Dávkovací režimy bisfosfonátů používaných v léčbě postmenopauzální osteoporózy

Bisfosfonáty, syntetická analoga pyrofosfátu se silnou afinitou ke kostní tkáni, patří mezi nejčastěji používaná léčiva v terapii osteoporózy. Inhibují funkce osteoklastů a tím potlačují kostní resorpci. Kromě postmenopauzální osteoporózy jsou indikovány v léčbě mužské a glukokortikoidy indukované osteoporózy a Pagetovy choroby; široké využití nalézají rovněž u onkologických pacientů. V léčbě postmenopauzální osteoporózy se v současné době používají dusíkaté bisfosfonáty s prodlouženým dávkovacím intervalem. Podávání jedné tablety jednou týdně (alendronát, risedronát) se ukázalo jako výhodnější díky vyšší adherenci k léčbě než léčba klasickými denními režimy. Ze stejného důvodu je alendronát nyní dostupný i ve fixní kombinaci s vitaminem D. Motivací pro vývoj přípravků s dále prolongovaným intervalem podávání jsou preference pacientů. Vyšší adherence k léčbě jednou tabletou měsíčně (ibandronát) však zatím nebyla konzistentně prokázána. Léčba ibandronátem však může být vhodnou alternativou u pacientů s gastrointestinálními obtížemi či komorbiditami, kteří špatně tolerují týdenní podávání alendronátu či risedronátu. I přes značné pokroky je adherence pacientů k léčbě osteoporózy stále nedostatečná. Poměrně nový přístup v léčbě postmenopauzální osteoporózy představuje intravenózní aplikace bisfosfonátů, která může být výhodná zejména u starších pacientů neschopných dodržet doporučení pro perorální lékové formy (zůstat dostatečnou dobu ve vzpřímené poloze) nebo u pacientů s polyfarmakoterapií či psychiatrickými komorbiditami. Ibandronát aplikujeme jako injekci jednou za tři měsíce a zoledronát ve formě infuze jednou ročně.

Úvod

Bisfosfonáty (BIS) představují velmi dobře zavedenou a široce používanou lékovou skupinu v terapii kostních onemocnění. Jedná se o syntetická stabilní analoga pyrofosfátu se silnou afinitou ke kostní tkáni. BIS jsou indikovány v léčbě osteoporózy (postmenopauzální, mužské a glukokortikoidy indukované) a Pagetovy choroby. V onkologii je těžištěm jejich využití nádorová osteolýza, hyperkalcemie způsobená nádorem a prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti [1–4]. V tomto sdělení podáváme přehled BIS používaných v léčbě postmenopauzální osteoporózy a zaměříme se na jejich dávkovací režimy včetně specifik jejich podávání.

V ČR jsou pro léčbu postmenopauzální osteoporózy registrovány dusíkaté BIS (d-BIS) alendronát, risedronát, ibandronát a nově také zoledronát. Alendronát je dostupný rovněž ve fixní kombinaci s vitaminem D₃. Alendronát, risedronát a zole-dronát snižují riziko vertebrálních i non-vertebrálních zlomenin (včetně zlomenin kyčle). Při podávání ibandronátu bylo prokázáno snížení rizika vertebrálních zlomenin; průkaz snížení rizika non-vertebrálních zlomenin je prozatím opřen o post-hoc analýzu studie BONE, ve které bylo snížení tohoto rizika prokázáno u populace s nízkou denzitou kostního minerálu (bone mineral density – BMD) v oblasti krčku femuru. Starší etidronát rovněž snižuje riziko vertebrálních zlomenin, ale jeho význam v léčbě osteoporózy je kvůli častějším nežádoucím účinkům již malý; v ČR v současné době není registrován [1–7].

Mechanismus účinku

Mechanismem účinku d-BIS je inhibice kostní resorpce snížením aktivity osteoklastů a zvýšením jejich apoptózy. Látky ze skupiny d-BIS tlumí kostní resorpci inhibicí farnesyldifosfátsyntázy, jednoho z klíčových enzymů mevalonátové cesty syntézy cholesterolu. Inhibice tohoto enzymu stoupá v gradientu: alendronát ģ ibandronát ģ risedronát ģ zoledronát. Útlum kostní resorpce je následován rovněž útlumem novotvorby kosti. Dochází k celkovému zpomalení procesu kostní remodelace a zvyšuje se denzita kostního minerálu. Přestože d-BIS účinkují především prostřednictvím prenylace proteinů, jejich schopnost adsorpce na kostní minerál také přispívá k antiresorpčnímu účinku a jeho přetrvání. Díky své struktuře (tzv. kostní háček) se d-BIS váží na hydroxyapatit kostní tkáně v místech aktivní remodelace. Vazebná afinita jednotlivých d-BIS závisí na postranních řetězcích molekuly a stoupá následovně: ibandronát = risedronát ģ alendronát ģ zoledronát. Tyto odlišnosti pravděpodobně zodpovídají za některé rozdíly v intenzitě účinku a v rychlosti jeho nástupu či délce přetrvávání [6–8].

Farmakokinetika

Po perorálním podání se v žaludku a hlavně v tenkém střevě vstřebává 0,6–3 % podané dávky d-BIS. Resorpce je výrazně snížena v přítomnosti potravy. S vápníkem, hořčíkem a železem vytvářejí d-BIS nevstřebatelné sloučeniny. Např. biologická dostupnost ibandronátu při podání s běžnou snídaní klesá o 90 %. Plazmatický poločas je krátký, vazba na plaz-matické proteiny zanedbatelná. Značná část vstřebané látky se bez metabolizace vylučuje ledvinami. Asi 40–60 % dávky d-BIS se zabudovává do kostní tkáně, kde může mít poločas více než 10 let [3, 8].

Nežádoucí účinky

Gastrointestinální obtíže

Více či méně vyjádřený „class effect“ skupiny d-BIS představuje potenciál ke dráždění jícnu – zejména při nedodržování doporučení výrobce. V kontrolovaných studiích byla gastrointestinální (GIT) tolerance d-BIS srovnatelná s placebem. V klinické praxi byly ale popsány ezofagitidy a ulcerace jícnu rovněž v souvislosti s užíváním alendronátu. Některé studie typu „head to head“ ukázaly vyšší výskyt mírných horních GIT příhod při podávání alendronátu ve srovnání s etidronátem, kalcitoninem a estrogenem. Proto by alen-dronátem neměli být léčeni pacienti s chorobami jícnu [1–4]. Na základě hodnocení pomocí endoskopického vyšetření byla kvůli zvýšení rizika žaludečních vředů doporučena opatrnost při podávání alendronátu současně s nesteroidními antiflogistiky (NSAID) [9]. Další studie běžné populace však neukázaly zvýšené GIT riziko. Výskyt krvácení do horní části GIT nebyl při podávání d-BIS častější, a to ani při komedikaci s NSAID, oproti podávání NSAID samotných [10]. Léčba risedronátem nezvyšovala u rizikových pacientů výskyt nežádoucích příhod v oblasti horního GIT [11]. V japonské studii bylo ale zjištěno, že u pacientů s revmatoidní artritidou dlouhodobě léčených NSAID je užívání d-BIS (stejně jako vyšší věk a kuřáctví) spojeno se zvýšením rizika vzniku gastroduodenálních vředů. Komedikace inhibitory protonové pumpy a H₂-blokátory se ukázala jako významný protektivní faktor [12].

Reakce akutní fáze

Po podání d-BIS se může objevit teplota a příznaky podobné chřipce. Jedná se o reakci akutní fáze vyvolanou rychlým uvolněním prozánětlivých cytokinů. Tyto obtíže bývají typicky spojovány s intravenózním (i.v.) podáním d-BIS, ale mohou se vyskytnout rovněž po perorálním podání. Nejčastěji se uvedené symptomy objevují u pacientů, kteří dosud nebyli d-BIS léčeni, jejich výskyt po opakovaném podání je výrazně nižší. Těmto obtížím můžeme předcházet podáním paracetamolu nebo NSAID bezprostředně po aplikaci d-BIS [13].

Skeletální rizika

Hlášené případy osteonekrózy čelisti se týkají rovněž především d-BIS podávaných i.v. zejména v onkologických indikacích (zoledronát, pamidronát) [7, 8]. V souvislosti s dlouhodobou léčbou d-BIS byla publikována data, která ukazují zvýšený výskyt atypických subtrochanterických zlomenin femuru [14].

Kontraindikace

Kontraindikacemi podávání d-BIS je hypokalcemie, deficit vitaminu D, závažná renální insuficience a neschopnost dodržet doporučení výrobce (zůstat po doporučenou dobu ve vzpřímené poloze) [1–3, 8]. Léčba d-BIS není určena dětem a dospívajícím ani těhotným nebo kojícím ženám. Pokud je podávání d-BIS zvažováno u žen ve fertilním věku (např. kvůli glukokortikoi-dy indukované osteoporóze), doporučuje se léčba d-BIS s kratším poločasem v kosti.

Lékové formy

Nejdéle používané d-BIS k léčbě postmenopauzální osteoporózy jsou k dispozici v perorálních lékových formách (tablety). Výhodnou novější alternativou může být intravenózní podávání (ibandronát, zoledronát) [1–3, 8].

Perorální bisfosfonáty

Farmakodynamické vlastnosti skupiny d-BIS umožnily vývoj přípravků s delším dávkovacím intervalem. Terapeuticky ekvivalentní režimy jsou uvedeny v tab. 1 [3]. Vzhledem k nízké variabilní absorpci a iritačnímu potenciálu na horní úsek GIT je třeba při užívání perorálních d-BIS dodržovat několik zásad [1–3], viz tab. 2.

Alendronát

Alendronát je nejdéle používaným a nejlépe prostudovaným antiresorpčním (antiosteokatabolickým) léčivem. Je doložena účinnost a dobrá tolerance alendronátu i po desetileté léčbě [15], novější data však neukazují výrazné přínosy takto dlouhé léčby [16]. V randomizované dvojitě zaslepené studii nevykazovaly ženy, které se účastnily studie FIT, významně nižší riziko zlomenin (kromě klinických zlomenin obratle) po desetileté léčbě alendronátem ve srovnání s léčbou pětiletou [16]. Nejčastějšími důvody k přerušení léčby bývají dyspepsie, nauzea, zvracení a bolesti břicha [1, 2]. Při denním podávání alen-dronátu jsou nežádoucí účinky v oblasti horního GIT výrazně častější než při podávání placeba. Riziko je zvýšeno u pacientů s GIT onemocněním v anamnéze [15, 17]. Příslib zvýšeného komfortu pro pacienta a zlepšení adherence k léčbě poskytuje nadějná možnost transdermálního podání [18].

Fixní kombinace alendronát/vitamin D3

Obdobně jako v léčbě kardiovaskulárních onemocnění se i v léčbě osteoporózy prosazuje princip podávání fixní kombinace léčiv v jedné tabletě. Tato strategie se opírá o zjištění vyšší adherence a nižších nákladů na léčbu při podávání kombinované tablety ve srovnání s podáváním obou léčiv odděleně [19, 20]. Prozatím je na našem trhu k dispozici pouze jedna fixní kombinace bisfosfonátu s vitaminem D₃, určená k podávání jednou týdně. Jedna tableta obsahuje 70 mg alendronátu a 2800 IU cholekalciferolu. Léčba touto fixní kombinací se ukázala ekonomicky výhodnější než podávání alendronátu s potravními doplňky [21]. U pacientů v naší geografické oblasti však vitamin D v denní dávce 400 IU nepostačuje a je nutno jej dále doplňovat.

Risedronát

Risedronát snižuje riziko zlomenin obdobně jako alendronát, jeho afinita ke kostní tkáni je však nižší a poločas v kosti kratší. Tato odlišnost může být výhodou u některých diagnóz – v terapii glukokortikoidy indukované osteoporózy bývá upřednostňován před alendronátem [8]. Risedronát prokázal svoji účinnost (dle hodnocení BMD během 24 měsíců) v terapii postmenopauzálních žen v časných stadiích rakoviny prsu s rizikem zlomeniny, které byly léčeny inhibitorem aromatázy anastrozolem [22]. Podávání risedronátu (2 mg/kg týdně) se jeví jako nadějný léčebný přístup rovněž u dětí s osteogenesis imperfecta [23].

Ibandronát

Účinky ibandronátu hodnocené jako ovlivnění BMD a snížení kostního obratu u postmenopauzálních žen byly obdobné jako při léčbě alendronátem v dávce 70 mg týdně [24]. Při léčbě ibandronátem se snižuje riziko vertebrálních zlomenin. Podávání tohoto bisfosfonátu je výhodné zejména u osob s rizikem gastrointestinálních obtíží [25, 26]. U pacientů, kteří špatně tolerují podávání denních nebo týdenních forem d-BIS, může být zahájení léčby ibandronátem účinným řešením GIT diskomfortu [26]. Ibandronát byl – stejně jako výše charakterizované d-BIS – s úspěchem podáván i mužům s nízkou kostní denzitou; v mužské populaci stejně jako u žen navodila léčba ibandronátem zvýšení BMD a byla dobře tolerována [27]. Ibandronát je jediným d-BIS, který je pro léčbu osteoporózy registrován k perorálnímu i parenterálnímu podávání.

Parenterální bisfosfonáty

V současné době máme k dispozici ibandronát (3 mg čtvrtletně) a zoledronát (5 mg jednou ročně), viz tab. 3. Intravenózní podávání ibandronátu snižuje výskyt vertebrálních zlomenin více než perorální denní režim [28]. Při podávání zoledronátu (5 mg jednou ročně) v randomizované dvojitě slepé studii s mediánem délky sledování 1,9 roku, jež byla kontrolována placebem, bylo dokonce pozorováno snížení celkové mortality. Primárním cílem studie však bylo hodnocení nových klinických zlomenin, jejich výskyt se snížil o 35 % (p < 0,001). Nejčastějšími nežádoucími účinky ve skupině se zole-dronátem byly horečka, myalgie a bolesti kostí a svalů [29]. Přestože je zoledronát podáván jednou ročně, není optimální dávkovací interval dosud přesně znám [30, 31]. Randomizovaná zaslepená studie kontrolovaná placebem sledující 50 postmenopauzálních žen s osteopenií zjistila, že antiresorpční efekt jednorázově podaného zoledronátu (5 mg i.v.) přetrvává nejméně 2 roky. Vliv na markery kostní remodelace a na BMD (graf 1) je srovnatelný po 12 a 24 měsících sledování [31]. V ČR se intravenózní lékové formy ibandronátu a zoledronátu v intenzivnějším dávkování podobně jako některé další BIS (klodronát i.v. a perorální, pamidronát i.v.) běžně používají v onkologických indika-cích [3].

Vliv dávkovacího intervalu na adherenci k léčbě

Závěr