Cílená léčba karcinomu prsu

Souhrn:
Zavedení biologické cílené terapie do všech fází léčby karcinomu prsu znamenalo nejen zlepšení prognózy nemocných léčených kurativně, ale i prodloužení přežití nemocných s generalizovaným karcinomem prsu. S přibývajícími výsledky klinických studií se léčebné indikace cílené léčby stále proměňují. Článek se pokouší shrnout aktuální možnosti cílené léčby karcinomu prsu.

Key words:
breast cancer – targeted biologic therapy – adjuvant therapy – neoadjuvant therapy – palliative therapy – HER2 – VEGF.

Summary:
Implementation of targeted biologic therapy in all phases of breast cancer treatment has lead not only to improvement of prognosis in patients undergoing curative therapy but also to prolongation of survival in patients suffering from generalized disease. Ever increasing amount of results from clinical trials is associated with continuous development of targeted therapy indications. The aim of this article is to summarize the current options offered by targeted treatment of breast cancer.

V užším slova smyslu se termínem biologická léčba označují léčiva, jejichž úkolem je specificky ovlivňovat signální dráhy cytokinových receptorů. Cílovými molekulami v současnosti schválené biologické léčby u karcinomu prsu jsou receptor HER2 (human epidermal growth factor receptor 2, receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor) z rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) a vaskulární endo­telový růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), který hraje významnou roli v angiogenezi a v nádorové diseminaci.

Z léčiv používaných k molekulárně cílené léčbě má největší klinický význam humanizovaná monoklonální protilátka proti HER2 trastuzumab – první blokátor HER2 registrovaný pro léčbu karcinomu prsu – a její kombinace a modifikace. Trastuzumab interferuje s proteinem HER2/neu, který je nadměrně exprimován u 14 % pacientek s karcinomem prsu a způsobuje deregulaci aktivace intracelulárních signálů a agresivnější chování nádoru. Ze studií vyplývá, že trastuzumab je účinný v léčbě HER2‑pozitivních nádorů prsu v časném stadiu i v léčbě HER2‑pozitivního metastazujícího karcinomu prsu. Nepůsobí na nádorové buňky HER2 exprimující normální množství proteinu HER2. Trastuzumab se specificky váže na receptory HER2 na povrchu nádorových buněk a působí na ně několika mechanismy. Jedním z těchto mechanismů je aktivace buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody‑dependent cell‑mediated cytotoxicity, ADCC). Imunologický účinek ADCC vzniká aktivací NK‑buněk (natural killer cells) exprimujících receptor Fcγ, jenž může být vázán Fc‑doménou trastuzumabu. Tímto mechanismem je spuštěna lýza buněk navázaných na trastuzumab. Trastuzumab působí také preventivně proti vzniku p95HER2, což je zkrácená a velmi aktivní forma HER2, která vzniká jeho proteolytickým rozštěpením a uvolněním extracelulární domény, a tím produkcí zkráceného fragmentu p95. Dále může inhibovat buněčnou proliferaci tak, že zabrání aktivaci nitrobuněčné signální kaskády HER2, může zastavit buňku ve fázi G1, indukovat apoptózu, inhibovat opravu DNA či vést k inhibici angiogeneze regulované HER2. Dosud není jasné, zda trastuzumab vede k down‑regulaci HER2. Je popisován rovněž pokles kapacity nádorové buněčné obnovy po chemoterapii a radioterapii [1].

Cílená léčba generalizovaného karcinomu prsu

V léčbě HER2‑pozitivního karcinomu prsu, který dříve znamenal pro 14 % pacientek s nově stanovenou diagnózou tohoto onemocnění velmi závažnou prognózu, je nyní k dispozici široké spektrum léčebných možností s přímým dopadem na osud nemocných. Zásadně se prodloužilo i přežití pacientek s metastazujícím onemocněním.

V klinických studiích, ale především též v klinické praxi byla prokázána účinnost trastuzumabu nejen v paliativní léčbě, ale společně s chemoterapií také v adjuvantní i neoadjuvantní léčbě. Proto byla vyvinuta další léčiva a jejich kombinace zvyšující intenzitu blokády HER2. Například do Blackwel­lovy studie z roku 2008 (graf 1) byly zařazeny nemocné předléčené trastuzumabem z důvodu metastazujícího HER2‑pozitivního karcinomu prsu. Pacientky byly randomizovány do dvou větví: v první větvi byly léčeny samotným lapatinibem a ve druhé jim byl podáván lapatinib společně s trastuzumabem. U pacientek léčených kombinací ­lapatinibu s trastuzumabem bylo dosaženo lepších výsledků jak z hlediska délky přežití bez progrese onemocnění (progression‑free survival, PFS; 12 týdnů vs. 8 týdnů), tak z hlediska celkového přežití (overall survival, OS; 51,6 týdne vs. 39,0 týdne). Bylo zřejmé, že kontinuální suprese HER2 představuje účinnou léčbu v průběhu celého metastazujícího onemocnění a že existuje i skupina nemocných, kteří mají prospěch ze samotné cílené léčby [2]. Tato kombinace není standardně hrazena ze zdravotního pojištění.

Pertuzumab je společně s trastuzumabem a docetaxelem standardní léčbou první volby u HER2‑pozitivního metastazujícího karcinomu prsu na základě randomizované, dvojitě zaslepené studie III. fáze ­CLEOPATRA (graf 2), která zahrnovala pacientky s HER2‑po­zitivním metastazujícím karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány do dvou větví: buď k léčbě trastuzumabem a pertuzumabem s docetaxelem, nebo pouze k užívání docetaxelu, trastuzumabu a placeba. Při první analýze v roce 2011 bylo zaznamenáno prodloužení PFS o 6,1 měsíce. Při další analýze v roce 2014 činil rozdíl v OS mezi větvemi 15,7 měsíce (56,5 měsíce vs. 40,8 měsíce); PFS se při současném hodnocení mezi oběma větvemi liší o 6,3 měsíce. Přidání pertuzumabu nezvyšovalo kardiotoxicitu. Dopad kombinované léčby na OS je pozoruhodný o to více, že je daleko významnější než prodloužení PFS, což je v klinických studiích u metastazujícího karcinomu prsu velmi neobvyklé. Předpokládá se, že kombinace pertuzumabu s trastuzumabem navodí dlouhodobou imunologickou kontrolu onemocnění. Delší sledování nezměnilo současné poznatky o bezpečnosti podávání pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem [3].

Standardem léčby po selhání trastuzumabu a taxanu je nyní T‑DM1 – trastuzumab emtansin, konjugát protilátky trastuzumabu a cytostatika (derivátu maytansinu). Mezinárodní multicentrická, randomizovaná studie EMILIA (graf 3) prokázala superioritu T‑DM1 ve srovnání s lapatinibem a capecitabinem ve druhé linii léčby HER2‑pozitivního lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění progredujícího během podávání trastuzumabu. Léčba T‑DM1 vykázala statisticky významné zvýšení mediánu PFS (9,6 měsíce vs. 6,4 měsíce) a OS (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,62). Významná toxicita 3. a 4. stupně byla častější ve větvi s lapatinibem a capecitabinem; T‑DM1 je také nejvýhodnější variantou systémové léčby nemocných s generalizací do centrálního nervového systému (CNS) [4].

Na studii EMILIA navázala studie TH3RESA (graf 4), do které byly zařazeny již značně předléčené pacientky s HER2‑pozitivním karcinomem prsu a v níž byl T‑DM1 porovnáván s léčbou podle výběru výzkumníka (nejvíce lékařů pokračovalo v zavedeném režimu s trastuzumabem, někteří využili lapatinib; další možnosti bez cílené léčby byly ojedinělé). Tato studie také prokázala přínos léčby T‑DM1 v mediánu PFS (3,3 měsíce vs. 6,2 měsíce). Po ukončení léčby ale následoval při progresi přechod na jiný způsob léčby, což ztěžuje hodnocení OS [5].

Po selhání uvedeného terapeutického postupu není indikace k další léčbě jednoznačná, nicméně platí, že pacientka má prospěch z anti‑HER2 terapie po celou dobu léčby metastazujícího karcinomu prsu; proto je možné volit cytostatika v kombinaci s trastuzumabem, capecitabin s lapatinibem nebo kombinaci lapatinibu s trastuzumabem.

Významným problémem paliativní léčby karcinomu prsu je vznik rezistence na cílenou léčbu (obr. 1). Jedním z mechanismů rezistence by mohl být vznik nové specifické mutace v genu HER2. Velmi pravděpodobně se ale aktivují proliferační dráhy kompetující s dráhou pro stimulaci HER2. Příkladem může být především dráha PI3K: aktivace PI3K predikuje špatnou odpověď na trastuzumab; prediktivní význam alterace PI3K byl zřejmý i v obou větvích studie CLEOPATRA.

Jelikož se koexprese receptorů HER2 a receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor, EGF) vyskytuje přibližně u 30 % karcinomů prsu, jeví se jako racionální strategie blokáda obou těchto receptorů, jež může zlepšit léčebnou odpověď. Tato kombinace by se jistě měla zvažovat i u nádorů rezistentních na trastuzumab, u nichž může kompenzatorní signální dráha prostřednictvím EGFR inhibovat odpověď na trastuzumab. Lapatinib je malá molekula působící jako duální reverzibilní inhibitor tyrosinkinázové aktivity EGFR a HER2. Preklinické studie prokázaly, že je účinný v léčbě nádorů prsu jak s normální, tak s nadměrnou expresí HER2 tím, že blokuje signální transdukční dráhy EGFR a HER2. Lapatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který se kompetitivně váže na adenosintrifosfát aktivační smyčky cílové kinázy, čímž inhibuje její kinázovou aktivitu. Lapatinib blokuje jak tyrosinkinázy EGFR/ErbB1, tak tyrosinkinázy HER2/ErbB2, přičemž zastavuje růst a vyvolává apoptózu u EGFR‑pozitivních a HER2‑pozitivních buněčných linií. Výhodou této duální inhibice může být skutečnost, že u některých nádorů může chybět extracelulární doména HER2 či EGFR. Pokud tomu tak je, protilátky nerozpoznají extracelulární doménu těchto defektních proteinů. Bylo popsáno, že zkrácená forma HER2, označovaná p95, má větší tyrosinkinázovou aktivitu než HER2 nemutovaného („wild“) typu. Můžeme se tedy domnívat, že rezistence na trastuzumab může být – alespoň částečně – způsobena expresí p95 během progrese onemocnění, kdy trastuzumab není schopen vázat p95 ani jej inhibovat. Nadměrná exprese epidermálního růstového faktoru nebo transformujícího růstového faktoru (transforming growth factor, TGF), což jsou ligandy EGFR, je špatným prediktorem úspěšné léčby karcinomu prsu. Lapatinib vykazuje větší inhibici růstu nádorových buněk aktivovaných TGFα v porovnání s antagonisty cílícími pouze na receptory EGF a HER2. To svědčí ve prospěch duálního inhibitoru EGFR a HER2, jenž může zvýšit přínos z léčby v porovnání s inhibitory působícími pouze na jeden z těchto receptorů. Preklinické údaje týkající se souběžného podávání trastuzumabu a lapatinibu naznačují synergický účinek obou léčiv u HER2‑pozitivních buněk karcinomu prsu. Lapatinib navíc vykazuje aktivitu proti buňkám rezistentním na trastuzumab po dlouhodobém růstu v kultuře obsahující trastuzumab, což svědčí o nepřítomnosti zkřížené rezistence mezi oběma látkami. Studie II. fáze prokázala celkovou léčebnou odpověď u 33 % žen po 12 týdnech monoterapie lapatinibem ve skupině 40 žen s HER2‑pozitivním metastazujícím karcinomem prsu bez jiné předchozí léčby. Další možnou výhodou lapatinibu je jeho schopnost prostupovat přes hematoencefalickou bariéru a tak snížit riziko vzniku metastáz v CNS [6].

Určitou informaci o významu dráhy PI3K přinesla i studie BOLERO‑3, do které byly zařazeny nemocné s refrakterním onemocněním. V jedné větvi byl pacientkám podáván trastuzumab a vinorelbin a ve druhé byl k tomuto režimu přidán everolimus. Byl zaznamenán poměrně malý, ale statisticky významný dopad přidání everolimu na PFS. Nová generace inhibitorů PI3K může vykazovat podstatně vyšší aktivitu; studie na toto téma již probíhají.

Významným problémem je také častá fatální komplikace HER2‑pozitivního karcinomu prsu – vznik mozkových metastáz. Léčebné možnosti zůstávají v případě metastáz v mozku omezené. Velkou překážkou pokroku je vyřazení těchto pacientek z mnoha klinických studií. Pro zkoumání mozkových metastáz nejsou k dispozici ani vhodné zvířecí modely. Přitom v průběhu metastazujícího HER2‑pozitivního karcinomu prsu postihují metastázy v CNS polovinu nemocných. Vyšetření CNS pomocí výpočetní tomografie nebo magnetické rezonance je doporučováno v případě výskytu centrálních příznaků, jako jsou bolest hlavy, problémy s pamětí, slabost, pohybové obtíže aj. Medián OS u nemocných s metastázami v CNS se pohybuje kolem dvou let. I u těchto nemocných ale dochází vlivem cílené léčby ke zlepšení. Výsledky klinických studií popřely mýtus, že trastuzumab vzhledem k velikosti své molekuly neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Do mozkomíšního moku proniká také malá molekula lapatinibu nebo T‑DM1.

Lapatinib hematoencefalickou bariérou prostupuje, avšak v monoterapii je jeho účinnost velmi malá. Větší význam má jeho kombinace s capecitabinem, o čemž svědčí např. Bachelotova práce z roku 2011, která prokázala poměrně vysokou úspěšnost tohoto režimu u nemocných, které dosud nepodstoupily radioterapii CNS. Jde tedy o léčebnou možnost pro část pacientek s generalizací do CNS. V současné době je ale standardem léčby takových nemocných T‑DM1 (graf 5). Léčba mozkových metastáz je tedy obvykle kombinací lokální terapie – chirurgického odstranění metastázy nebo radioterapie v podobě stereotaktického ozáření gama nožem nebo teleterapie mozku – a systémové léčby, nejlépe s použitím T‑DM1 [7].

Medián OS u nemocných s metastazujícím karcinomem léčených trastuzumabem činí v současné době čtyři roky, což znamená, že polovina pacientek žije déle než čtyři roky. Všichni onkologové dnes mají ve svých ambulancích nemocné s metastazujícím HER2‑pozitivním karcinomem prsu, které přežívají mnoho let.

Další zkoumanou anti‑HER2 léčebnou metodou je neratinib. Cílovými strukturami tohoto perorálně podávaného léčiva jsou antigeny HER1, HER2 a HER4. Na rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 lapatinibu je vazba neratinibu ireverzibilní. První studie naznačují, že by mohl být účinnější než lapatinib, avšak jeho podávání je doprovázeno nepříjemnou toxicitou, projevující se především průjmem [8].

Použití cílené léčby nemocných s triple‑negativním nádorem je významně limitováno nepřítomností vhodných cílů na povrchu nebo uvnitř buňky. Dalším molekulárně cíleným léčivem indikovaným k léčbě metastazujícího karcinomu prsu bez nadměrné exprese HER2 je bevacizumab – humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti VEGF, jež omezuje angiogenezi. Dosud není znám biologický marker, který by sloužil jako spolehlivý prediktor účinnosti léčby bevacizumabem. Blokáda VEGF v plazmě normalizuje krevní řečiště nádoru, působí regresi nádorových cév a brání jejich novotvorbě.

Použití kombinace bevacizumabu s chemoterapií v první linii léčby karcinomu prsu příznivě ovlivňuje PFS. Do studie Eastern Cooperative Oncology Group 2100 (E2100) bylo zařazeno 722 žen s HER2‑negativním metastazujícím karcinomem prsu bez předchozí léčby z důvodu generalizace, které byly randomizovány

buď do větve s bevacizumabem (10 mg/kg den 1 a 15) a s paclitaxelem (90 mg/m2 den 1, 8 a 15 ve 28denním cyklu), nebo do větve se samotným paclitaxelem. Použití kombinace bevacizumabu s chemoterapií významně zvyšovalo odpovídavost na léčbu (responsive rate, RR; 37 % vs. 21 %) a prodlužovalo PFS (primární cílový ukazatel; 11,8 měsíce vs. 5,9 měsíce), ale neprodlužovalo OS (26,7 měsíce vs. 25,2 měsíce; graf 6) [9]. Podobně došlo k prodloužení PFS, pokud byl bevacizumab kombinován s docetaxelem (studie AVADO) nebo pokud byl kombinován s chemoterapií zvolenou výzkumníkem (capecitabin, taxany nebo antracyklinový režim – studie RIBBON‑1 [první linie] a RIB­BON‑2 [druhá linie]). Při analýze sloučených výsledků studií s bevacizumabem v první linii chemoterapie (E2100, AVADO a RIBBON‑1) přidání bevacizumabu k chemoterapii významně prodlužuje medián PFS (9,2 měsíce vs. 6,7 měsíce), ale nikoli OS (26,7 měsíce vs. 26,4 měsíce). Bez prodloužení OS není zcela jasné, zda je přínos podávání bevacizumabu s ohledem na prodloužení PFS (2,5 měsíce) adekvátní ceně léku a nežádoucím účinkům, které vyvolává – v klinických studiích byly popsány hypertenze, proteinurie, krvácení, perforace nazálního septa, tromboembolické komplikace a vzácně i srdeční selhání. Riziko srdečního selhání se pohybovalo v rozmezí 1–2 %, ale při použití kombinace bevacizumabu s antracykliny se zvýšilo až na 6 %. Současné podání bevacizumabu a bisfosfonátů může zvyšovat riziko vzniku nekrózy čelisti. Kombinace paclitaxelu s bevacizumabem vyšla z porovnání toxicit s chemoterapeutickými kombinacemi u metastazujícího karcinomu prsu příznivě, jak dokazují výsledky studie III. fáze TURANDOT, organizované skupinou CECOG (Central European Cooperative Oncology Group). Studie srovnávala dvě léčebné větve s bevacizumabem v první linii léčby metastazujícího HER‑negativního karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem a capecitabinem. Kombinace s paclitaxelem byla dobře snášena a představovala výhodu s ohledem na PFS (11 měsíců vs. 8,1 měsíce; p = 0,0052) i na celkovou odpověď na léčbu (44 % vs. 27 %). Studie adjuvantní léčby BEATRICE neprokázala prodloužení OS u pacientek s časným triple‑negativním karcinomem prsu [10].

Indikaci bevacizumabu k léčbě nemocných s metastazujícím HER2‑negativním karcinomem prsu byly věnovány další dvě studie. V první studii IMELDA (graf 7) porovnávali výzkumníci dvě větve udržovací léčby. Pacientky s metastazujícím HER2‑negativním karcinomem prsu byly léčeny v první linii třemi až šesti cykly bevacizumabu v dávce 15 mg/kg a docetaxelu v dávce 75–100 mg/m² podávanými jednou za tři týdny. Pokud bylo dosaženo alespoň stabilizace onemocnění, byly pacientky randomizovány do dvou větví: buď k udržovací léčbě samotným bevacizumabem, nebo ke kombinované léčbě bevacizumabem s capecitabinem v dávce 1 000 mg/m² podávané dvakrát denně po dobu 14 dnů. Délka PFS činila ve větvi s capecitabinem 11,9 měsíce a ve větvi se samotným bevacizumabem jen 4,3 měsíce s HR 0,38 (0,27–0,55; p < 0,0001), hodnota OS byla po dvou letech také výrazně odlišná – ve větvi s kombinovanou léčbou 39 měsíců a ve větvi s monoterapií pouze 23,7 měsíce; HR 0,43 (0,25–0,69; p = 0,0003). Kombinovaná léčba ale byla značně toxičtější, takže ji nedokončilo více než 10 % pacientek v příslušné větvi. Významné však je, že tato studie poprvé prokázala prodloužení OS nemocných při léčbě bevacizumabem [11].

Další výsledky přinesla německá studie III. fáze TANIA (graf 8). Pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, který progredoval při první linii léčby kombinací bevacizumabu s paclitaxelem trvající déle než 12 týdnů, byly randomizovány do dvou větví: buď k léčbě monochemoterapií ve druhé a třetí linii paliativní léčby, nebo k léčbě monochemoterapií v kombinaci s bevacizumabem. Pokračování v léčbě bevacizumabem prodloužilo PFS ze 4,3 měsíce na 6,3 měsíce (HR 0,75 [0,61–0,93]; p = 0,0068). Analýzu OS zatím očekáváme. Uvedené výsledky naznačují, že pokračování v podávání bevacizumabu po celou dobu léčby paliativní chemoterapií může být racionální volbou pro pacientky s HER2‑negativním metastazujícím karcinomem prsu se stabilizovaným onemocněním nebo pro ty, které dobře odpovídaly na první linii léčby chemoterapií s bevacizumabem [12].

Cílená neoadjuvantní léčba

Neoadjuvantní systémová léčba předchází chirurgickému řešení karcinomu prsu s cílem zvýšit operabilitu nádoru a snížit riziko metastatického rozsevu. V případě karcinomu prsu je neoadjuvantní léčba schopna u mnoha nemocných zabránit mastektomii a umožnit provést výkon zachovávající prs. Výhodou neoadjuvantního léčebného postupu je také možnost ověření účinnosti podávané systémové léčby v rámci objektivní odpovědi léčeného nádoru s případnou úpravou nebo změnou terapie při její malé účinnosti. Klinické studie ale zatím neprokázaly snížení mortality nemocných, které podstoupily neoadjuvantní léčbu, oproti pacientkám léčeným s použitím adjuvantní terapie [13].

Patologická kompletní remise (pCR) se u nemocných s triple‑negativním karcinomem prsu léčených neoadjuvantní chemoterapií pohybuje v rozmezí 27–45 %, zatímco u pacientek s HER2‑negativním hormonálně pozitivním nádorem obvykle nastává v méně než 10 %. Dosažení pCR u triple‑negativního karcinomu prsu má také prognostický význam: u pacientek, které pCR nedosáhly, hrozí vyšší riziko časné recidivy nádoru [14].

O neoadjuvantní léčbě ale uvažujeme i v případě operovatelných karcinomů prsu s velkou nadějí na odpověď na léčbu, tedy u HER2‑pozitivních nebo u triple‑negativních typů s vyšší růstovou aktivitou. U takových nádorů je vyšší pravděpodobnost dosažení pCR, což pacientkám přináší prognostickou výhodu, a prodlužuje přežití bez známek onemocnění (disease‑free survival, DFS) i OS [15].

Cílená anti‑HER2 léčba zařazená do neoadjuvantních režimů s chemoterapií v případě nemocných s nadměrnou expresí HER2/neu na povrchu nádorových buněk je spojena s vysokou pravděpodobností dosažení pCR, což u těchto nemocných zásadně ovlivňuje prognózu.

Prognostický význam pCR u HER2‑pozitivních nemocných potvrdila metaanalýza z roku 2012. Pacientky s HER2‑pozitivním karcinomem prsu, které po neoadjuvantní léčbě chemoterapií s trastuzumabem dosáhly pCR, vykazovaly delší přežití bez příhod (event‑free survival, EFS) ve srovnání s těmi, u kterých bylo nalezeno nádorové reziduum (HR 0,58). Nemocné, jimž byl společně s chemoterapií podáván trastuzumab, měly vyšší EFS (HR 0,08 pro ER‑negativní karcinom a 0,56 pro ER‑pozitivní karcinom) ve srovnání s těmi, které trastuzumab neužívaly (HR 0,29 pro ER‑negativní karcinom a 0,57 pro ER‑pozitivní karcinom) [16]. Význam dosažení pCR dokumentuje i studie TECHNO (Taxol Epirubicin Cyclophosphamide Herceptin NeOadjuvant), zahrnující 217 nemocných léčených čtyřmi cykly epirubicinu a cyklofosfamidu a následně čtyřmi cykly paclitaxelu a trastuzumabu – pCR bylo dosaženo v 39 %. Tyto nemocné vykazovaly výrazně vyšší DFS (HR 2,5; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 1,2–5,1) i OS (HR 4,9; 95% CI: 1,4–17,4) ve srovnání s pacientkami s nádorovým reziduem v rámci definitivní operace. Tyto údaje jsou evidentním podkladem pro jednoznačnou indikaci neoadjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s nádorem splňujícím prediktivní kritéria. Přínos tohoto postupu potvrdila i analýza sloučených výsledků dvou randomizovaných studií s neoadjuvantní chemoterapií a léčbou trastuzumabem [17]. Přidání trastuzumabu do léčby znamenalo pro nemocné zvýšení pravděpodobnosti dosažení pCR (43 % vs. 20 %; pCR [RR] 2,07; 95% CI: 1,41–3,03), snížení procentuální míry výskytu relapsů (26 % vs. 39 %; RR 0,67; 95% CI: 0,48–0,94) a trend ke snížení úmrtnosti (13 % vs. 20 %; RR 0,67; 95% CI: 0,39–1,15) blížící se statistické významnosti. Přínos podávání trastuzumabu potvrdily dlouhodobé výsledky jedné z těchto studií – studie NOAH z roku 2013: v rámci pětiletého sledování bylo dosaženo HR pro EFS 0,64 a HR pro OS 0,66 (graf 9) [18].

V rámci neoadjuvantní biochemoterapie byl porovnáván také účinek intravenózně a subkutánně podávaného trastuzumabu ve studii III. fáze zahrnující 596 žen s HER2‑pozitivním karcinomem prsu, které podstoupily neoadjuvantní léčbu osmi cykly chemoterapie – nejprve čtyřmi cykly chemoterapeutické léčby docetaxelem a poté čtyřmi cykly léčby fluorouracilem, epirubicinem a cyklo­fosfamidem (FEC) – podávané společně s intravenózně nebo subkutánně aplikovaným trastuzumabem. V obou větvích byla zaznamenána téměř shodná míra dosažení pCR (39 % vs. 34 %) i doba do dosažení odpovědi (šest týdnů) a stejný byl také výskyt nežádoucích účinků [19].

Přidání pertuzumabu ke kombinaci chemoterapie s trastuzumabem pravděpodobně překonává rezistenci na trastuzumab zprostředkovanou heterodimery HER2 a HER3. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) vydal doporučení k indikaci pertuzumabu v neoadjuvantní léčbě na základě dvou studií II. fáze, které prokázaly zvýšení míry dosažení pCR. Ve studii Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation (NeoSphere; graf 10) bylo 417 žen s lokálně pokročilým HER2‑pozitivním karcinomem prsu randomizováno do čtyř větví: a) k léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 s trastuzumabem; b) k léčbě docetaxelem, trastuzumabem a pertuzumabem; c) k léčbě pertuzumabem s trastuzumabem bez chemoterapie; d) k léčbě docetaxelem s pertuzumabem. Po chirurgickém výkonu podstoupily nemocné předléčené docetaxelem adjuvantní terapii třemi cykly FEC a poté užívaly jeden rok trastuzumab a nemocné, které nepodstoupily neoadjuvantní léčbu docetaxelem, jej užívaly kromě tří cyklů FEC také adjuvantně. Míra dosažení pCR byla 29 %, resp. 46 %, 17 % a 24 %; nejvyšší tedy byla ve skupině léčené docetaxelem, trastuzumabem a pertuzumabem, aniž došlo ke zvýšení toxicity, včetně toxicity srdeční. Vyšší míra dosažení pCR byla zaznamenána u nemocných s negativitou hormonálních receptorů [20]. Léčba v této podobě zatím není hrazena ze zdravotního pojištění.

Ve studii Trastuzumab plus Pertuzumab in Neoadjuvant HER2‑Positive Breast Cancer (TRYPHAENA) bylo 223 žen randomizováno do dvou větví: a) k léčbě trastuzumabem a pertuzumabem a k chemoterapii FEC a následně docetaxelem (FEC‑HP a následně D‑HP); b) k samotné chemoterapii FEC následované podáváním docetaxelu s biologickou léčbou (FEC a následně D‑HP) nebo docetaxelu s carboplatinou (TC‑HP). Po operaci byla léčba dokončena ještě trastuzumabem do celkového trvání v délce jednoho roku. Míra dosažení pCR byla ve všech větvích přibližně stejná (62 %, 57 % a 66 %). Míra dosažení pCR byla vyšší u nemocných s ER‑negativním nádorem (65–84 %), ale tato hodnota byla vysoká i u pacientek s ER‑pozitivním nádorem (46–50 %). Kardiotoxicita byla velmi nízká (≤ 5 %). Na základě přesvědčivého zvýšení míry dosažení pCR v obou neoadjuvantních studiích II. fáze udělila doporučení k neoadjuvantní léčbě kombinací trastuzumabu s pertuzumabem a chemoterapií také Evropská komise.

Na konferenci Americké společnosti klinické onkologie (American Society of Clinical Oncology, ASCO) v roce 2015 byly prezentovány výsledky pětileté analýzy: ve větvi s pertuzumabem byla míra dosažení pCR 39,3 %, zatímco ve větvi se samotnou chemoterapií a trastuzumabem činila tato hodnota 21,5 % (p = 0,0063). Riziko progrese onemocnění se přidáním pertuzumabu ve srovnání se samotnou léčbou chemoterapií a trastuzumabem snížilo o 31 % a riziko návratu onemocnění pokleslo o 40 %.

Ve studii NeoSphere byla míra pětiletého PFS ve větvi s pertuzumabem 86 % (95% CI: 77–91) oproti 81 % (95% CI: 71–87), 73 % (95% CI: 64–81) a 73 % (95% CI: 63–81) ve skupinách bez kombinace pertuzumabu s trastuzumabem [21]. Míra DFS po pěti letech činila 81 %, 84 %, 80 % a 75 %. Hodnota PFS pro větev A a B byla 0,69 (95% CI: 0,34–1,00) a hodnota HR pro DFS byla 0,60 (95% CI: 0,28–1,27). Tyto výsledky by mohly podpořit i výstupy studie III. fáze APHINITY, které se očekávají v roce 2016 [22].

Řada klinických studií uvádí stejnou nebo nižší míru dosažení pCR v případě, že se trastuzumab nahradí lapatinibem. Například v německé studii GeparQuinto, zahrnující 620 nemocných, bylo ve větvi s trastuzumabem dosaženo vyšší míry pCR ve srovnání s lapatinibem (poměr šancí [odds ratio, OR] 0,68; 95% CI: 0,47–0,97; 30 % vs. 23 %) při menší celkové toxicitě. Pokud se ale přidá lapatinib k chemoterapii s trastuzumabem, dokumentují výsledky některých studií zvýšení míry dosažení pCR. Kombinace trastuzumabu s lapatinibem bez chemoterapie byla testována ve studii Translational Breast Cancer Research Consortium 006 (TBCRC006), v níž byla 65 ženám podávána biologická léčba, a pokud měly ER‑pozitivní nádor, užívaly také letrozol a eventuálně goserelin. Míra dosažení pCR činila celkově 27 % a u pacientek s hormonálně negativním nádorem byla vyšší (36 % vs. 21 %). Přestože jde o velmi dobře snášenou léčbu, její výsledky jsou horší než při použití kombinace trastuzumabu a pertuzumabu s chemoterapií, a proto tato léčba není považována za standardní [23].

Ačkoli výsledky studií nejsou zcela konzistentní, není pochyb o tom, že kombinace trastuzumabu s antracyklinovým režimem může sice zvyšovat míru dosažení pCR, ale také většinou dochází ke zvýšení rizika srdeční dysfunkce (OR 1,95; 95% CI: 1,16–3,29), a proto tento postup není zatím v rámci neoadjuvantní ani adjuvantní léčby doporučován. Co se týče volby optimálního neoadjuvantního režimu, nenaznačují studie jednoznačnou prioritu některé kombinace, i když je zřejmé, že přednost by měla dostat spíše kombinace doxorubicinu s cyklofosfamidem (AC) než FEC, podávání paclitaxelu jednou týdně by mělo být upřednostněno před podáváním docetaxelu jednou za tři týdny a souběžné podávání trastuzumabu a pertuzumabu s taxany by mělo být preferováno před sekvenčním podáváním těchto léčiv. Celý chemoterapeutický režim je vhodné uplatnit před operací a po operaci by pak měla být dokončena léčba trastuzumabem v délce trvání do jednoho roku. Nezpochybnitelnou výhodou všech neoadjuvantních postupů je možnost sledovat odpověď nádoru pomocí zobrazovacích metod a upravovat léčebný postup podle dosavadního účinku terapie [24].

V rámci nových postupů bylo testováno i zařazení antiangiogenní léčby do neoadjuvantní terapie. Ve studii GeparQuinto byla míra dosažení pCR u pacientek s hormonálně negativním nádorem po přidání bevacizumabu významně vyšší. V klinické studii NSABP B‑40 došlo ke zvýšení míry dosažení pCR i u nemocných s ER‑pozitivním nádorem, ve studii CALGB (CALGB 40603) byl podobný účinek na zvýšení míry dosažení pCR pozorován u pacientek s triple‑negativními nádory. Nicméně léčba bevacizumabem byla doprovázena vyšší toxicitou a zatím žádná ze zmíněných studií neprokázala prodloužení doby přežití nemocných. Z tohoto důvodu je bevacizumab určen jen pro neoadjuvantní léčbu v rámci klinických studií [25]. U pacientek s mutací genů BRCA1/2 bude možná v budoucnu vhodné uvažovat o zařazení inhibitorů poly‑(ADP‑ribóza)‑polymerázy (PARP) do neoadjuvantních léčebných schémat. V roce 2013 byla v San Antoniu prezentována studie Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2 (I‑SPY 2), ve které byla nemocným podávána kombinace carboplatiny s veliparibem a dávkově denzní chemoterapie AC. U pacientek, které užívaly inhibitor PARP, byla zaznamenána vyšší míra dosažení pCR (52 % vs. 26 %), ale není zřejmé, zda tomu tak bylo v důsledku podávání veliparibu, carboplatiny, nebo kombinace obou léčiv. Zatím tedy také jde jen o nadějný výhled do budoucna [26].

Cílená adjuvantní léčba

Údaje z několika randomizovaných studií ukazují, že přidání trastuzumabu k chemoterapeutickým režimům po dobu jednoho roku znamená pro pacientky s karcinomem prsu a s nadměrnou expresí HER2/neu prodloužení OS a snížení počtu recidiv onemocnění. Ve studii NSABP B‑31 bylo zařazeno 1 736 žen s HER2‑pozitivním nádorem postihujícím axilární uzliny léčených čtyřmi cykly AC s následnou léčbou paclitaxelem (175 mg/m²) podávaným v třítýdenním intervalu. K léčbě paclitaxelem byl či nebyl přidán trastuzumab v nasycovací dávce 4 mg/kg a poté v dávce 2 mg/kg týdně po dobu jednoho roku. Skupina North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) koordinovala studii N9831, která testovala význam přidání trastuzumabu sekvenčně k chemoterapii AC/paclitaxelem. Kromě účinnosti léčby sledovali výzkumníci také toxicitu sekvenčního a paralelního podávání trastuzumabu a paclitaxelu. Ve studii bylo léčeno 1 615 žen s HER2‑pozitivním nádorem s postižením uzlin nebo s negativními uzlinami, ale jinak s vysokým rizikem (nádor > 1 cm ER‑negativní nebo > 2 cm ER‑pozitivní). Všem nemocným byl podáván AC a následující léčba ve třech různých větvích: a) paclitaxel jednou týdně (80 mg/m²) 12 týdnů bez další léčby (9831‑A); b) stejné schéma následované podáváním trastuzumabu po dobu 52 týdnů (9831‑B); c) stejný postup se souběžným podáváním paclitaxelu a trastuzumabu (9831‑C). V obou studiích byly zahrnuty pouze pacientky s HER2‑pozitivním nádorem (imunohistochemická pozitivita 3+ nebo pozitivní výsledek vyšetření FISH). Výsledky byly potvrzeny referenční laboratoří. Shoda pro výsledek imunohistochemického vyšetření byla 81 % a pro výsledek vyšetření FISH 87 %. Výzkumníci NSABP a NCCTG uveřejnili analýzu sloučených výsledků léčby (graf 11) v kontrolních větvích obou studií (NSABP‑1 a 9831‑A) vzhledem k výsledkům léčby ve větvi se sekvenční léčbou (NSABP‑2 a 9831‑C) [2]. V analýze uskutečněné po uplynutí 2,9 roku bylo popsáno velmi významné 49% snížení rizika recidivy ve větvi s trastuzumabem (čtyřleté DFS 86 %; HR 0,51) a 37% snížení rizika úmrtí (čtyřleté OS 93 % vs. 89 %; HR 0,63) [27]. Předem nenaplánovaná vnitřní analýza studie N9831 prokázala větší účinnost paralelního podávání biologické léčby a chemoterapie oproti sekvenčnímu podávání trastuzumabu (HR pro DFS 0,64; 95% CI: 0,46–0,91).

Podobný výsledek vyplynul i z časné analýzy údajů velké multicentrické mnohonárodní studie HERA (Herceptin Adjuvant), do které bylo zařazeno 5 090 žen s HER2‑pozitivním karcinomem prsu po standardní adjuvantní chemoterapii. Na rozdíl od severoamerické studie nebyla většině zařazených žen podávána adjuvantní léčba taxany a celá jedna třetina nemocných měla negativní uzliny. Při hodnocení jednoroční léčby trastuzumabem u 1 703 pacientek a pozorování 1 698 kontrolních osob se zjistilo 36% snížení rizika návratu onemocnění (HR 0,64; tříleté DFS 81 % vs. 74 %) a také významné zvýšení míry OS (HR 0,66; tříleté OS 92 % vs. 90 %). Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně se ve větvi s trastuzumabem vyskytovaly dvakrát častěji (11 % vs. 6 %), fatální toxicita (5. stupně) byla v obou větvích zaznamenána naštěstí velmi vzácně (ve větvi s trastuzumabem 9 případů [0,5 %] a při samotném pozorování 3 případy [0,2 %]). Jediné úmrtí ze srdečních příčin bylo zaznamenáno v kontrolní větvi. Léčba trastuzumabem musela být přerušena u 72 žen (4 %) kvůli srdečním komplikacím [28].

Přínos biologické léčby trastuzumabem v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s antracykliny a bez antracyklinů potvrdila i studie BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group), která porovnávala dva antracyklinové režimy – v jedné větvi AC‑D (doxorubicin, cyklofosfamid a následně docetaxel) bez trastuzumabu, ve druhé větvi s trastuzumabem souběžně podávaným s paclitaxelem – a neantracyklinový režim s docetaxelem, carboplatinou a trastuzumabem (režim TCH) u 3 222 žen s HER2‑pozitivním karcinomem prsu a s metastazujícím postižením regionálních uzlin nebo u nemocných s velmi rizikovým nádorem ve stadiu N0. Hodnocení výsledků proběhlo po 23 měsících a po 36 měsících. Po 23 měsících byla hodnota DFS v obou větvích s trastuzumabem statisticky významně vyšší oproti samotné chemoterapii (HR pro DFS u kombinace AC/docetaxel/trastuzumab 0,49 a v případě kombinace docetaxel/carboplatina/trastuzumab 0,61). Nebyl zjištěn významný rozdíl mezi dvěma větvemi obsahujícími trastuzumab – rozdíl ve čtyřletém DFS u antracyklinového režimu ve srovnání s TCH představoval 4 % (84 % vs. 80 %). Přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě s antracykliny zvyšuje DFS o 51 % a snižuje riziko úmrtí o 41 %. Ve skupině s režimem bez antracyklinů došlo ke zvýšení DFS o 39 % a ke zvýšení OS o 34 %. Po 36 měsících činil rozdíl v DFS po dvou, třech a čtyřech letech 1 % (AC/docetaxel/trastuzumab vs. docetaxel/carboplatina/trastuzumab: 93 % vs. 92 %, resp. 87 % vs. 86 % a 83 % vs. 82 %) [29]. Sub­analýza údajů nasvědčuje tomu, že současná amplifikace topoizomerázy II. typu, jejíž gen je lokalizován blízko genu HER2 na 17. chromosomu, je výhodnou konstelací pro nejlepší odpověď na léčbu antracykliny.

Hlavním nedostatkem adjuvantního podávání trastuzumabu je krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita. Toxické působení trastuzumabu na srdce, včetně symptomatického srdečního selhání, se objevuje přibližně u 4 % nemocných podstupujících adjuvantní léčbu trastuzumabem, přestože definice kardiotoxicity se v různých studiích liší [9–16]. Ve větvi bez antracyklinů se vyskytlo méně srdečních příhod a méně případů symptomatického snížení ejekční frakce levé komory srdeční (EF LK), což znamená, že kombinace carboplatiny s docetaxelem a trastuzumabem může být alternativou antracyklinových režimů, která šetří srdce. Všechny předchozí studie zahrnovaly ve svém schématu alespoň jednoroční léčbu trastuzumabem.

Možnost, že v období devíti týdnů může trastuzumab splnit svoji zajišťovací roli a přitom bude léčba doprovázena menší kardiotoxicitou, zkoumala (kromě svých primárních cílových parametrů) finská studie FinHer (Finland Herceptin). Celkem 1 010 žen s nádorem ve stadiu N+ nebo s velmi rizikovým nádorem ve stadiu N0 bylo randomizováno do dvou větví s léčbou třemi cykly docetaxelu nebo vinorelbinu s následnými třemi cykly FEC, přičemž tato léčba byla v jedné větvi (232 žen) následována devítitýdenním podáváním trastuzumabu. Míra DFS byla ve skupině s trastuzumabem významně vyšší (89 % vs. 78 %; p = 0,01) s trendem k vyšší míře OS (96 % vs. 90 %; p = 0,07). Přínos této léčby je tedy podobný jako ve studiích s jednoročním podáváním trastuzumabu. U žádné pacientky léčené krátkým cyklem trastuzumabu se nevyskytly snížená EF LK ani symptomatické srdeční selhání [30].

Ve studii PHARE (Protocol for Herceptin as Adjuvant therapy with Reduced Exposure) bylo randomizováno 3 380 žen k léčbě adjuvantním trastuzumabem podávané po dobu 6 a 12 měsíců. Po 42,5 měsíce sledování bylo DFS ve větvi s šestiměsíčním podáváním anti‑HER2 léčby kratší než po roční léčbě (91 % vs. 94 %; HR 1,28; 95% CI: 1,05–1,56) [31]. Z toho důvodu zůstává roční podávání trastuzumabu standardem adjuvantní anti‑HER2 léčby.

Závěr

Biologická léčba karcinomu prsu rozšiřuje terapeutické možnosti, prodlužuje PFS a ve většině případů i OS nemocných s pokročilým karcinomem prsu. Možnost adjuvantního a neoadjuvantního podávání trastuzumabu znamenala pro nemocné s HER2‑pozitivním karcinomem prsu téměř dvojnásobné zvýšení naděje na úplné uzdravení. Od molekul nově zaváděných do léčby metastazujícího HER2‑pozitivního karcinomu prsu si také slibujeme zásadní prodloužení života nemocných v dobré kvalitě. S nadějí očekáváme nové možnosti cílené léčby pacientek s triple‑negativním karcinomem prsu, s vyhlídkou na prodloužení života této ohrožené skupiny nemocných. Karcinom prsu je po biologické stránce velmi heterogenní onemocnění s nepředvídatelným klinickým chováním. Navzdory neustálým pokrokům v porozumění jeho biologii a častým změnám léčebných postupů se molekulárně cílená léčba bude jistě dále rozvíjet. S ohledem na snížení celkových nákladů je třeba nalézt další molekulární a klinické prediktory, které by umožnily výběr pacientek, u nichž je největší pravděpodobnost klinického prospěchu z léčby.