Co nám přinesly zkušenosti s terapií axiální spondyloartritidy v klinických studiích?

Souhrn:
Forejtová Š. Co nám přinesly zkušenosti s terapií axiální spondyloartritidy v klinických studiích? Remedia 2021; 31: 492–498.
Radiografická a non‑radiografická axiální spondyloartritida jsou dnes považovány za různá stadia jednoho onemocnění, kde i obdobná léčba může přinést obdobný účinek, pokud je podávána u nemocných s podobným stupněm aktivity. Studie s biologickou léčbou i používání magnetické rezonance přispěly k novým znalostem o vývoji onemocnění od kostního zánětu přes reparační procesy až ke vzniku nových kostních formací v podobě syndesmofytů. Nová klinická hodnocení s různými biologickými i cílenými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky přinesly poznatky o efektivitě této léčby při snižování aktivity onemocnění, zlepšování funkční aktivity i prevenci vzniku ankylotických změn na páteři. Dosud zůstává nejasná řada aspektů, které se týkají jak určování vhodnosti podávání jednotlivých přípravků u různých typů pacientů s axiální spondyloartritidou, tak volby taktiky léčby ve vztahu k prevenci vzniku nových kostních formací.

Summary:
Forejtova S. What experiences with the therapy of axial spondyloarthritis were brought up by clinical studies? Remedia 2021; 31: 492–498.
Radiographic and non‑radiographic axial spondyloarthritis are currently considered different stages of the same disease. Similar therapy can have a similar effect if administered in patients with a similar degree of activity. Studies with biologic treatment and magnetic resonance contributed to new knowledge about the course of the disease, from skeletal inflammation and reparation processes to developing new skeletal formations in the form of syndesmophytes. New clinical evaluations with different biologic and targeted disease‑modifying antirheumatic treatments have brought findings regarding the efficacy of this treatment in decreasing the disease activity, increasing functional activity, and prevention of ankylotic changes of the spine. So far, a range of aspects involved in determining the suitability of administration of individual drugs in different types of patients with axial spondyloarthritis and the choice of treatment tactics concerning prevention of new skeletal formations remain elusive.

Key words: axial spondyloarthritis, biologic DMARDs, targeted synthetic DMARDs, prediction of treatment response, strategy trial for defining best treatment

Úvod

Axiální spondyloartritida (axSpA) je chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje páteřní struktury ve smyslu sakroileitidy, spondylitidy, kromě toho se může projevovat i v oblasti periferních kloubů a entezí. Může mít i celou řadu mimokloubních manifestací v oblasti očí, kůže, gastrointenstinálního traktu, srdce, plic atd., a jedná se tedy o systémové zánětlivé revmatické onemocnění. Axiální spondyloartritida dnes zahrnuje široké spektrum nemocných, přičemž u některých jedinců se může projevovat pouze mírnými potížemi při žádné nebo minimální léčbě, na druhé straně u některých pacientů se axSpA manifestuje jako chronické invalidizující onemocnění, které kromě bolestí a ztuhlosti páteře vede často k těžkému funkčnímu postižení.

První studie s biologickou léčbou u axSpA byla provedena téměř před 20 lety u pacientů, kteří již dosáhli stadia ankylozující spondylitidy a u nichž nebyla účinná tehdy jediná dostupná léčba, a to nesteroidními antirevmatiky (NSA) [1]. Studie prokázala, že po 12 týdnech podávání bylo dosaženo alespoň 50% zmírnění aktivity onemocnění – u 18 (53 %) z 34 pacientů, kteří byli léčeni infliximabem, v porovnání se třemi (9 %) z 35 pacientů dostávajících placebo. V následujících studiích s dalšími přípravky namířenými proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα) byla prokázána obdobná účinnost, a tedy bylo zjištěno, že anti TNFα efekt v léčbě ­axSpA vykazuje tzv. class effect. Postupně byla v klinických zkoušeních prokázána účinnost i u dalších biologických chorobu modifikujících antirevmatických léků (bDMARDs) s jiným mechanismem účinku (především blokátorů interleukinu [IL] 17) a dále u některých cílených syntetických chorobu modifikujících antirevmatických léků (tsDMARDs). V průběhu let užívání biologických léčivých přípravků v terapii axSpA vyvstalo postupně několik otázek:

• Jsou biologické léky a tsDMARDs účinné také u neradiografické axSpA (nr axSpA)?
• Je účinnost blokátorů TNFα u pacientů s nr axSpA a u pacientů s radiografickou axSpA (r axSpA) obdobná?
• Je možné predikovat klinickou odpověď na léčbu pomocí ­bDMARDs a tsDMARDs?
• Lze u pacientů s dobrou klinickou odpovědí na léčbu ­bDMARDs a tsDMARDs snižovat nebo upravovat dávkování podávané léčby?
• Jak lze porovnávat účinek blokátorů TNFα s účinkem jiných bDMARDs, případně tsDMARDs?
• Může některý z bDMARDs nebo tsDMARDs zpomalovat, nebo dokonce zastavovat strukturální poškození (tzv. radiografickou progresi)?

Jsou biologické léky účinné také u neradiografické spondyloartritidy?

S používáním magnetické rezonance (MRI) při zobrazování sakroiliakálních skloubení a páteře byly odhaleny postupné kroky novotvorby kostních formací u pacientů trpících axSpA. Studie s MRI prokázaly, že aktivní zánětlivé léze v kostních strukturách (kostní edém viditelný na MRI) se postupně reparují v tukové léze v oblasti subchondrální kostní dřeně. Z nich pak vychází stimulace k tvorbě nových kostních formací. Po odhalení těchto procesů byl potvrzen teoretický předpoklad, že jak nr axSpA, tak i r axSpA, která odpovídá původnímu názvu ankylozující spondylitidy, představují různé fáze jednoho onemocnění [2,3]. Následně bylo ve studiích prokázáno, že nr axSpA odpovídá také dobře na léčbu inhibitory TNFα [4]. Americká léková agentura (Food and Drug Administration, FDA) totiž původně vyslovovala obavy, že u pacientů s nr axSpA může docházet často ke spontánní remisi onemocnění. Požadovala proto po farmaceutických společnostech vyrábějících inhibitory TNFα používané v léčbě r axSpA, aby byly provedeny 12měsíční studie, které by porovnávaly efekt jednotlivých biologik s placebem. Z etických důvodů byla realizace takovýchto studií odmítnuta v zemích Evropské unie i v řadě dalších zemí. Dosud tak byla provedena jediná studie s certolizumabem, která vyhovovala požadovanému uspořádání [5]. V týdnu 52 bylo zlepšení ASDAS MI (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – Major Improvement) dosaženo u 47,2 % (75 z 159) pacientů léčených certolizumabem, což bylo signifikantně více (p < 0,0001) než u 7,0 % (11 z 158) pacientů léčených placebem. V týdnu 52 setrvalo na léčbě 79 % pacientů léčených certolizumabem v porovnání s 34 % pacientů léčených placebem. Výsledky této studie vedly k tomu, že FDA ve Spojených státech amerických schválil certolizumab pro léčbu nr axSpA.

Schválení FDA pro sekukinumab v léčbě nr axSpA je založeno na výsledcích hodnocení účinnosti a bezpečnosti z dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III PREVENT zahrnující 555 dospělých s aktivní nr axSpA, kteří dosud nebyli léčeni biologiky nebo měli nedostatečnou odpověď na léčbu inhibitory TNFα. Primární cílový ukazatel studie, tj. odpověď na léčbu ASAS40 (40% zlepšení dle Assessment of SpondyloArthritis International Society) při podávání sekukinumabu v 16., resp. 52. týdnu, byl splněn. U pacientů dosud neléčených inhibitory TNFα byl podíl s odpovědí ASAS40 v 16. týdnu sledování významně větší ve skupině léčené sekukinumabem podávaným v dávce 150 mg jednou měsíčně s úvodní nasycovací dávkou ve srovnání s placebem (41,5 % vs. 29,2 %; p = 0,0197) a taktéž významně větší ve skupině se sekukinumabem 150 mg jednou měsíčně bez nasycovací dávky ve srovnání s placebem v 52. týdnu (39,8 % vs. 19,9 %; p < 0,0021) [6].

Obdobná studie provedená s inhibitorem interleukinu 17 ixekizumabem prokázala v týdnu 52 výraznější zmírnění příznaků nr axSpA (hodnoceno ASAS40) u pacientů léčených ixekizumabem podávaným v dávce 80 mg podkožně každé čtyři týdny v porovnání s placebem. Také výsledky této studie vedly k následnému schválení ixekizumabu v USA [7]. Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) dosud schválila pro celou skupinu axSpA etanercept, adalimumab, golimumab a certolizumab (infliximab zatím formálně nebyl pro nr axSpA vůbec testován), z ostatních biologik byly pro léčbu obou forem axSpA schváleny sekukinumab a ixekizumab. Dosud nejsou známa data, která by definitivně potvrzovala účinnost tsDMARDs u pacientů s nr axSpA, nicméně očekává se obdobný výsledek, jako byl zjištěn u biologických léků [8].

Je účinnost blokátorů TNFα obdobná u pacientů s nr axSpA a r axSpA?

Dle doporučení ASAS/EULAR (ASsessment in AS’ interna­tio­nal working group and the European League Against Rheu­ma­tism) mají být biologickou terapií léčeni ti pacienti s axSpA, u kterých selhala konvenční léčba a je u nich prokázána aktivita onemocnění. U pacientů má být buď rentgenologicky prokázána sakroileitida, nebo mají vykazovat subchondrální kostní edém na MRI, případně zvýšenou hodnotu C reaktivního proteinu (CRP) [9]. Ve studiích s nr axSpA bylo totiž prokázáno, že pacienti neodpovídají významně lépe v porovnání s placebem, pokud mají při zahájení negativní elevaci CRP i MRI nález [10,11]. Existují ovšem i studie, kdy byl přímo porovnáván vliv léčby inhibitory TNFα na nr axSpA a r axSpA. Například ve studii ESTHER byli sledováni pacienti trpící axSpA s délkou trvání nemoci více než pět let a s nálezem subchondrálního kostního edému na sakroiliakálních kloubech na MRI. Dostávali etanercept nebo sulfasalazin po dobu jednoho roku. Podíl odpovědi na léčbu etanerceptem byl stejný ve skupině s nr axSpA a r axSpA, přičemž obě skupiny měly obdobnou aktivitu onemocnění při zahájení léčby [12].

V jiné studii bylo léčeno 300 pacientů, kteří trpěli jednou z forem axSpA – r axSpA nebo nr axSpA. Léčba ve studii probíhala ve třech větvích, kdy ve dvou byly podávány různé dávky certolizumabu, ve třetí pacienti dostávali placebo. Podmínkou vstupu do studie byla délka trvání choroby před zahájením studie kratší než pět let, dalším vstupním kritériem byla elevace hodnot CRP nebo přítomnost zánětu na MRI. Po 12 i 24 měsících léčby byla u obou forem axSpA obdobná odpověď na terapii u pacientů, kteří byli léčeni certolizumabem 200 mg s.c. každé dva týdny (v týdnu 24 odpovědělo dle kritérií ASAS40 celkem 47,8 % vs. 56,6 % pacientů) [13].

Také v další studii s certolizumabem, která probíhala u 736 pacientů s axSpA a kde byli pacienti léčeni v otevřené fázi po dobu 48 týdnů, dosáhl remise definované jako hodnota ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) < 1,3 obdobný počet pacientů s r axSpA (42 %; 174/407) i s nr axSpA (45,3 %; 149/329) [14].

V každém případě je především u nr axSpA kladen důraz na to, aby při zahajování terapie bylo skutečně prokázáno, že potíže pacienta vycházejí ze zánětlivého postižení páteře, a nikoliv z jiných příčin.

Lze predikovat dobrou odpověď na léčbu pomocí bDMARDs a tsDMARDs?

První analýzy studií s anti TNFα terapií prokázaly, že tato léčba má lepší účinnost u pacientů s kratší délkou trvání onemocnění (v původní analýze to bylo méně než 10 let), pacientů s elevací hodnoty CRP a vyšší hodnotou skóre zánětu na MRI. Jiné práce svědčily i o lepším efektu u mladších jedinců a pacientů s menším strukturálním poškozením [15,16].

Například studie INFAST byla provedena u pacientů trpících axSpA s délkou trvání choroby kratší než tři roky, kteří měli prokázány zánětlivé změny na MRI a současně u nich nemoc dosud nebyla refrakterní k léčbě NSA. V této studii byli pacienti léčeni buď kombinací infliximabu s naproxenem, nebo naproxenem samotným. Ve skupině léčené infliximabem bylo dosaženo kritéria ASAS parciální remise u 62 % pacientů [17,18]. V nepřímém srovnání ve starší studii s ankylozující spondylitidou, kde průměrné trvání choroby bylo delší než 10 let a kde nebyla provedena selekce podle přítomnosti zánětu na MRI, dosáhlo remise onemocnění jen 20 % sledovaných [19].

Ve dvou studiích u nemocných nr axSpA, kde byli pacienti léčeni adalimumabem [10] nebo golimumabem [11], nebyl zaznamenán rozdíl oproti skupině léčené placebem, nebo byl rozdíl nevýznamný ve skupině pacientů, kteří měli na začátku léčby normální hodnotu CRP a zároveň neměli zánětlivé změny na MRI. Hodnota CRP byla dokonce lepším prediktorem odpovědi než přítomnost zánětu na MRI.

V otevřené fázi studie ABILITY 3 bylo adalimumabem léčeno 673 pacientů s nr axSpA po dobu 28 týdnů. Bylo zjištěno, že prediktor dosažení remise onemocnění (hodnota ASDAS < 1,3) představovaly nižší věk nemocného, mužské pohlaví, pozitivita antigenu HLA B27 a vyšší skóre zánětu na MRI sakroiliakálních kloubů [20].

Také ve studii s etanerceptem u pacientů s nr axSpA byla odpověď na léčbu úměrná vzrůstající hodnotě CRP a vzrůstajícímu skóre zánětlivých změn na MRI; i zde byl CRP lepším prediktorem odpovědi než MRI změny [21]. V analýze sdílených dat ze dvou studií s adalimumabem a etanerceptem byla hodnota CRP dobrým prediktorem odpovědi na léčbu především u pacientů s delší dobou trvání onemocnění (> 4 roky), zatímco rozdíl v odpovědi mezi pacienty se zvýšenou a normální hodnotou CRP byl menší u pacientů s trváním choroby delším než čtyři roky [22]. Pacienti s krátkou dobou trvání nemoci (< 4 roky) vykazovali signifikantně větší zlepšení v hodnotě BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) oproti nemocným s delší dobou trvání nemoci – rozdíly hodnoty BASDAI po roce podávání činily 3,2 (95% interval spolehlivosti [CI] 2,7−3,7) u pacientů s krátkou dobou nemoci vs. 1,7 (95% CI 1,1−2,2) u nemocných s delším trváním onemocnění, významný byl i rozdíl v poklesu skóre ASDAS (1,6 [95% CI 1,4−1,8] vs. 0,9 [0,7−1,1]).

Na základě výsledků uskutečněných studií lze tedy souhrnně konstatovat, že významným prediktorem odpovědi na anti TNFα terapii je kratší doba trvání choroby, nižší věk, přítomnost subchondrálního zánětu na MRI a vyšší hodnota CRP.

Lze u pacientů s dobrou klinickou odpovědí na léčbu bDMARDs a tsDMARDs snižovat nebo upravovat dávkování podávané léčby?

V běžné klinické praxi je u pacientů s axSpA dávka anti TNFα přípravků upravována podle odpovědi na léčbu [23]. Nicméně dosud neexistují přesné návody na to, jak mají lékaři k redukci dávky, nebo přímo k ukončení léčby přistupovat. Z řady studií existují zprávy o tom, že po dosažení remise a vysazení léčby dochází do roka od ukončení ke vzplanutí choroby u většiny pacientů.

Například ve studii ESTHER byli pacienti s axSpA léčeni etanerceptem po dobu jednoho roku, poté byla léčba ukončena v případě, pokud byli pacienti v remisi (splňovali kritéria ASAS parciální remise a neměli zánětlivé změny na celotělovém MRI). Po dalším roce sledování zůstali jen tři z 13 pacientů (32 %) v remisi bez léčby etanerceptem. Většina relapsů onemocnění proběhla až ve druhé polovině sledovaného roku [24].

V jiné, větší studii bylo sledováno 673 pacientů, kteří byli v otevřené fázi klinického zkoušení léčeni adalimumabem. Celkem 305 pacientů (45 %) dosáhlo po 28 týdnech léčby adalimumabem trvalé remise onemocnění. Tito pacienti pak byli randomizováni do dvou skupin, kdy v jedné skupině dostávali po dobu 48 týdnů adalimumab a ve druhé skupině placebo. U 70 % (516/673) pacientů léčených adalimumabem během této doby nebylo zjištěno vzplanutí onemocnění (ASDAS > 2,1), zatímco ve skupině léčené placebem to bylo jen 47 % (72/153) jedinců, p < 0,001 [24]. U 57 % versus 33 % jedinců bylo po dobu 48 týdnů sledování trvale dosaženo kritérií ASDAS inaktivního onemocnění [25].

Ve studii s certolizumabem byli pacienti, kteří dosáhli po 48 týdnech podávání léčby remise onemocnění (ASDAS < 1,3), randomizováni do tří skupin, kdy dostávali certolizumab 200 mg každé dva týdny, certolizumab 200 mg každé čtyři týdny nebo placebo [14]. Během týdnů 48−96 u 83,7 % (87/104) pacientů léčených plnou dávkou certolizumabu, u 79 % (83/105) léčených redukovanou dávkou certolizumabu a 20,2 % (21/104) léčených placebem nedošlo ke vzplanutí onemocnění (ASDAS definováno jako < 2,1). Vyplývá z toho, že plná i redukovaná dávka mají obdobou účinnost při zamezení vzniku vzplanutí nemoci a signifikantně mu zabraňují více v porovnání s placebem. Naopak remise onemocnění (ASDAS < 1,3) bylo dosaženo častěji u pacientů léčených plnou dávkou: 84 % (87/104) vs. 55 % (58/105) pacientů léčených redukovanou dávkou a 13 % (14/104) pacientů léčených dosud placebem. V této studii nebyly definovány rizikové faktory, které by predikovaly relaps nebo naopak setrvávání v remisi onemocnění.

Ze studií s anti TNFα terapií tedy vyplývá, že při jejím vysazení musíme sledovat pacienty alespoň po dobu jednoho dalšího roku, během něhož u většiny pacientů dojde ke vzplanutí choroby, zatímco při redukované dávce u pacientů přetrvává nízká aktivita onemocnění. Většina z těchto pacientů však ztratí status remise onemocnění. V dalších studiích bude třeba identifikovat ty ukazatele, které pomohou vytipovat pacienty, u nichž je možná redukce dávky terapie.

Pro jiná bDMARDs než anti TNFα i tsDMARDs neexistují dosud srovnatelná data, která by se problematikou redukce dávky zabývala.

Jak lze porovnávat účinek inhibitorů TNFα s jinými bDMARDs, případně s tsDMARDs?

Inhibitory TNFα představovaly po dlouhou dobu jediné léčivé přípravky ze skupiny DMARDs, u nichž byla prokázána účinnost v léčbě pacientů s axSpA. Pro žádné z dosavadních konvenčních DMARDs nebyl nikdy prokázán vliv na průběh axiálního postižení u pacientů se SpA. Přes původní očekávání výsledky studií s inhibitory IL 6 a IL 23 nepotvrdily předpoklady o jejich vlivu na průběh onemocnění u pacientů s axSpA. V posledních letech byl ve studiích ověřen efekt podávání inhibitorů IL 17 u nr axSpA i r axSpA [6,7,26,27], z tsDMARDS byl u r axSpA zatím prokázán účinek některých inhibitorů Janusových kináz (JAK) [28,29]. Pouze podle nepřímých srovnání lze usuzovat, že anti IL 17 přípravky i inhibitory JAK mají obdobnou účinnost na ovlivňování aktivity onemocnění jako inhibitory TNFα. Je třeba ovšem provést „head to head“ studie, které by nejen srovnávaly efekt léčby s různým mechanismem účinku, ale také by pomohly zodpovědět následující otázky:

• Které léky vybírat pro určitý typ pacientů?
• Odpovídá určitý typ pacientů na léčbu různými typy přípravků?
• Kdy a jak přecházet z jednoho typu léčby na druhý?
• Je za určitých okolností možná a bezpečná kombinace léků s různým mechanismem účinku a přinese větší účinek než podávání pouze jednoho přípravku?

V současnosti probíhá pouze jedna studie, která má za úkol srovnávat přímo dva přípravky. Jedná se o studii SURPASS, která hodnotí účinek sekukinumabu v porovnání s adalimumabem. Primárním cílem studie je porovnat vliv obou přípravků na radiografickou progresi, ale mezi sekundární cíle patří i přímé srovnání parametrů aktivity onemocnění [30].

Na základě skutečnosti, že v současnosti při užívání různých typů dostupných DMARDs a při použití současných strategií dosahujeme úplné remise pouze u 40−50 % pacientů s axSpA, vyvstává urgentní potřeba provést takové studie, které by hodnotily vliv změny léčby i případné kombinace léčiv [31,32].

Může některý z bDMARDs nebo tsDMARDs zpomalovat, nebo dokonce zastavovat strukturální poškození (tzv. radiografickou progresi)?

Víme, že tvorba syndesmofytů v oblasti páteře vede ke snížení její pohyblivosti, a tím i k funkčnímu omezení pacientů trpících axSpA. Prvotně dochází ke vzniku kostního zánětu, který indukuje tvorbu subchondrální granulační tkáně. Tato následně i s mnohaměsíčním zpožděním stimuluje tvorbu nových kostních formací [3]. Tento mechanismus byl lépe objasněn po zavedení anti TNFα terapie, kdy bylo teprve po více než 2−4 letech podávání této léčby zjištěno, že může vést k ovlivnění tvorby nových syndesmofytů. Dosud se diskutuje, zda i podávání dalších protizánětlivých léků vede ke zpomalení tzv. rentgenové progrese.

Vliv podávané léčby na zpomalení rentgenové progrese u ankylozující spondylitidy byl studován jak u NSA, tak u různých biologik. Starší studie s celekoxibem prokázala zpomalení rentgenové progrese při jeho podávání po dobu dvou let [33]. Novější studie s diklofenakem však neprokázala redukci strukturálního postižení na rentgenu po kontinuálním dvouletém podávání [34].

Dlouhodobé observační studie předpokládají, že anti­­ TNFα léčba má vliv na rozvoj strukturální progrese u pacientů s ankylozující spondylitidou, i když průkaz nebyl tak rychlý, jako tomu bylo u revmatoidní artritidy. Zatímco byla brzy prokázána asociace mezi aktivitou onemocnění a budoucím vývojem radiografické progrese onemocnění [35,36], dlouho se nepodařilo prokázat vliv anti TNFα léčby na zpomalení rentgenových změn. Tři otevřené klinické extenční studie, které následovaly po randomizovaných kontrolovaných studiích s inhibitory TNFα, neprokázaly zpomalení rentgenové progrese po dvou letech podávání biologické léčby v porovnání s pacienty léčenými NSA [37−39]. V další ob­ser­vač­ní studii byla léčba spojena s 50% snížením pravděpodobnosti progrese, přičemž u pacientů, u nichž byla zahájena anti TNFα léčba se zpožděním více než 10 let, byla rentgenová progrese zpomalena méně v porovnání s těmi, u nichž byla léčba zahájena dříve [40].

Imunitní odpověď cestou IL 23/IL 17A hraje důležitou roli v patogenezi ankylozující spondylitidy a předpokládá se, že zásah do této osy může vést ke zpomalení rentgenové progrese. Ve třech studiích bylo zjištěno, že sekukinumab, plně humánní protilátka proti IL 17, vede nejen ke zmírnění příznaků ankylozující spondylitidy [26,41,42], ale ve studii MEASURE 1 bylo také prokázáno, že u více než 80 % pacientů léčených sekukinumabem v kterékoliv dávce po dobu 104 týdnů nebyla zjištěna rentgenová progrese [42]. I po čtyřech letech podávání sekukinumabu nebyla doložena radiografická progrese u 79 % pacientů dostávajících sekukinumab v kterékoliv dávce. Celkem 95,3 % pacientů, kteří neměli před zahájením léčby žádný syndesmofyt, nevyvinulo během dvou let sledování žádný syndesmofyt [43]. V pilotní MRI studii u pacientů léčených sekukinumabem bylo prokázáno, že 70 % tukových lézí, jež byly zachyceny v rozích obratlů při zahájení terapie, zůstalo neměnných, 30 % tukových lézí vymizelo a nové se objevily pouze u 4,9 % vertebrálních rohů [44]. Z toho lze usuzovat, že inhibice IL 17 může mít potenciálně vliv na snížení strukturální progrese již po dvou letech podávání.

Radiografickou progresi hodnotíme pomocí různých skórovacích metod, které specifikují změny viditelné na konvenčním rentgenovém snímku. Byla vyvinuta a validována celá řada těchto skórovacích systémů, přičemž skupina ASAS doporučuje především užívání mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) jako nejvhodnější skórovací metodu k hodnocení radiografické progrese u ankylozující spondylitidy [45,46].

Magnetickou rezonanci využíváme především k potvrzení zánětlivých změn i strukturálního charakteru v oblasti páteře a sakroiliakálních kloubů, a to ještě předtím, než se objeví strukturální změny na konvenčním rentgenu. MRI obraz páteře může také predikovat budoucí vývoj nových radiografických změn na páteři, kdy zánětlivé změny v rozích obratlů a tuková degenerace předznamenávají vývoj nových kostních formací v podobě syndesmofytů [47]. Strukturální poškození je pomalé, a proto intervaly v délce nejméně dvou let jsou nutné ke sledování strukturálních změn, a tedy i k hodnocení efektu léčby. K jeho provedení je vhodné přistoupit především u pacientů, kteří mají známé prediktivní faktory pro progresi strukturálních změn: mužské pohlaví, zvýšené hodnoty CRP a výskyt syndesmofytů při zahájení léčby. Ve skóre mSASSS jsou posuzovány pouze změny v oblasti krční a bederní páteře, a nikoliv v oblasti hrudní páteře (z důvodů překrývání obratlů a žeber na prostém radiografickém snímku), ačkoliv pomocí tzv. nízkodávkové výpočetní tomografie (CT) bylo zjištěno, že nejvíce se změny u axSpA vyskytují právě v oblasti hrudní páteře [48].

Dosud tedy neexistují výsledky head to head studie, které by srovnávaly účinek anti TNFα léčby s biologikem s jiným mechanismem účinku na vývoj rentgenové progrese. SURPASS (NCT03259074) je první probíhající randomizovaná, částečně zaslepená klinická studie fáze IIIb, která porovnává účinek biosimilárního adalimumabu oproti sekukinumabu na rentgenovou progresi během dvou let sledování. Do studie byli zařazeni pacienti s ankylozující spondylitidou, kteří měli před zařazením přítomny rizikové faktory pro vývoj rychlejší radiografické progrese. Primárním cílem studie je zjištění poměru pacientů, u nichž nedošlo k radiografické progresi, jak je hodnocena pomocí mSASSS (≤ 0,5) v týdnu 104. Míra radiografické progrese bude porovnávána u pacientů, kteří dostávají sekukinumab ve dvou různých dávkách (150 mg nebo 300 mg při obvyklém schématu podávání) nebo biosimilární adalimumab v dávce 40 mg podkožně každé dva týdny. U 50 % pacientů ve studii je dále prováděno vyšetření MRI, kde je odečítáno tzv. Berlínské skóre, které hodnotí otok sakroiliakálních kloubů, a dále probíhá hodnocení pomocí berlínské modifikace skóre ASspiMRI-a (Ankylosing Spondylitis Spine Magnetic Resonance Imaging Activity). MRI skóre je odečítáno před zahájením a dále v týdnech 16, 52 a 102 [30].

V budoucnu se předpokládá, že při sledování vývoje radiografické progrese budou použity i jiné zobrazovací metody, především již zmiňované nízkodávkové CT, které může právě sledovat vývoj radiografické progrese i v oblasti hrudní páteře. Předpokládá se, že zde bude možno využít hodnocení změn i během kratšího intervalu, než jsou dva roky. Nicméně je nutné mít stále na zřeteli, že rentgenové změny vznikají se zpožděním po vzniku zánětu v oblasti kostních struktur, a naopak i při mnohaletém sledování mohou fyzické funkce pacientů i mobilita páteře zůstat stabilní i přes rozvoj radiografické progrese [49].

Závěr

Radiografická i non radiografická axSpA jsou dnes považovány za různá stadia jednoho onemocnění, kde i obdobná léčba může přinést obdobný účinek, pokud je podávána u nemocných s podobným stupněm aktivity. V současné době jsou u obou forem axSpA prediktorem dobré odpovědi na léčbu jednak krátká doba trvání nemoci a jednak přítomnost objektivních parametrů zánětu. Nicméně, existuje i malá skupina nemocných s normální hodnotou CRP i negativním obrazem zánětu na MRI, která může také dobře reagovat na podávanou biologickou léčbu, neboť CRP i MRI nezachycují všechny parametry zánětu. U většiny pacientů, kde bylo dosaženo po léčbě remise, však po jejím ukončení nastává dříve nebo později relaps onemocnění, stejně tak při redukci dávky u části nemocných dochází ke zvýšení aktivity onemocnění. Probíhající i budoucí studie s novými bDMARDs i tsDMARds přinesou nové poznatky založené na důkazech o jejich působení na průběh onemocnění i na radiografickou progresi u různých typů pacientů, což by mohlo v budoucnu ovlivnit i doporučení při rozhodování o nasazování i upravování dávek této léčby u pacientů s aktivní axSpA.