Deset nejdůležitějších událostí v kardiologii v roce 2020 podle Johna Mandroly

Oblíbený komentátor kardiologického webového serveru Medscape kardiolog Dr. John M. Mandrola nabízí každý rok přehled deseti nejdůležitějších kardiologických událostí uplynulého roku. Podle jeho názoru to v roce 2020 byly následující události (volně upraveno podle [1]).

1. COVID 19 a kardiologie

Do roku 2020 dominovaly zdravotnickým zprávám kardiovaskulární onemocnění a zhoubné nádory. To však úplně změnila pandemie nemoci COVID 19. Pozornost médií se zcela zaměřila na virology, epidemiology, odborníky na akutní medicínu a lékaře jednotek intenzivní péče.

Doktor Mandrola vedl na serveru Medscape v sekci „Tento týden v kardiologii“ pravidelný podcast s pandemickými zprávami. Vědecké lekce, které jsme se o COVID 19 naučili, nás informují o nejdůležitějším aspektu kardiologie ‒ jak rychle převádět získané vědecké důkazy do každodenní péče o nemocné. Nevídaný pokrok vědy však byl doprovázen obojím, jak požehnáním (rychlý vývoj několika účinných vakcín, z nichž první se začaly na samém sklonku roku 2020 celosvětově využívat; v České republice byla poprvé aplikována vakcína firmy Pfizer/BioNTech dne 26. prosince 2020), tak i prokletím (např. rychlé stažení zfalšovaných observačních studií o COVID 19 v renomovaných medicínských časopisech – podrobněji o tomto problému viz bod 8; tyto studie byly do svého stažení navštíveny na webových stránkách více než 800 000krát).

Českým čtenářům se dostalo přehledné informace o kardiovaskulárních důsledcích pandemie COVID 19 včetně obou výše zmíněných zfalšovaných observačních studií v časopisech Lancet a New England Journal of Medicine (NEJM), jež byly z obou periodik později staženy, na stránkách časopisu Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře [2].

2. Inhibitory sodíko glukózového transportního proteinu typu 2 (SGLT2)

U nemocných s chronickým srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) potvrdily výsledky placebem kontrolované klinické studie EMPEROR Reduced s empagliflozinem prospěch, který byl prokázán dříve v klinické studii DAPA HF s dapagliflozinem. Studie EMPEROR Reduced doložila statisticky významné snížení výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání) o 25 %. Metaanalýza obou výše zmíněných studií potvrdila pro oba léky (empagliflozin i dapagliflozin) příznivý vliv na celkovou mortalitu, kardiovaskulární mortalitu, výskyt srdečního selhání, hospitalizace i na výskyt složeného renálního ukazatele. Oba inhibitory SGLT2 přitom přinášejí srovnatelné účinky jak u diabetiků, tak i u nediabetiků.

Sotagliflozin je novým inhibitorem SGLT1 i 2. I pro něj bylo prokázáno ve dvou studiích, že významně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod. Do studie SOLOIST byli zahrnuti pacienti s diabetes mellitus a chronickým srdečním selháním, zatímco studie SCORED nabírala nemocné s diabetes mellitus a chronickým renálním onemocněním (chronic kidney disease, CKD).

Další dobré zprávy pro nemocné s CKD přinesla klinická studie DAPA CKD, která ukázala, že dapagliflozin snížil výskyt kompozitního renálního klinického ukazatele ve srovnání s placebem o 39 %. To jsou výsledky podobné, jako jsme viděli ve studiích CREDENCE a CANVAS.

I kdyby byly výsledky všech výše zmíněných studií považovány pouze za podpůrné důkazy, předpovídá Dr. Mandrola, že tato třída léků může přerušit řetěz dosud neúspěšných studií u nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF).

3. Aortální stenóza

Až do ledna roku 2020 bylo pro nemocné s těžkou aortální stenózou (AS) standardní praxí vyčkávat s intervencí až do objevení se symptomů. V roce 2020 však jihokorejská skupina publikovala výsledky randomizované klinické studie, která porovnala u asymptomatických nemocných s těžkou AS výsledky časné chirurgické intervence s konzervativní léčbou a zjistila, že po časné chirurgické intervenci došlo k masivnímu snížení mortality o neuvěřitelných 91 %. Výsledky této studie podpořily entuziasmus pro léčbu asymptomatické těžké AS.

Na kongresu Evropské asociace kardiotorakálních chirurgů (EACTS) referoval Dr. J. Bavaria, že počet transkatétrových náhrad aortální chlopně (transcatheter aortic valve replacement, TAVR) ve všech svých formách převýšil v USA počet chirurgických náhrad aortální chlopně (surgical aortic valve replacement, SAVR). Rok 2020 navíc přinesl mimořádně střízlivá data o TAVR ve srovnání se SAVR. Autoři studie PARTNER 2 publikovali výsledky pětiletého sledování nemocných s AS a středním rizikem. Interpretace výsledků je sice komplikovaná, ale jasně se ukazuje, že časná výhoda z TAVR se v průběhu sledování snižuje. Velmi podobný efekt je také patrný při dvouletém sledování ve studii PARTNER 3, v níž se porovnává TAVR oproti SAVR u nízkorizikových nemocných. Na rozdíl od ostatních studií s TAVR zahrnula studie PARTNER 3 také rehospitalizace jako součást sledovaného primárního kombinovaného klinického ukazatele. To po prvním roce vedlo k výrazně pozitivním výsledkům po TAVR, ale po dvou letech se již výskyt úmrtí a cévních mozkových příhod (CMP) nelišil mezi TAVR a SAVR. Výskyt trombózy chlopně byl po TAVR významně vyšší (2,6 % vs. 0,7 % po SAVR; p = 0,2).

Historie ukázala, že mnohé kardiovaskulární procedury začaly v rukou kardiochirurgů (např. koronární revaskularizace, ablace, kardiostimulace a další), aby posléze s využitím nových technologií přecházely do rukou kardiologů. Když však přemýšlíme o TAVR, dojdeme k závěru, že i přes podstatná zlepšení procedury nám údaje z reálného světa jenom přidávají na obavách, které vzbudily výsledky nedávných klinických studií. Podle výše uvedené analýzy z kongresu EACTS se v průběhu posledních pěti let výskyt CMP a nutnost implantace kardiostimulátoru do 30 dnů po TAVR nesnižuje. TAVR nepochybně představuje velký pokrok. Nicméně pokud bychom chtěli tuto proceduru rozšířit i na nízkorizikové nemocné a nemocné s bikuspidální chlopní, potřebujeme nezbytně daleko více důkazů. A ty nám zatím chybějí.

4. Postižení kmene levé věnčité tepny

V lednu 2020 byly publikovány výsledky pětiletého sledování pacientů ve studii NOBLE, v níž se u nemocných s významnou stenózou kmene levé věnčité tepny porovnává perkutánní koronární intervence (percutaneous coronary intervention, PCI) s implantací lékového stentu (drug eluting stent, DES) oproti chirurgické revaskularizaci (coronary artery bypass graft, CABG). Co do výskytu primárního ukazatele složeného z úmrtí, periprocedurálních infarktů myokardu a nutnosti opakované revaskularizace byla PCI inferiorní proti CABG. Jasné výsledky studie NOBLE kontrastují s výsledky studie EXCEL, což je větší studie, která u nemocných s významnou stenózou kmene levé věnčité tepny porovnává PCI vs. CABG. Výsledy pětiletého sledování ve studii EXCEL byly publikovány na sklonku roku 2019, ale živá diskuse o těchto výsledcích a o tom, jak optimálně nemocné s významným postižením kmene levé věnčité tepny léčit, pokračovala v celém průběhu roku 2020. Doktor Mandrola v této souvislosti upozorňuje na dva aspekty. Prvním z nich je to, že do médií, konkrétně do BBC, předčasně unikla část dat ze studie EXCEL. Uniklá data se týkala výskytu infarktu myokardu podle univerzální definice, což byl předem specifikovaný sekundární ukazatel, který ale nebyl referován v tříletých ani pětiletých výsledcích. Autoři studie EXCEL původně označili uniklá data za falešnou informaci. Nicméně později jsme se v roce 2020 dozvěděli, že to falešná data nebyla. Takřka přesně ta samá data byla totiž publikována formou dopisu redakci NEJM a také v reanalýze studie publikované v Journal of the American College of Cardiology (JACC). Druhým aspektem byla bayesiánská reanalýza dat ze studie EXCEL, kterou v červnu 2020 publikoval Dr. James Brothy. Bayesiánské analýzy jsou klinicky užitečné, protože nabízejí pravděpodobnost hypotézy (prospěch nebo poškození), která je na daných datech postavena. S použitím dat výhradně ze studie EXCEL Dr. Brothy spočítal, že s 95% pravděpodobností je při pětiletém sledování výskyt primárního ukazatele zvýšený po PCI ve srovnání s CABG; po PCI je také 99% pravděpodobnost nárůstu mortality. Izolovaná významná stenóza kmene levé věnčité tepny sice není častá, ale pokud je zjištěna, měli by být nemocní informováni, že PCI má v dlouhodobém horizontu horší výsledky než CABG.

5. Časná kontrola rytmu při fibrilaci síní

Výsledky hned tří studií, publikovaných v roce 2020, nás přesvědčují o tom, že časná kontrola srdečního rytmu při fibrilaci síní má lepší výsledky než strategie kontroly srdeční frekvence. EAST AFNET 4 byla prognostická nezaslepená studie, která u nemocných s fibrilací síní porovnávala strategii časné kontroly rytmu, ať již farmakologickou, nebo s pomocí katetrizační ablace, proti obvyklému postupu. Časná kontrola rytmu vedla ke statisticky významnému snížení výskytu primárního kompozitního klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí, CMP, hospitalizace pro srdeční selhání nebo akutní koronární syndromy) o 21 %. Obě další studie – STOP AF a EARLY AF – porovnávaly katetrizační ablaci kryobalonem vs. antiarytmika u nemocných s fibrilací síní, u nichž dosud nebyla použita strategie kontroly rytmu. V ovlivnění náhradního ukazatele – epizod arytmie – byla v obou studiích lepší ablace.

Ke všem třem studiím je možné mít řadu výhrad. Kontrola rytmu má v péči o nemocné s fibrilací síní nepochybně svoje místo. Pacientům může přinést prospěch, mnohdy ovšem za cenu závažných komplikací, např. léky vyvolané pro­aryt­mie nebo periprocedurální komplikace v případě ablace. Musíme mít také neustále na paměti, že fibrilace síní může mít často svoji příčinu mimo srdeční síně.

6. Nocebové účinky statinů

Výzkumníci z Imperial College v Londýně znovu prokázali, že pokrok v našich znalostech nevyžaduje nezbytně provádění megastudií. V roce 2017 ukázali ve studii ORBITA na pouhých 200 nemocných, že PCI sice odstraňuje ischemii myokardu, ale ve srovnání s placebem i falešnou operací nezvyšuje toleranci zátěže. Logickým závěrem této studie proto bylo, že zlepšení kvality života, kterou mnozí nemocní po PCI pociťují, je dáno do značné míry pozitivním očekáváním z léčby a z „vyléčení“, tedy placebovým efektem.

Protikladem k placebovému efektu je efekt nocebový, kdy negativní očekávání vede k negativním účinkům. Když lidé věří, že se budou po statinu cítit hůře, mohou být náchylní k tomu opravdu se cítit hůře. Do klinické studie SAMSON bylo zařazeno pouze 60 nemocných, kteří v minulosti přestali užívat statin pro intoleranci. Při uspořádání studie typu n 1 (nemocní užívali střídavě a randomizovaně statin, placebo nebo byli zcela bez léčby) autoři elegantně ukázali, že statiny mají skutečně významné nežádoucí účinky, ale tyto nežádoucí účinky nejsou způsobeny chemickou substancí statinu, ale aktem užívání statinové tablety. Význam výsledků této studie je dvojí: 1) využijeme li výsledků studie SAMSON k edukaci nemocných, abychom jim demonstrovali, že jejich potíže nejsou způsobeny statinem jako takovým, mnozí z nich začnou pro ně prospěšný statin opět užívat, jak se konkrétně stalo u 30 ze 60 pacientů ve studii SAMSON; 2) druhým velmi užitečným přínosem je, že výsledky studie SAMSON potvrzují, jak je důležité, co nemocným říkáme a jak se k nim přitom chováme. Naše schopnosti nemocným pomáhat nebo škodit mají větší váhu než biochemie nebo fyziologie.

7. Zneužití studií, které prokazují non inferioritu

Dvě studie publikované v roce 2020 jasně ukazují, jak může být uspořádání studií, které mají prokázat non inferioritu, zneužito k vylepšení výsledků. Nový medicínský postup (ať již léčebný, nebo diagnostický) by měl vždy být superiorní. Non inferiorní léčba má smysl jen tehdy, je li příjemnější nebo méně invazivní, méně toxická nebo levnější než stávající standardní léčba. Takovým příkladem jsou přímo účinkující perorální antikoagulancia (direct oral anticoagulants, ­DOACs) vs. warfarin.

První kritizovaná studie pochází, bohužel, z dílny českých výzkumníků a já jsem se na ní z pozice předsedy bezpečnostní komise (Safety Board) také podílel. Jedná se o klinickou studii PRAGUE 17, která byla nedávno publikována v časopise JACC [3]. V této studii se u nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem porovnával katetrizační uzávěr ouška levé síně (left atrial appendage closure, LAAC) oproti podávání DOACs. Procedura LAAC představuje jednu z možných strategií prevence tromboembolických příhod, především CMP, a její potenciální výhodou je, že nevyžaduje dlouhodobou antikoagulaci, a tak přináší bezpečnost a komfort pro nemocné. K posouzení non inferiority by měla být v obou větvích studie měřena účinnost, tj. prevence vzniku CMP. Pakliže není rozdíl ve výskytu CMP mezi oběma rameny studie větší, než je předem stanovené rozmezí, je možno prohlásit proceduru (v tomto případě LAAC) za non inferiorní. Bezpečnost léčby (krvácení a periprocedurální komplikace) se musejí měřit odděleně. Nicméně takto to investigátoři neudělali. Místo toho zkombinovali účinnost a bezpečnost do jednoho kompozitního ukazatele. Kombinací ukazatelů, u nichž se očekává, že půjdou v opačných směrech (tj. tromboembolické příhody a krvácení), může dojít k ovlivnění výsledků vedoucímu až k vymazání eventuálních rozdílů. A to je přesně to, co se v této studii stalo.

Druhou kritizovanou studií je PRAETORIAN, která srovnávala subkutánní implantabilní kardiovertery/defibrilátory (subcutaneous imlantable cardioverter defibrillator, S ICD) se standardními transvenózními ICD. Potenciální výhodou S ICD je, že subkutánní implantace přístroje může předejít komplikacím s elektrodami. Ale tato vlastnost může kompromitovat účinnost implantovaného přístroje. Trans­ve­nóz­ní ICD má velmi dobře a dlouhodobě dokumentovanou účinnost, takže správně provedená studie, která by měla doložit non inferioritu, by měla porovnat účinnost obou přístrojů, a tou je detekování (sensing) a ukončování (terminace) komorové tachykardie. Bezpečnost (tj. komplikace dané přístrojem včetně elektrod) by měla být měřena odděleně. Ale opět, autoři studie PRAETORIAN použili k hodnocení kombinovaný ukazatel složený z komplikací způsobených přístrojem a neadekvátních výbojů ‒ tedy příhod, o nichž víme, že jsou opačnými směry. Jak se dalo očekávat, počet příhod se v obou větvích studie vynuloval a autoři prohlásili oba postupy za non inferiorní.

Obě výše uvedené procedury, jak LAAC, tak S ICD, se staly normalizovanými elektrofyziologickými výkony. A to i přesto, že důkazy pro obě jsou přinejmenším nejisté.

8. Postpublikační oponentura zprostředkovaná sociálními sítěmi

Vědecké studie procházejí veřejnou oponenturou na sociálních sítích, např. na Twitteru již celé desetiletí. Přesto stále přetrvává tajnůstkářská praxe izolovaných oponentských posudků. V průběhu roku 2020 obnažilo veřejné oponování opakovaně slabosti tradičního oponentského procesu a pravděpodobně i problémy spojené se scientometrií akademického publikování.

Časně v průběhu pandemie COVID 19 vzbudily velkou pozornost dvě medicínské diskuse. První se týkala možné asociace používání inhibitorů renin angiotenzin aldosteronového systému (RAAS) a mortality a ta druhá účinnosti používání (hydroxy)chlorochinu v prevenci a léčbě COVID 19. Americká společnost s názvem Surgispshere sesbírala celosvětově velký soubor informací z elektronických zdravotních záznamů desetitisíců nemocných ze stovek nemocnic. Na základě těchto sesbíraných dat publikovaly dva z nejprestižnějších medicínských časopisů ‒ Lancet a NEJM ‒ výsledky observačních studií, předpokládaně po přísné a pečlivé nezávislé i redakční oponentuře. Obě publikace vzbudily rychle jak velkou pozornost, tak i vysoký citační ohlas. Veřejný oponentní proces zprostředkovaný Twitterem (a následnými blogy) byl krátký, rozsudek „vinen“ byl jednomyslný a trest tvrdý. Doktor Boback Ziaeian popsal na Twitteru detailně statistické podvody v obou publikacích. Statistik Kolumbijské univerzity z USA Andrew Gelman parodoval na svém vlivném blogu editora Lancetu za publikování takovéto špatné studie poté, co stejný editor před čtyřmi lety kritizoval nezdravé podmínky vědeckého publikování. V průběhu několika dnů oba prestižní medicínské časopisy „cinknuté“ publikace stáhly a omluvily se. Statistik Andrew Althouse z univerzity v Pittsburghu poskytl krásné vysvětlení, jak se to vše mohlo přihodit. Podle něho nemá smysl polemizovat, zda jsou oponentské posudky za specifických podmínek bezcenné. Nutnost publikační rychlosti v průběhu pandemie posílila naléhavou potřebu daleko transparentnějšího, otevřeného a veřejného posuzování vědeckých informací.

9. Nerovnosti ve zdravotní péči

Tento bod vychází ze specifických podmínek zdravotního systému v USA a není relevantní pro většinu zemí Evropské unie, rozhodně ne pro Českou republiku. Vysoké náklady a nerovné podmínky zdravotního systému v USA byly dobře známy již před COVID 19. Pandemie jenom obnažila důsledky takového nespravedlivého systému. Data publikovaná americkým Centrem pro kontrolu nemocí a prevenci (CDC) na konci listopadu 2020 jen potvrdila to, co lékaři bojující s COVID 19 v první linii dobře vědí: američtí Indiáni, Hispánci a Afroameričané mají daleko vyšší počet hospitalizací i úmrtnost na COVID 19 ve srovnání s bělochy nehispánského původu. V dubnu 2020 diskutoval v časopise Journal of the American Medical Association (JAMA) kardiolog Dr. Clyde Yancy, že přestože jsou některé rozdíly v důsledcích pandemie způsobeny větším výskytem komorbidit, jako jsou diabetes mellitus, hypertenze a obezita, nepochybně se na nich významně podílejí i jiné faktory, především sociálně ekonomické. Názorným příkladem jsou komunity, v nichž bydlí černoši v chudých podmínkách, charakterizovaných vysokou hustotou obyvatel, vysokou kriminalitou a špatnou dostupností zdravých potravin. Dokud fungovala vzkvétající ekonomika, dostávalo se nerovnostem ve zdravotní péči způsobeným sociálním statusem ve společnosti jen okrajové pozornosti. Pandemie však zvýraznila uvědomění si potřeby strukturálních změn ve společnosti. Takové změny jsou však velmi komplikovanou politickou záležitostí, která zcela jistě leží mimo možnosti klinické medicíny. Je ale nutné souhlasit s názorem Dr. Yancyho, že uplynulý rok 2020 by měl být spouštěčem toho nejdůležitějšího faktoru v provádění změn – vůle změny vůbec provést.

10. Medicínská kniha roku

Poslední nejvýznamnější událost v kardiologii podle Dr. Mandroly (a nejen v kardiologii, ale v medicíně obecně) má neobvyklou podobu. Je to kniha. Doktor Mandrola ji uvádí citátem myslitele z 15. století Blaise Pascala: „Všechna naše důstojnost je tvořena myšlením. Tím se musíme pozvednout… Pracujme proto na tom, abychom přemýšleli správně, protože takový je princip mravnosti.“ V roce, ve kterém se intolerance myšlenek šířila stejně rychle jako respirační virus, je publikace s názvem „False Positive“ od Theodora Dalrympla knihou, kterou si musíte přečíst. Tato kniha začala jako cvičení, jež mělo pomoci autorovu synovci ‒ studentovi lékařství – ve zkoušce kritického hodnocení. Každá z 52 krátkých kapitol je věnována týdennímu vydání časopisu NEJM v průběhu roku 2017. Autor vždy vybral z každého čísla časopisu několik článků, o nichž se domníval, že nejvíce trpí nedostatkem kritického hodnocení. Člověk sice nemusí souhlasit se všemi názory nedávno penzionovaného vězeňského lékaře Dr. Dalrympla, je ale obdivuhodné, kolik nevysloveného objevil v roční náloži článků NEJM, přičemž zamlčeny byly důležité informace.

Pro úplnost doplňuji, že Dr. Theodore Dalrymple je britský psychiatr v důchodu, který napsal několik knih. Plný název publikace, o níž referujeme, je False Positive: A Year of Error, Omission, and Political Correctness in the New England Journal of Medicine [4]. Vydalo ji nakladatelství Encounter Books v roce 2019 a má 272 stran.