Český pohled na nový doporučený postup ADA a EASD pro léčbu diabetu 2. typu

Souhrn:
V lednu 2015 byl zveřejněn nový doporučený postup ADA a EASD pro léčbu diabetu 2. typu. Znovu je potvrzena nutná diferenciace při dosahování cílové hodnoty HbA1c zejména podle přítomnosti komplikací, rizika hypoglykemie a délky trvání diabetu. Metformin zůstává lékem první volby. Ve druhém kroku je však možno volit již ze šesti skupin antidiabetik (přibyla nová skupina – glifloziny), každá volba má své výhody a nevýhody. Proto přibylo i ve třetím kroku mnoho dalších variant léčby. Ve čtvrtém kroku je pak dnes možno zvolit nejen prostou intenzifikovanou inzulinoterapii, ale i dvě dávky premixovaného inzulinu či kombinace s inkretinovými analogy. Přehledná je grafická forma všech algoritmů. V současnosti tak má každý možnost léčit diabetes účinně podle individuálních potřeb a rizik pacienta.

Key words: guidelines, treatment of type 2 diabetes mellitus, choice of antidiabetics, insulin therapy.

Summary:
New ADA/EASD guidelines for treatment of type 2 diabetes were published in January 2015. Once again, differentiated approach to achievement of target HbA1c is confirmed, taking into account the presence of complications, risk of hypoglycemia, and diabetes mellitus duration. Metformin remains the medication of first choice. In the second step, it is already possible to choose among six groups of antidiabetics (including the new one – gliflozins), each choice having its advantages and drawbacks. Many other variants of treatment were thus added even within the third step. In the fourth step, it is possible now to choose among straightforward intensification of insulin therapy, two dosages of premixed insulin, and combinations with incretin analogues. All algorithms are graphically clear and self explanatory. Anyone can treat diabetes effectively today, respecting needs and risks specific to individual patients.

Úvod

V lednu 2015 byl zveřejněn nový doporučený postup Americké diabetologické asociace (American Diabetes Association, ADA) a Evropské společnosti pro studium diabetu (European Association for the Study of Diabetes, EASD) pro léčbu diabetu 2. typu a postupně byl publikován v nejvýznamnějších diabetologických časopisech [1]. Uvádíme zde český komentář k přeloženým algoritmům léčby, které jsou schematicky znázorněny na třech obrázcích. Tabulkový přehled v originálním článku pak uvádí i další antidiabetika, která v Evropě nejsou dosud dostupná (sekvestranty žlučových kyselin, rychle uvolňovaný bromocriptin, amylinová analoga) nebo nejsou v grafech algoritmu zahrnuta (inhibitory α‑glukosidázy, glinidy). Tyto tabulky nejsou pro volbu antidiabetik u nás důležité a zde je neuvádíme.

Co nového přináší nový algoritmus léčby diabetu 2. typu

Nový algoritmus léčby diabetu 2. typu vzniká po třech letech. Minulý dokument je z roku 2012 [2] a v témže roce byl publikován i v České republice (ČR) [3]. Byl to první doporučený postup, který umožnil individualizaci léčby. Málo se od té doby změnilo ve schématu určujícím cílovou hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) pro léčbu diabetu (obr. 1). Za základní cílovou hodnotu léčby považujeme HbA_1c 53 mmol/mol. Podle vyhodnocení celkem sedmi faktorů pak určujeme konkrétní cílovou hodnotu HbA_1c. Při přísnější kontrole léčby – zejména u nových diabetiků – stanovujeme tuto hodnotu na přibližně 45 mmol/mol, při delším trvání diabetu a komplikacích na 60 mmol/mol a více. Podobně je to již uvedeno např. v novějších českých monografiích [4] či v českých doporučených postupech pro starší diabetiky 2. typu [5]. Z uvedených sedmi je pět faktorů fixních a dva jsou modifikovatelné (více motivovaný pacient a finanční zdroje na léčbu). To platí zejména v ČR, kde volný přístup k lékům druhé volby zůstává limitován. Inkretinovou léčbu nemohou předepisovat všichni lékaři, a glifloziny mají dokonce kód E, to znamená, že v ČR nelze ani delegovat preskripci na praktické lékaře. Praktičtí lékaři jsou tak nepřímo nuceni podávat ve druhém léčebném kroku zejména deriváty sulfonylurey. To výrazně zvyšuje riziko hypoglykemií.

Metformin zůstává v novém algoritmu () lékem první volby a jeho postavení je pravděpodobně ještě dlouho neohrozitelné s ohledem na vysokou bezpečnost jeho podání a mnoho dalších popsaných mechanismů účinku i dalších efektů přidaných k hlavnímu působení zaměřenému na pokles glykemií (např. snížení rizika vzniku nádorů či pozitivní kardiovaskulární účinky). Metformin je dnes běžně podáván i u prediabetu. Ve druhém kroku je však možno volit již ze šesti skupin antidiabetik (přibyla nová skupina – glifloziny). Proto se ve třetím kroku možnosti léčby rozšířily o mnoho dalších variant. Každá volba má své výhody a nevýhody, podrobně jsou uvedeny na obr. 2. Ve čtvrtém kroku je pak dnes možno léčit nejen prostou intenzifikovanou inzulinoterapií, ale i dvěma dávkami premixovaného inzulinu či kombinací s inkretinovými analogy. To je na první pohled překvapivé. Diabetologové se domnívali, že logická je léčba večerním bazálním inzulinem s léčivy působícími na inkretinovém principu, která měla ovlivňovat především postprandiální sekreci inzulinu. Proto je překvapivé přidávat k léčbě krátkodobým inzulinem podávaným třikrát denně ještě inkretinová analoga. Citované studie však přesvědčivě ukázaly, že to smysl má.

Součástí doporučeného postupu je algoritmus léčby inzulinem (obr. 3). Je zde nejprve uvedeno, jakou dávkou inzulinu na 1 kg tělesné hmotnosti má být léčba zahájena, v dalším kroku pak jak má být postupně adjustována podle glykemií či dle výskytu hypoglykemií. Dále je léčba dělena podle komplexnosti, respektive komplikovanosti (od 1 do 3 dávek inzulinu) a podle větší či menší flexibility. Tam, kde předpokláme, že pacient by mohl více upravovat dávky sám a léčba by měla být flexibilnější, můžeme použít algoritmus s přidáním krátkodobého inzulinu k největšímu dennímu jídlu či intenzifikovanou inzulinoterapii více dávkami krátkodobého inzulinu. Naopak u pacientů s méně flexibilním režimem je legitimní použít dvě injekční podání premixovaných inzulinů denně. Schéma na obr. 3 navíc obsahuje přesný návod k adjustaci dávek inzulinu podle tělesné hmotnosti a podle dosahované kompenzace.

Význam nového algoritmu pro podání jednotlivých skupin léčiv

Plná polovina z šesti kroků ve druhé volbě se týká tzv. nových antidiabetik (glifloziny, gliptiny, inkretinová analoga). Druhou polovinu představují léky starší (deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony, bazální inzulin). Výhody a nevýhody těchto strategií jsou jasně uvedeny na obr. 2.

Glifloziny (inhibitory sodíko­‑glukózového kotransportéru 2 – inhibitory SGLT2)

V České republice jsou již nyní dostupná tři léčiva ze skupiny gliflozinů – dapagliflozin, empagliflozin a canagliflozin. Jde o přípravky velmi bezpečné, podávané bez rizika vzniku hypoglykemie a závažných komplikací. Riziko infekce močových cest či pohlavních orgánů se týká jen několika procent pacientů. I čeští lékaři již zaznamenali neuvěřitelné poklesy hodnot HbA_1c až ke 30 mmol/mol za tři měsíce u některých pacientů a dobrou toleranci přípravků.

Z hlediska nového algoritmu je možno zdůraznit, že

•  inhibitory SGLT2 přibyly jako nová možnost v léčbě – jako součást druhého i dalších kroků;
• inhibitory SGLT2 jsou doporučovány ve čtyřech ze šesti možností léčby ve třetím kroku;
•  na obr. 2 jsou uvedeny všechny výhody této lékové skupiny, včetně možnosti použití v jakémkoliv stadiu rozvoje diabetu;
• mezi nevýhodami je zmíněno zvýšení koncentrace LDL cholesterolu. Celkový účinek na dyslipidemii je však nepochybně pozitivní – výrazně stoupá koncentrace HDL cholesterolu a klesají hodnoty triglyceridů;
• je zdůrazněn pozitivní účinek na tělesnou hmotnost pacientů;
• je upozorněno na nižší účinnost inhibitorů SGLT2 u pacientů se selháváním ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2); až do hodnoty 30 ml/min/1,73 m2 však léčba inhibitory SGLT2 není kontra­indikována;
• v algoritmu je podpořena kombinace inhibitorů SGLT2 s inhibitory DPP‑4 a s inkretinovýni analogy.

Inkretinová léčba – gliptiny (inhibitory dipeptidyl‑peptidázy 4 – inhibitory DPP‑4) a inkretinová analoga

• Potvrzena je kardiovaskulární bezpečnost inhibitorů DPP‑4 a částečně rovněž bezpečnost inkretinových analog.
• S ohledem na data ze studie SAVOR není prozatím doporučeno gliptiny používat u pacientů s anamnézou srdečního selhání.
• Nejsou již zdůrazněny obavy z rozvoje pankreatitidy či ze vzniku karcinomu pankreatu při inkretinové léčbě, jako tomu bylo před několika lety.
• Inhibitory DPP‑4 jsou doporučovány u tří ze šesti možností léčby ve druhém kroku, inkretinová analoga pak dokonce ve čtyřech ze šesti léčebných postupů.
•  U pacientů s vyhasínající sekrecí inzulinu je doporučeno podávat bazální inzulin (což je logické), ale na rozdíl od minulého vydání doporučených postupů nyní autoři nabízejí možnost přidání agonisty GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1, glukagonu podobný peptid 1) namísto prandiálního inzulinu, pokud samotný bazální inzulin nestačí. Rovněž je v tomto případě doporučeno přidání inhibitorů SGLT2 a inhibitorů DPP‑4.

Thiazolidindiony (inzulinové senzitizéry)

Thiazolidindiony byly pokládány za léčiva, která z diabetologie ustupují. V novém schématu tomu tak není. Ve třetím kroku je podání thiazolidindionu doporučováno dokonce v pěti ze šesti kroků. Je připomenuto riziko vzniku kostních fraktur. Možnost vzniku karcinomu močového měchýře při delším podávání pioglitazonu je v textu již zpochybněna a v obrázku algoritmu není uvedena již vůbec.

Závěr

Schéma nového léčebného postupu, a zejména pak jeho grafické zpracování rozčleněné do tří obrázků je velmi přehledné a v praxi snadno použitelné i u nás v České republice. Dnes tak má každý možnost léčit efektivně podle individuálních potřeb a rizik pacienta. Samozřejmě stále platí potřeba individualizace léčby a tzv. stepwise approach – tedy přidání dalšího léčiva po tříměsíční neúspěšné léčbě v jednotlivých krocích.

Významná je však i skutečnost, že lze použít dvojkombinace léčiv hned po stanovení diagnózy, pokud hodnota HbA_1c přesahuje 75 mmol/mol. V praxi se může stát, že po dosažení dobré kompenzace je možné léčbu znovu zjednodušit. Platí však zásada aktivního přístupu – k léčbě diabetu tedy je třeba přistupovat efektivně a radikálně, je‑li diabetes dekompenzován, a to platí zejména u nově zjištěných diabetiků.

Autoři dále uzavírají, že do 1–3 let budou známa data o kardiovaskulárních účincích antidiabetik a to může znamenat změny v algoritmu léčby. Čemu však dát přednost ve druhém kroku léčby, ukáží nové studie nejdříve až kolem roku 2020.

Článek byl již publikován v časopise Medicína po promoci 2015; 16(2): 109–114.