsích vzniká u botulismu postupně se generalizující chabá paréza kosterních svalů a blokádou muskarinových synapsí dochází ke vzniku autonomních příznaků (mióza, suchost v ústech, gastrointestinální příznaky). Botulotoxin se do organismu dostává potravou (anaerobní prostředí – konzervy, klobásy; u kojenců a batolat i včelí med – v USA), ale Clostridium botulinum se může rovněž pomnožit v ranách. Nervosvalová blokáda i autonomní poruchy mohou mít fatální průběh [4, 5].

Molekula botulotoxinu je tvořena dvěma peptidovými řetězci, které jsou spojeny disulfidovým můstkem ve vazbě na hemaglutinin a další proteiny (obr. 1). Velikost těchto proteinů určuje specifickou hmotnost celého komplexu a také schopnost difuze tkáněmi [6]. Těžký řetězec se naváže na vazebné místo na presynaptické membráně a lehký řetězec proniká do presynaptického zakončení a štěpí specifický protein třídy SNARE (Soluble NSF – N-ethyl-maleimide-sensitive factor – Attachment protein REceptor complex), který je rozhodující pro exocytózu acetylcholinu (obr. 2). Botulotoxin tímto mechanismem zabraňuje uvolnění acetylcholinu a tím snižuje aktivitu svalu či žláz (slinných, potních). Kromě blokády uvolnění acetylcholinu však botulotoxin ovlivňuje i uvolnění dalších mediátorů. Rozvoj změn ve svalu, do kterého byl aplikován botulotoxin, není pouze efektem blokády nervosvalové membrány, ale dochází i k rozvoji atrofie svalových vláken s nálezem fibrilací a pozitivních vln. Tyto změny by měly být způsobeny blokádou uvolnění dalších působků z presynaptického zakončení nervosvalové ploténky, zejména růstových faktorů (nerve growth factor, NGF) [7].

Při elektromyografickém vyšetření svalu provedeném tři týdny po aplikaci botulotoxinu se nacházejí často velmi četné fibrilace a pozitivní vlny a pouze malé množství akčních potenciálů motorických jednotek (motor unit potential, MUP). Tyto MUP jsou nižší, často polyfázické. To je způsobeno výpadkem jednotlivých vláken motorických jednotek. I když botulotoxin při zablokování jednotlivých nervosvalových plotének vede k atrofickým změnám ploténky, přesto současně stimuluje pučení axonů a tvorbu nových nervosvalových jednotek. Podle současných názorů se však tyto nové jednotky funkčně neuplatní, protože ještě před jejich zapojením do nervosvalového přenosu dojde k aktivaci těch starých, původně zablokových plotének. Původní ploténky začnou znovu fungovat a ty nové pak degenerují ještě dříve, než se stačí zapojit. Při vyčerpání účinku botulotoxinu – tedy asi po třech měsících – dochází ke zvětšování motorických jednotek, ale pouze do velikosti jednotky původní. Nejedná se o neurogenní denervační proces s reinervačními MUP, k žádné kolaterální regeneraci či napojení dalších vláken okolních jednotek ve společném (překrývajícím se) anatomickém teritoriu motorických jednotek nedochází. Léze způsobená botulotoxinem má charakter blokády neuromuskulárního přenosu (presynaptického typu) v kombinaci s lézí myogenní
[8].

Účinek botulotoxinu

Účinek botulotoxinu je závislý na mnoha faktorech – na koncentraci (počtu jednotek v 1 ml roztoku), typu botulotoxinu, aplikovaném objemu, na obsahu proteinů i na pevnosti vazby botulotoxinu na tyto proteiny. Působení botulotoxinu se řídí aktivitou nervosvalových plotének – úrovní přenosu vzruchu na sval. Čím vyšší je aktivita svalu – u dystonie, spasticity, při rehabilitačním cvičení – tím více jsou ovlivněny nervosvalové ploténky a léčebný účinek je větší. Botulotoxin působí na nervosvalové ploténky v místě aplikace, na extrafuzální (v oblasti ploténkové zóny svalu či motorických bodů) i intrafuzální (ve svalových vřeténkách) svalová vlákna a šíří se ve svalu od místa aplikace. V omezené míře (ve 20–25 %) dochází k difuzi botulotoxinu s průnikem přes fascie a podél fascií, důsledkem tohoto procesu je pak ovlivnění dalších svalů. Tímto mechanismem vzniká nežádoucí oslabení svalů v okolí místa aplikace s rozvojem nežádoucích účinků. Typický je výskyt poruch polykání po aplikaci botulotoxinu do kývače v rámci léčby cervikální dystonie či ptóza víčka při pretarzální aplikaci u blefarospasmu. Může však dojít i ke vzdálenému účinku botulotoxinu, jakým je elektromyografický (EMG) nález ve vzdálených svalech (např. zvýšený jitter přítomný ve svalech končetin u chronické terapie cervikální dystonie) [9].

K ovlivnění vzdálených svalů dochází transportem botulotoxinu krevní cestou. Botulotoxin se však může dostat z místa intramuskulárního podání pomocí retrográdního transportu až do zadních rohů míšních. Dalším transportem přes aferentní dráhy se botulotoxin dostává až do mozku. Oba tyto mechanismy (retrográdní transport do míchy a transport z míchy aferentními drahami do motorických oblastí mozku) byly popsány pouze v experimentu na zvířatech. Oba by se však mohly podílet i na zmírnění hyperfunkčních projevů (dystonie, spasticity), snížení svalového hypertonu i na změně klinického vzorce u svalových hypertonů různého původu (např. spasticity, cervikální dystonie, písařské křeče).

Biologická aktivita botulotoxinu se měří v jednotkách (původně myších jednotkách – U). Jednotka je definována jako množství botulotoxinu, které usmrtí 50 % myší (typu Swiss-Webster) po intraperitoneálním podání. Výpočet letální dávky (LD50) pro člověka vychází z použití u primátů. Pro člověka vážícího 70 kg by bylo třeba 2700–3000 jednotek. V případě Botoxu, kde jedna ampulka obsahuje 5 ng ve 100 U, by bylo pro LD50 zapotřebí 135–150 ng, tedy 27–30 ampulek podaných intravenózně. Při perorálním podání představuje letální dávka pro člověka 10–20 µg. Vzhledem k možnému vojenskému (či teroristickému) použití botulotoxinu by pro celou lidskou populaci LD50 představovala 60–120 kg [4, 10].

Botulotoxin byl v klinické praxi poprvé použit v osmdesátých letech minulého století. Allan Scott, oftalmolog ze San Francisca, aplikoval botulotoxin pro korekci strabismu. Velkou výhodou bylo lokální působení toxinu, kdy se účinek projevil pouze ve svalu, do kterého se lék aplikoval. Účinek byl závislý na dávce toxinu a trvání účinku bylo omezeno třemi měsíci. Od té doby se postupně rozšířilo indikační spektrum botulotoxinu – přes dystonie, hemifaciální spasmus, tiky, spasticitu, dyssynergii močového měchýře, hypersalivaci a hyperhidrózu až po bolestivé stavy (fibromyalgie, chronická migrenózní cefalea).

Léčivé přípravky s obsahem botulotoxinu

V České republice jsou v současné době dostupné tři přípravky s botulotoxinem, čtvrtý zatím u nás není registrován a je používán pouze v rámci klinických studií. Jedná se o přípravky botulotoxinu s různými vlastnostmi a různou účinností v jednotlivých indikacích. Z těchto důvodů není možno stanovit převodní poměr jednotek mezi různými přípravky. Americká FDA (Food and Drug Administration) proto doporučila používat pro jednotlivé typy botulotoxinu jejich generické názvy (tab. 1).

Z indikačního spektra je na rozdíl od ostatních přípravků botulotoxin B schválen pouze pro podání při cervikální dystonii. Má podstatně větší působení na zakončení autonomních nervů (slinné a potní žlázy).

Aplikace botulotoxinu

Pro docílení co nejlepšího účinku je nejdůležitější výběr svalů, do kterých bude botulotoxin aplikován. Jedná se o svaly, které se největší měrou podílejí na potížích nemocného. Jsou to dystonické svaly (např. u cervikální dystonie s levostrannou torticollis – m. sternocleidomastoideus vpravo, m. splenius capitis a m. levator scapulae vlevo; u spastické dystonie v lokti – mm. biceps, brachialis, brachioradialis) a spastické svaly (u spasticity ruky s addukcí palce – m. flexor carpi radialis, m. flexor carpi ulnaris a m. flexor pollicis longus); dále se jedná o ko-kontrakci svalů (flexory a extenzory v hlezenním kloubu) a rovněž o asociované reakce (např. m. deltoideus s abdukcí paže při chůzi – u nemocných po cévní mozkové příhodě).

Není jasně prokázáno, zdali je účinek botulotoxinu vyšší při aplikaci do jednoho, či do více bodů ve svalu. Rovněž aplikace do motorického bodu svalu, ploténkových zón svalu nebo i mimo tyto oblasti (včetně intrafuzálních svalů ve svalových vřeténkách) není rozhodujícím faktorem úspěchu. Velmi důležitým předpokladem úspěšné léčby je aplikace přesně do toho svalu, který jsme si vybrali za cíl, který se významně podílí na daném klinickém stavu, či je dokonce vůdčím svalem (prime mover) daného klinického stavu se svalovým hypertonem. Pokud se jedná o povrchně uložené svaly (např. m. splenius capitis u cervikální dystonie či m. flexor carpi radialis u flekčního typu spasticity ruky), pak je možná přímá aplikace – po předchozí palpaci svalu, reakci na protažení a dalších klinických zkouškách. Pokud jsou svaly uloženy hlouběji či je končetina (hypertonem svalů) deformována, pak je již identifikace svalů obtížná. Pomocí EMG lze dutou jehlovou EMG elektrodou registrovat signál vycházející z hypertonických či dystonických svalů.

Při aplikaci u dystonie (např. u cervikální dystonie do hlouběji uložených svalů) postačí registrace intenzity signálu (interferenční křivka MUP), kdy se botulotoxin podá do svalů (či do oblasti svalu) s největší aktivitou. U spasticity nebývá vždy přítomna výrazná klidová aktivita svalu a tuto aktivitu je možno zvýšit posturálním mechanismem – vyšetřením vsedě (spastická dystonie) či protažením svalu s registrací nárůstu MUP (stretch-sensitive spasticity).
U hluboko uložených svalů či při aplikaci pouze do určité části svalu (např. do m. flexor digitorum profundus – pouze do části pro II. a III. prst)je nezbytná stimulace svalu zavedenou dutou EMG jehlou. Tehdy přesně identifikujeme sval – dochází k pohybu vyvolanému pouze kontrakcí tohoto svalu – a při další úpravě polohy hrotu jehly a postupným snížením intenzity stimulace (výrazně pod 10 mA) dojde k výraznému zpřesnění místa aplikace botulotoxinu (do střední části svalu – bez úniku mimo daný sval). Tím se sníží výskyt nežádoucích účinků (zejména oslabení svalů, do kterých jsme nechtěli podat botulotoxin) a může se snížit počet jednotek botulotoxinu (ekonomická úspora). Pro některé svaly je vhodné použít navigaci pomocí ultrazvuku (původně do hlubokých svalů pánve, m. psoas, a nyní i do dalších svalů končetin, šíje). Přesná aplikace botulotoxinu do určeného svalu za pomoci EMG signálu je invazivní, její výhodou je však registrace neurofyziologických parametrů svalového hypertonu. Kromě identifikace svalu nám analýza EMG nálezu při aplikaci botulotoxinu dutou jehlou poskytuje informace o typu hypertonie (např. s využitím T/A analýzy), rozsahu postižených svalů i o změně v průběhu léčby [11, 12]. Při aplikaci do močového měchýře a trávicího traktu se využívá endoskopie.

Indikace botulotoxinu

Dystonie svalů je obligátní indikací podání botulotoxinu. U spasticity je možno očekávat velmi dobrý klinický účinek při přítomnosti spastické dystonie, ko-kontrakce, asociovaných reakcí; tento klinický účinek se dostavuje rovněž u fokální spasticity s průkaznou spastickou reakcí (stretch-sensitive). U spastické parézy je důležité zachování alespoň určitého stupně pohybu v léčených segmentech.

Dalšími indikacemi poruch hybnosti jsou hemifaciální spasmus, tiky, lokální svalové hypertonie. Postupně se rozšiřuje indikační spektrum i pro autonomní poruchy – hypersalivace, hyperhidróza, syndrom von Freyové. Ovlivnění hypertonie dutých orgánů v rámci různých patologických situací (od vrozených až po součásti centrálního spastického syndromu), jako je hyperaktivita močového měchýře, spasmus kardie, fissura ani, se stává již obligátní léčbou, která dosud není hrazena ze zdravotního pojištění. Bolestivé stavy s podílem svalové hypertonie jsou zčásti ovlivnitelné botulotoxinem (algické syndromy v oblasti pánve, myofasciální bolest). Nově se botulotoxin (a jeho deriváty) používají u postherpetické neuralgie, neuralgie nervus trigeminus, bolestivé diabetické neuropatie. Rychle se rozšiřující a úspěšnou indikací je chronická denní bolest hlavy [3, 7]. Přehled indikací, u nichž byl prokázán účinek botulotoxinu, přináší tab. 2.

Kontraindikace

Jasnou kontraindikací podání botulotoxinu je těhotenství a laktace. U poruch neuromuskulárního přenosu (myasthenia gravis, myastenický syndrom), poruch periferního motoneuronu (např. amyotrofická laterální skleróza) i u těžších neuropatií (autoimunitní, toxické či metabolické s výrazným motorickým postižením) je relativní kontraindikace botulotoxinu.

Dalšími kontraindikacemi jsou alergie na botulotoxin (na bílkovinné komponenty), lokální kožní změny (zánět, exantém) v místě plánované aplikace či primární a sekundární rezistence na botulotoxin. Pokud je u nemocného zahájena antikoagulační terapie, pak je aplikace botulotoxinu povolena do hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr) 2,5.

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí reakcí po aplikaci botulotoxinu je přílišné oslabení svalů, do kterých byl botulotoxin aplikován, či oslabení jiných svalů v místě aplikace. Pouze výjimečně může dojít k podstatnějšímu oslabení svalů vzdálených od místa podání botulotoxinu. K typickým nežádoucím účinkům dochází v následujících situacích.

Po aplikaci do kývače či jiných svalů krku dojde k dysfagii. Proto se podává botulotoxin jen v nižší dávce do m. sternocleidomastoideus (maximálníě 30 % celkové dávky pro cervikální dystonii), nikdy se nepodává oboustranně a je snaha aplikovat látku do středu svalového bříška (nikoliv k okraji).

U cervikální dystonie dojde po aplikaci do šíjových svalů k oslabení s přepadáváním hlavy dopředu. V lehčích případech nemocný není schopen jízdy na kole, v těžších případech hlavu neudrží a musí nosit tužší límec, musí si hlavu přidržovat. Prevencí je snížení celkové dávky botulotoxinu, jen jednostranná aplikace, pouze do m. splenius capitis, a nikoliv do m. splenius cervicis či do hlubokých šíjových svalů.

Při léčbě blefarospasmu dojde po aplikaci do horního víčka (mediální bod) k difuzi toxinu do m. levator palpabrae superioris a vznikne ptóza. Prevencí je podání menšího počtu jednotek při injekční aplikaci směřující více mediálně.
Při léčbě blefarospasmu se může objevit chemóza (otok a zduření) spojivky s bolestmi při pohybu bulbu – často je spojena se snížením tvorby slz při difuzi botulotoxinu do slzné žlázy. Při difuzi do zevních okohybných svalů se mohou objevit okohybné poruchy s diplopií, které mohou i dlouho přetrvávat (déle než tři měsíce).

U flekční spasticity prstů se po aplikaci do flexorů prstů objeví jak uvolnění spasticity, tak rovněž slabost úchopu a zhoršení poruchy jemné hybnosti ruky a prstů. Tyto potíže jsou však vždy přechodné. Při příští aplikaci je nutno snížit dávku do hlubokých i povrchních flexorů prstů.

V případech písařské křeče či profesionální dystonie hudebníků vede často i podání malé dávky botulotoxinu k výraznějšímu oslabení prstů i ruky. Vhodné je proto podávat nejvýše 30 % dávky dopo-
ručené pro postižené svaly.
Jen výjimečně se může objevit celková slabost či oslabení skupin svalů vzdálených od aplikace. Nejčastěji se jedná o difuzi léku, dlouhodobou kumulaci dávky, ale je nutno vždy zvážit i autoimunitní mechanismus vzniku slabosti [5, 7].

Nedostatečná účinnost léčby botulotoxinem

U osob, kterým dosud nebyl podán botulotoxin, se udává 5% primární neúčinnost. Podkladem sekundární neúčinnosti (asi v 5–7 %) je tvorba protilátek proti botulotoxinu, která se může vyskytnout po aplikaci botulotoxinu. V klinické praxi se však nízká účinnost či neúčinnost vyskytuje podstatně častěji. Podkladem nedostatečného terapeutického účinku může být primární či sekundární neúčinnost, ale také zde mohou působit další faktory – chybná aplikace botulotoxinu, nedostatečná dávka a další. Je proto nutné se přesvědčit, že botulotoxin není účinný.
Z klinických testů se používá aplikace do m. frontalis. Po podání botulotoxinu (Dysport 15 U, Botox 5 U) se po třech týdnech objevuje asymetrie výše obočí s poklesem na straně aplikace. Zvednutí obočí (i síla elevace) je nižší na straně aplikace. Aplikace botulotoxinu do m. extensor digitorum brevis (na dorzu nohy) je podstatně výhodnější. Před aplikací 10 U Botoxu či 30 U Dysportu do bříška m. extensor digitorum brevis, které je dobře hmatné na hřbetu nohy při dorzální flexi prstů, se změří amplituda sumačního svalového potenciálu (pomocí povrchových elektrod a při stimulaci n. peroneus profundus na distálním bérci). Po čtyřech týdnech dojde k poklesu amplitudy nejméně o 50 %, což je elektrofyziologický korelát účinku botulotoxinu s částečnou blokádou nervosvalového přenosu. Pokud existuje podezření na sekundární refrakternost vůči botulotoxinu, je možné stanovit hladinu protilátek v séru. Ke konkrétnímu testování protilátek však dochází jen velmi zřídka a chybění účinku botulotoxinu se diagnostikuje neurofyziologickými metodami [5].

Použití botulotoxinu v léčbě

Dystonie je porucha charakterizovaná mimovolními, trvalými či epizodickými, v určitém pohybovém vzorci se opakujícími kontrakcemi svalů, které vedou ke kroutivým, flekčním či extenčním, někdy až mačkavým pohybům, k abnormální poloze pohybových segmentů.

Distribuce dystonických svalů může být fokální, multifokální, segmentální či generalizovaná. Mezi charakteristické projevy dystonie se řadí ko-kontrakce agonistů a antagonistů, mimovolní šíření kontrakce do sousedních svalových skupin či do druhostranné končetiny, což se nazývá „zrcadlová dystonie“. Dystonie se často indukuje určitými volními pohyby (action-induced). Vyskytuje se rovněž v klidu, a to zejména v těžkých případech dystonie či u posttraumatických stavů s indukovanou dystonií. U blefarospasmu a laryngeální dystonie má léčba botulotoxinem ve více než 90 % velmi uspokojivý účinek. U cervikální dystonie a oromandibulární dystonie (typu zavírání úst) je úspěch botulotoxinu zaznamenán asi v 75 %. U cervikální dystonie je indikována (a pojišťovnou hrazena) nejen léčba botulotoxinem A, ale rovněž léčba botulotoxinem B. U dystonie horní končetiny je účinek podání botulotoxinu nižší [12].

Blefarospasmus se projevuje mimovolním zavíráním obou očí při dystonických kontrakcích m. orbicularis oculi se svíráním víček (kontrakce pretarzální části) i obočí (kontrakce orbikulární části tohoto svalu). Zvýšená frekvence mrkání a svírání víček je provázena pocitem suchosti a dráždění očí. Jen asi u 20 % nemocných s blefarospasmem jsou projevy dystonie omezeny na m. orbicularis oculi obou očí. U většiny se dystonie šíří na další mimické svaly (m. procerus, m. corrugator supercilii, m. levator allae nasi), střední etáž mimického svalstva a někdy se objeví i cervikální dystonie či oromandibulární dystonie (pak se jedná o syndrom Meigeho). V léčbě blefarospasmu se botulotoxin aplikuje do pretarzální části (nikoliv však do preseptální porce) mediálně i laterálně do horního i dolního víčka.

Cervikální dystonie se vyznačuje trvalými mimovolními dystonickými kontrakcemi šíjových svalů, které vedou k abnormálním pohybům či abnormální poloze hlavy. Pro cervikální dystonii je charakteristická změna polohy hlavy, která mívá prvky rotační (torticollis), ale také úklon (laterocollis), předklon a záklon (ante- a retrocollis) i posun dlouhé osy obličeje v sagitálním či laterálním směru (sagitální či laterální shift). Často bývá provázena tremorem hlavy, který se projevuje při snaze nemocného udržet hlavu v původní – neutrální – poloze. Asi u 25 % nemocných nastane rovněž tremor horních končetin, který mívá charakter esenciálního tremoru. Většina nemocných s cervikální dystonií trpí bolestmi v šíji, pro které bývají dlouhou dobu léčeni, než se diagnostikuje pravá příčina těchto potíží. Pro stanovení tíže cervikální dystonie se používá řada škál, nejrozšířenější z nich je TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Scale). Botulotoxin je u cervikální dystonie indikován jako lék prvé volby, a to když dystonie dosáhne dostatečné klinické závažnosti (10 a více bodů na škále TWSTRS). Před aplikací botulotoxinu do šíjových svalů je nezbytné provést klinický a neurofyziologický rozbor s určením svalů, do kterých se bude botulotoxin aplikovat. U hlouběji uložených svalů (m. semispinalis) či hůře identifikovatelných (mm. scaleni) je vhodné využití EMG signálu pro přesnou aplikaci botulotoxinu pomocí duté EMG elektrody.

Spasmodická dysfonie je fokální laryngeální dystonie a projevuje se dystonickými spasmy hlasových vazů. Dysfonie se manifestuje pouze při řeči. Při klinickém vyšetření lze rozlišit addukční formu s přiškrceným hlasem (strangulated voice) a abdukční formu s hlasem (breathy hypopnoid voice). Adduktorický typ spasmodické dysfonie je způsoben dystonickou kontrakcí adduktorů hlasových vazů (mm. thyreoarytenoideus a cricothyroideus) a abduktorický typ je projevem dystonie abduktorů hlasivek (m. cricoarytenoideus posterior). Výrazně častější je adduktorický typ s hrubým, mnohdy až roztřeseným hlasem, zárazy až pouze s kratičkými úseky fonace – tzv. staccato-like voice. Abduktorický typ může přecházet až do šepotu. Botulotoxin se aplikuje do postižených svalů většinou pouze jednostranně, pomocí duté EMG jehly, a to při laryngeálním EMG.

Hemifaciální spasmus je charakterizován jednostrannými, mimovolními a nepravidelnými klonickými i tonickými kontrakcemi mimického svalstva. Kontrakce začínají v oblasti m. orbicularis oculi a šíří se do okolí (typické jsou kontrakce m. frontalis s jednostranným zvedáním obočí). Nejčastější příčinou je komprese kořene nervus facialis jinou anatomickou strukturou (nejčastěji abnormně probíhající cévou). V přechodné zóně mezi centrálním a periferním myelinem dojde k tvorbě efaptických vzruchů (vzruchy, které mohou přeskakovat na sousední vlákna) a následně i ke zvýšené excitabilitě jádra nervus facialis. Botulotoxin je velmi úspěšný v léčbě hemifaciálního spasmu. Aplikuje se do víček vždy do dvou bodů, a teprve při dalším šíření spasmu se infiltrují také další svaly (mm. frontalis, procerus, levator allae nasi, orbicularis oculi).

Fokální dystonie ruky je nejčastější dystonií postihující končetiny. Projevuje se poruchou funkce ruky – je postižena obratnost ruky, prstů, svaly jsou tuhé, postura ruky je abnormální. Zpočátku nevelké potíže se rozvinou až do obrazu dystonických křečí, které se objevují při psaní („písařská křeč“), u hudebníků, u některých povolání, u určitých sportů (např. golfisté). Dystonie ruky může být projevem Parkinsonovy choroby.

Výběr svalů pro aplikaci botulotoxinu u dystonie ruky vyžaduje detailní klinický rozbor včetně rozboru aktivity, která dystonii vyvolává (psaní, hra na kytaru). Pro výběr svalů je nutno diferencovat mezi svaly s dystonií a svaly s kompenzační hyperaktivitou. Pro cílenou aplikaci do svalu či části svalu je výhodné využít dutou jehlovou elektrodu se stimulací svalů. Velmi častou nežádoucí reakcí je přílišné oslabení svalů či oslabení i sousedních svalů (difuzí botulotoxinu). K terapii dystonie ruky proto používáme dávky botulotoxinu redukované na 50 % a pro aplikaci u dystonického tremoru ruky dochází k redukci až na 30 % původní dávky.

Fokální dystonie nohy se nejčastěji vyskytuje u primární generalizované dystonie u dětí a v dospělosti pak u parkinsoniků. Izolovaná fokální dystonie nohy se však objevuje vzácně, vede k poruše stoje a chůze a nejčastěji se projevuje kombinací dystonické inverze nohy a flexe prstů. Botulotoxin velmi příznivě ovlivní postavení nohy i prstů. Pro poměrně velké svaly (mm. gastrocnemii, m. solleus, m. tibialis posterior, flexory a extenzory prstů) je však třeba poměrně vysoké dávky botulotoxinu. Nebyla zaznamenána podstatnější slabost po aplikaci, pouze místní bolestivost a lokální hemoragie.

Tiky jsou mimovolní, náhlé, nepravidelně se opakující, ale stereotypní pohyby nebo zvuky rušící normální aktivitu. Botulotoxin se používá u tiků různé etiologie – v rámci Touretteova syndromu – a účinek trvá od několika týdnů až do čtyř měsíců [5, 6].

Centrální spastická paréza vzniká postižením centrálního motoneuronu a projevuje se pozitivními příznaky s hyperfunkcí motoneuronů a negativními příznaky s hypofunkcí motoneuronů.

Jedním z příznaků centrální spastické parézy je spasticita. Tato „stretch-sensitive spasticity“ je definována jako zvýšení tonických napínacích reflexů, které je závislé na rychlosti protažení svalů a vzniká poruchou zpracování aferencí na úrovni míšního segmentu. Jedná se o zvýšenou aktivitu α-motoneuronů s usnadněním pohybů, ale pouze v jednom směru (unidirekcionální). Na hypertonii spastického svalu a blokování pohybu v různých směrech se podstatnou měrou podílí také spastická dystonie, spastická ko-kontrakce, flexorové a extenzorové reflexy a spasmy, asociované reakce a konečně i změny svalové tkáně, kůže, změny kloubů a kostí vzniklé v souvislosti se spasticitou, sekundární změny osobnosti nemocného a další faktory [13]. Z funkčního hlediska je možno spasticitu dělit na fokální a generalizovanou. Generalizovaná spasticita je vyznačena jak na končetinách, tak i na svalstvu trupu, šíje, v oblastech inervovaných hlavovými nervy. Mívá více difuzních reakcí, více spasmů (flekčních i extenčních) a více viscerálních projevů (zácpa, spastický močový měchýř), výraznější tendenci k tvorbě dekubitů a má horší odpověď na terapii botulotoxinem. Fokální spasticita se vyznačuje svalovou hypertonií, omezením rozsahu pohybů, ko-kontrakcí, tvorbou kontraktur a dalšími projevy centrální spastické parézy v oblasti jednoho či dvou sousedních kloubů. Je lokalizována na končetinách. Má dobrou terapeutickou odpověď na podání botulotoxinu [14–17]. Z topografického hlediska je možno spasticitu dělit na cerebrální (kortikální, subkortikální), kmenovou a spinální.

Spasticita je velmi častým příznakem u cévních mozkových příhod (CMP). U CMP se vyskytuje ve 21–38 % a u recidiv až ve 45 %. U roztroušené sklerózy dosahuje výskyt centrální spastické parézy až 85 %. Po poranění míchy je přítomna v 65–74 %, po traumatu mozku až v 85 % případů. Vyskytuje se rovněž u nádorů (mozku, míchy), zánětlivých chorob (myelitidy, encefalitidy) a u degenerativních chorob (ALS, amyotrofická laterální skleróza). Specifický problém představuje spasticita u dětské mozkové obrny [18–20].

Základem léčby centrální spastické parézy je rehabilitace, a to včetně protažení spastických svalů či dlahování. U fokální spasticity je primární medikamentózní léčbou podání botulotoxinu. Před aplikací botulotoxinu pro centrální spastickou parézu je patofyziologický rozbor s určením svalů, do kterých bude aplikován botulotoxin, tím nejdůležitějším krokem. Botulotoxin je třeba aplikovat do těch svalů, které pohyb blokují (dystonie, ko-kontrakce, spasmy) či od kterých si slibujeme, že po aplikaci uvolní pohyb v jiných svalech (např. při aplikaci do flexorů ruky se uvolní aktivní pohyb extenzorů; mechanismus ko-kontrakce či inhibice). Vlastní aplikace je možná do povrchně uložených svalů jak přímo z ruky, tak do hlouběji uložených svalů či při deformitách segmentu končetiny pomocí sledování EMG signálu včetně stimulace svalu dutou jehlovou elektrodou. Vždy je důležité testování před aplikací (testování spasticity, obratnosti, kvality života) a čtyři týdny po aplikaci. Základem úspěchu je těsná spolupráce s rehabilitačním lékařem a fyzioterapeutem.

Bolesti hlavy jsou již po několik let jednou z indikací aplikace botulotoxinu (v USA). Jedná se o pacienty s chronickými denními bolestmi hlavy či s tenzními bolestmi hlavy. Mechanismus účinku botulotoxinu nespočívá pouze v blokádě uvolnění acetylcholinu z presynaptických zakončení motorických vláken a v oblasti sympatiku, ale také v blokádě uvolnění dalších mediátorů (glutamátu, substance P, CGRP – Calcium gene-related peptide) z nocicepčních zakončení. Inhibice uvolňování těchto transmiterů vede k redukci neurogenních zánětlivých změn, ke snížení periferní senzitizace, k omezení vstupu do CNS a k následnému snížení i centrální senzitizace u migrény a dalších bolestivých stavů. Botulotoxin se aplikuje do podkoží a podél nervů, a to v dávce 30–200 U onabotulotoxinuA [21, 22].

Hypersalivace v kombinaci s poruchou polykání slin (u parkinsoniků nebo u nemocných s ALS či s Alzheimerovou chorobou) může vést k vytékání slin z úst. Je to nepříjemný příznak, má rovněž nepříznivý estetický efekt i společenský dosah. Botulotoxin se aplikuje do příušní žlázy (do 3 bodů) a někdy i do podčelistní žlázy (za navigace ultrazvukem). Účinek trvá 4–6 měsíců.

Hyperhidróza může být pro některé nemocné výrazným problémem. Při hyperhidróze rukou (dlaní i prstů) dochází ke snížení kvality jemných pohybů prstů a rovněž je nepříjemný estetický efekt, který postihuje i společenský kontakt. Hyperhidróza nohou a podpažní oblasti je spíše nepříjemná esteticky, kromě toho je rušivým příznakem i průvodní zápach potu. Botulotoxin se aplikuje do celé oblasti hluboko intradermálně do bodů vzdálených 1 cm. Aplikace je bolestivá, avšak může být velmi rychlá. Účinek přetrvává až 6 měsíců.

Indikace v dalších oborech

Z dalších indikací botulotoxinu ve vztahu k neurologickým chorobám je třeba uvést indikaci hyperaktivního močového měchýře (detrusor-sfincter dyssynergia). Jedná se především o pacienty s roztroušenou sklerózou, méně často s traumatickou spinální lézí či s jinou příčinou syndromu centrálního motoneuronu. Po aplikaci botulotoxinu do detruzoru se zvýší kapacita močového měchýře a nemocní mají úlevu od nepříjemné polakisurie až po dobu jednoho roku.

Celá řada dalších indikací má své místo v gynekologii a urologii (bolestivé stavy perinea), v gastroenterologii (spasmus kardie, achalázie) i při hojení ran [23–25].

Kosmetické indikace

Kosmetické indikace nejsou hrazeny pojišťovnou a provádí je dermatolog či plastický chirurg. Při vertikálních vráskách na čele se aplikuje toxin do m. corrugator supercilii, při horizontálních na čele do m. frontalis, při horizontálních na kořeni nosu do m. procerus, při radiálních vráskách v laterálním koutku oka („crow´s feet“) do m. orbicularis oculi, šikmé vrásky na nosním křídle („bunny lines“) vyžadují aplikaci do m. nasalis, při vráskách směřujících radiálně od retní červeně se toxin aplikuje do m. orbicularis oris, hluboká vráska na bradě vyžaduje aplikaci do m. mentalis, vertikální či šikmé pruhy na krku do m. platysma.

Závěr

Zavedení botulotoxinu do léčby nemocí se zvýšenou svalovou aktivitou bylo podstatným pokrokem v řešení těchto obtížně ovlivnitelných příznaků. Pro přesnou indikaci je však nutno provést velmi detailní klinické vyšetření, neurofyziologické vyšetření, pak sumarizovat ve formě klinicko-neurofyziologické korelace a vybrat svaly, do kterých se bude botulotoxin aplikovat. Tento proces vyžaduje i těsnější spolupráci klinika s fyzioterapeutem a ergoterapeutem. Léčba botulotoxinem je další oblastí, ve které již neurolog není pouze diagnostikem, ale kde má významnou aktivní terapeutickou roli.

Terapie botulotoxinem je účinná, bezpečná a má málo kontraindikací. V současné době je botulotoxin hrazen pojišťovnami u cervikální dystonie, blefarospasmu, hemifaciálního spasmu, postparetického spasmu n. faciali, u jiných dystonií, u spasticity horních končetin po cévní mozkové příhodě a u spasticity horních i dolních končetin u dětské mozkové obrny.