Celková mortalita a antihypertenzní léčba

Kardiovaskulární onemocnění jsou celosvětově vedoucí příčinou morbidity a mortality. Odhaduje se, že každoročně zaviní 17 milionů úmrtí. Arteriální hypertenze a její komplikace jsou nejčastějším rizikovým faktorem, který zde hraje zásadní roli. Vysoký krevní tlak zkracuje délku života zhruba o 5 let. Přibližně 54 % cévních mozkových příhod a 47 % onemocnění koronárních cév je možno přičíst vysokému krevnímu tlaku. Proto byla provedena analýza klinických studií léčby hypertenze uveřejněných v posledních deseti letech, jejímž cílem bylo zhodnotit schopnost antihypertenzní léčby snížit celkovou mortalitu u rizikových hypertoniků léčených ve 21. století. Do analýzy byly zařazeny výsledky randomizovaných klinických studií používajících inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron u rizikových hypertoniků. Blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je v současných mezinárodních doporučeních základem antihypertenzní léčby. Cílem léčby hypertenze je kromě snížení kardiovaskulární mortality a morbidity i pokles celkové mortality. Důkazy o snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity u inhibitorů RAAS jsou dobře známy. Ovšem jejich vliv na celkovou mortalitu u hypertoniků je nejistý a nebyl dosud jednoznačně prokázán.

Úvod

 Krevní tlak (TK) ovlivňuje riziko kardiovaskulární mortality, a to dokonce i v hodnotách dosahujících normálního rozmezí, tedy 115 mm Hg systolického tlaku a 75 mm Hg diastolického tlaku. Ve věkové skupině 40–69 let bylo každé zvýšení TK o 20 mm Hg systolického tlaku nebo o 10 mm Hg diastolického tlaku provázeno dvojnásobným zvýšením úmrtnosti na cévní mozkové příhody a také dvojnásobným zvýšením úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční a jiné vaskulární choroby. Naopak snížení TK o 10 mm Hg nebo diastolického o 5 mm Hg by mělo ve středním věku dlouhodobě snížit riziko úmrtí na cévní mozkové příhody o 40 % a riziko úmrtí na koronární příhodu o 30 %. Vztah TK k riziku je kontinuální bez jakýchkoliv hranic a platí i ve stáří. Analýza údajů standardizovaných na věk ukazuje, že snížení systolického tlaku o 20 mm Hg je provázeno čtyřnásobným rozdílem v mortalitě na hypertenzní chorobu, zhruba dvojnásobným rozdílem mortality pro srdeční selhání, aterosklerózu a náhlou smrt [1, 2].

V roce 2003 vyplývalo z provedených studií, že zásadní význam má především energický způsob snížení TK a že více rozhoduje to, zda se nám podaří dosáhnout cílových hodnot léčby hypertenze, než fakt, kterým antihypertenzivem toho dosáhneme [3].

V současných doporučeních pro diagnostiku a léčbu hypertenze je blokáda RAAS považována za základ antihypertenzní léčby. Tento systém reguluje homeostázu sodíkových iontů, objem tekutin a výši krevního tlaku a má významnou patogenetickou roli při vzniku a progresi srdečního selhání, hypertenze a renálních onemocnění. Primárním cílem léčby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) je kontrola TK. Z klinických studií ale existuje řada dokladů o tom, že inhibitory ACE mohou v určitých klinických situacích přinášet prospěch, který přesahuje rámec snížení TK. U nemocných s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem zlepšují inhibitory ACE prognózu. Snižují výskyt kardiovaskulárních příhod a významně snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu a prodlužují život. Ovšem inhibitory ACE neblokují RAAS úplně. Část angiotenzinu II se tvoří také jinými cestami, které nejsou zprostředkovány ACE, ale jinými enzymy, jako např. chymázou, tPA (tkáňový aktivátor plazminogenu) a kathepsinem G. Blokátory receptorů pro angiotenzin II (sartany) blokují selektivně a specificky receptory AT1, které zprostředkovávají prakticky všechny škodlivé účinky angiotenzinu II. Receptory typu AT2, jejichž stimulace má některé výhodné následky, např. zvýšenou produkci NO a vazodilataci, zůstávají nezablokované. Naopak po zablokování receptorů AT1 se zpětnovazebně tvoří více angiotenzinu II a jeho vyšší plazmatická koncentrace vede k větší stimulaci jak receptorů typu AT1, tak receptorů AT2. Sartany nezvyšují koncentraci bradykininu a jiných kininů, které jsou zodpovědné za nejčastější nežádoucí účinek inhibitorů ACE (suchý dráždivý kašel), a proto jsou lépe snášeny než inhibitory ACE [4]. Je zřejmé, že každý z obou způsobů blokády RAAS má své výhody a nevýhody. Inhibitory ACE sice neblokují tvorbu angiotenzinu II úplně, ale vedou ke zvýšení koncentrace vazodilatačně působícího bradykininu. Sartany koncentraci bradykininu neovlivňují, ale blokují úplně všechny škodlivé účinky angiotenzinu II, a navíc vedou ke stimulaci receptorů AT2, což působí vazodilatačně.

Je tedy zřejmé, že antihypertenzní léčba vede k poklesu jak kardiovaskulární, tak cerebrovaskulární mortality a že blokáda RAAS (inhibitory ACE, sartany) hraje významnou roli. Otázkou zůstává, zda je ovlivněna kromě kardiovaskulární i celková mortalita a zda je jedno, kterým antihypertenzním lékem z těchto skupin dosáhneme cílové hodnoty (graf 1) [5].

Bertrandova metaanalýza

 Metaanalýza Bertranda a kol. [6], do které bylo zařazeno 21 morbiditně-mortalitních studií s více než 194 000 pacientů provedených v letech 2000–2010, hodnotila vliv inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru AT1 pro angiotenzin II na celkovou mortalitu u pacientů s arteriální hypertenzí. Zatím bohužel vyšla pouze ve formě abstrakt. Do metaanalýzy byly zařazeny studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist Losartan study) a IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) z roku 2001 až po studii NAVIGATOR (The Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) z roku 2010, k nejpočetněji zastoupeným patřily studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), INVEST (The International Verapamil SR/Trandolapril Study), ASCOT-BPLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) či PROFESS ( The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes).

Základní otázkou studie bylo, zda je snížení celkové mortality závislé na typu léčby a která antihypertenziva blokující RAAS se jeví z tohoto pohledu jako nejvýhodnější.
Celková mortalita byla v souhrnu těchto studií ovlivněna o 4 % (graf 2).

Signifikantní rozdíl mezi léčebnými rameny byl zaznamenán pouze ve třech studiích, a sice ASCOT-BPLA, ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) a HYVET (The Hypertension in the Very Elderly Trial), v nichž došlo ke snížení celkové mortality o 11–21 %. První studie představuje významný mezník v hodnocení různých typů léčby. Zahrnuje více než 19 000 starších pacientů se třemi a více rizikovými faktory. Porovnávala v randomizované studii léčbu opírající se o dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů amlodipin kombinovaný podle potřeby s inhibitorem ACE perindoprilem s léčbou, jejímž základem byl atenolol kombinovaný podle potřeby s diuretikem bendroflumethiazidem. Studie byla předčasně ukončena pro významný rozdíl v celkové mortalitě (11 %) ve prospěch novějších léků (amlodipin s perindoprilem) oproti starším lékům (atenolol s bendroflumethiazidem). Většina nemocných byla léčena kombinační léčbou. Kombinační léčba amlodipinem s perindoprilem významně snížila rovněž kardiovaskulární mortalitu o 24 %, fatální a nefatální cévní mozkové příhody o 23 %, výskyt nestabilní anginy pectoris o 32 % a onemocnění periferních tepen o 35 %. Kombinace amlodipinu s perindoprilem se ukázala vhodnější než kombinace s betablokátorem a diuretikem i v ovlivnění nově vzniklého diabetu mellitu [7]. HYVET představuje první prospektivní, dvojitě zaslepenou studii hodnotící účinnost antihypertenzní léčby ve věkové skupině 80 let a více. Bylo randomizováno 3845 pacientů v průměrném věku 83,6 let na aktivně léčenou skupinu a na placebovou skupinu. Aktivní léčbu tvořil indapamid v retardované lékové formě podávaný v dávce 1,5 mg. K aktivní léčbě mohl být přidán perindopril v dávce 2 mg nebo 4 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot TK nižších než 150/80 mm Hg. Po dvou letech trvání studie byl průměrný TK vsedě v aktivně léčené skupině o 15,0/6,1 mm Hg nižší oproti placebové skupině. Cílových hodnot TK bylo dosaženo téměř u 50 % pacientů. Studie byla předčasně ukončena pro významný rozdíl v celkové mortalitě a ve výskytu fatálních cévních mozkových příhod ve prospěch aktivně léčené skupiny. Celková mortalita byla snížena o 21 % (p = 0,02), výskyt fatálních cévních mozkových příhod o 39 % (p = 0,045), výskyt srdečního selhání o 64 % (p < 0,001). Studie HYVET přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze u velmi starých osob, která je založena na indapamidu, k němuž byl u více než 70 % pacientů přidán perindopril, přináší výrazně příznivý účinek těmto nemocným a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, snížení fatálních cévních mozkových příhod a ke snížení incidence srdečního selhání [8]. Studie ADVANCE byla koncipována jako randomizovaná, prospektivní, multicentrická a placebem kontrolovaná. Do studie byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu starší 55 let. Pro zařazení museli mít nejméně jeden rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních komplikací nebo u nich musela být přítomna nejméně jedna mikrovaskulární či makrovaskulární komplikace diabetu mellitu. Kombinace indapamidu s perindoprilem snížila kardiovaskulární mortalitu o 18 %, celkovou mortalitu o 14 %, snížila relativní riziko koronárních příhod o 14 % [9]. Ve všech těchto studiích, které prokázaly snížení celkové mortality, byl použit perindopril (graf 3).

V následné analýze 7 studií z tohoto souboru, ve kterých byl v aktivním ramenu použit inhibitor ACE – ALLHAT, ANBP-2 (The Australian National Blood Pressure study), INVEST, JMIC-B (Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B), ASCOT-BPLA, ADVANCE a HYVET (v pěti ze sedmi z nich tvořili hypertonici 100 % souboru), byl zjištěn rozdílný účinek jednotlivých inhibitorů ACE na snížení celkové mortality, přičemž nejvýrazněji se celková mortalita snížila při terapii perindoprilem (RRR: 13 %; p < 0,001). Lisinopril v této studii vyšel skoro neutrálně, o něco lépe trandolapril. Inhibitory ACE byly souhrnně signifikantně lepší než porovnávaná léčba v ovlivnění kardiovaskulární mortality, rizika vzniku cévní mozkové příhody a infarktu myokardu

Rozdílné ovlivnění celkové mortality lze pozorovat také ve skupině blokátorů AT1, i když rozdíly nejsou tak velké. Nejlépe z tohoto pohledu vychází losartan s 8% snížením, při souhrnném posouzení sartanů je však výsledek dopadu na celkovou mortalitu neutrální. Podobný výsledek vykazují AT1 při hodnocení kardiovaskulární i nekardiovaskulární mortality, naproti tomu lepších výsledků než porovnávaná léčba dosahují při zmírnění rizika vzniku cévní mozkové příhody.

Závěr

 Na základě výsledků této metaanalýzy lze konstatovat, že pouze inhibitory ACE prokázaly signifikantní snížení o 6 % celkové mortality u pacientů s hypertenzí (p = 0,007), zatímco sartany ovlivnění celkové mortality neprokázaly (HR = 99; p = 0,75). Naopak léčba obsahující perindopril celkovou mortalitu u hypertoniků signifikantně snižuje, a to o 13 % (p < 0,001). Z výsledků metaanalýzy lze také vyvodit, že terapie inhibitory ACE může zachránit 12 životů na 1000 pacientů léčených po dobu 4 let, a je potřeba si uvědomit, že i toto relativně mírné ovlivnění celkové mortality má ve skutečnosti dopad na širokou populaci hypertoniků. Z tohoto pohledu se dá říci, že v léčbě hypertoniků je významný nejen samotný pokles TK, ale také skutečnost, jakou látkou jej dosáhneme.

Rozdíly v ovlivnění celkové mortality při použití různých antihypertenziv, a především jednotlivých inhibitorů RAAS, mohou být dány odlišnostmi v jejich farmakodynamice a farmakokinetice: inhibitory ACE mají různý stupeň afinity ke tkáňovému ACE (stupeň vazby ke tkáňovému ACE zřejmě souvisí s organoprotektivním působením inhibitorů ACE) [10] a k angiotenzinu I, resp. k bradykininu (bradykinin je zodpovědný za značnou část kardioprotektivního účinku inhibitorů ACE) [11]. V obou těchto případech je afinita perindoprilu oproti dalším srovnávacím inhibitorům ACE nejvyšší. Maximální hladiny cirkulujícího bradykininu při léčbě perindoprilem mohou vést ke snížení celkové mortality hypertoniků, v porovnání se sartany, které hladinu bradykininu neovlivňují, a jejich efekt na celkovou mortalitu tak prokázán nebyl. Další rozdíly můžeme hledat v lipofilních vlastnostech sledovaných antihypertenziv. Dále se perindopril vyznačuje velmi dobrou 24hodinovou antihypertenzní účinností s vysokým poměrem „trough to peak“ (parametr účinnosti během dávkovacího intervalu, tj. poměr mezi účinkem na konci dávkovacího intervalu a na jeho vrcholu). Závěrem lze shrnout, že mezi blokátory systému renin-angiotenzin u pacientů s hypertenzí prokázaly pouze inhibitory ACE signifikantní 6% snížení celkové mortality (p = 0,007); v případě blokátorů AT1 signifikantní pokles nebyl prokázán (HR: 0,99; p = 0,75). Celkovou mortalitu statisticky významně snižuje především léčba založená na perindoprilu (pokles o 13 %; p < 0,001). Bylo zjištěno, že terapie inhibitory ACE může zachránit 12 životů na 1000 pacientů léčených po dobu 4 let – relativně mírné snížení mortality má ve skutečnosti velký význam vzhledem k počtu hypertoniků a je velice přesvědčivým argumentem pro zlepšení adherence pacientů k léčbě.

Limitace analýzy

 Tato analýza má svá omezení. Především jsou to rozdíly mezi jednotlivými studiemi zařazenými do přehledu. Byly rozdíly v definici hypertenze, v dávkování léků v aktivní a kontrolní skupině, byly různé cílové hodnoty krevního tlaku, doba sledování, některé studie měly jinou doprovodnou léčbu. Tato metaanalýza byla založena spíše na studijních datech než na údajích o pacientech. Informace o základní terapii a dalších onemocněních nebyly v některých případech dostupné. Takže nemohl být zcela přesně analyzován vztah mezi těmito faktory a snížením mortality. Taktéž dlouhodobé sledování aktivní léčby nebylo v některých studiích možné. Konečně metaanalýza předpoklá-
dala „class effect“ mezi inhibitory ACE a sartany, ale k tomu, aby se prokázala rozdílnost léků v dané třídě, chybí statistická síla.