Deset nejdůležitějších událostí v kardiologii v roce 2021 podle Johna Mandroly

Podobně jako v loňském roce i letos přinesl kardiologický zpravodajský server Medscape.org pravidelný blog amerického kardiologa Dr. Johna Mandroly, ve kterém autor vybral podle svého názoru deset nejvýznamnějších kardiologických událostí, jež se odehrály v průběhu roku 2021 [1]. Každý takovýto výběr je pochopitelně subjektivní, nicméně Dr. Mandrola přináší ve svém pravidelném blogu týkajícím se kardiologického dění často velmi neotřelé a překvapivé pohledy, které v žádném případě nepostrádají zajímavost. Jsem přesvědčen, že proto stojí za to informovat o tomto výběru naši širokou kardiologickou veřejnost. Ostatně učinil jsem tak i v minulých letech, naposledy v loňském roce v časopise Remedia [2]. Následující výběr je volně přeložen a v některých bodech i komentován.

1. Dobré a špatné zprávy o obezitě

Střízlivý výzkumný dopis ze září 2021 oznámil, že jeden ze tří lidí ve Spojených státech amerických je obézní. Pandemie význam obezity ještě posílila, protože riziko těžkého průběhu nemoci COVID 19 má lineární korelaci s indexem tělesné hmotnosti (BMI).

Dobrou zprávou je, že hned několik randomizovaných kontrolovaných klinických studií publikovaných v roce 2021 zjistilo, že analog glukagonu podobného peptidu 1 (GLP 1) semaglutid vede k významnému a trvalému snížení tělesné hmotnosti. V klinické studii STEP 1 došlo při podávání semaglutidu u obézních pacientů s diabetes mellitus k průměrnému snížení hmotnosti o 15 kg z výchozí hodnoty. A nejlepší částí tohoto příběhu je fakt, že ve vývoji jsou další přípravky pro léčbu obezity. Jak tirzepatid (na glukóze dependentní inzulinotropní polypeptid a analog GLP 1), tak kagrilintid (dlouhodobě účinkující analog amylinu) jsou v časných klinických studiích velmi nadějné.

Vzhledem k tomu, že při stoupající prevalenci obezity mohou injekce podávané jednou týdně navodit a udržet podobný pokles tělesné hmotnosti jako bariatrické zákroky, jsou tyto léky velmi významným pokrokem.

2. Inhibitory SGLT2 za sebou mají méně působivý rok

Třída inhibitorů sodíko glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), která působila v roce 2020 velmi impresivně, se v roce 2021 poněkud rozmělnila. V průběhu roku 2020 se dapagliflozin ukázal být účinným v prevenci renálních komplikací při pokročilých renálních onemocněních, empagliflozin se připojil k dapagliflozinu v důkazech účinnosti u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) a kombinovaný inhibitor SGLT1/2 sotagliflozin vypadá zajímavě u nemocných s diabetes mellitus, srdečním selháním a pokročilým renálním onemocněním.

Avšak výsledky klinických studií z roku 2021 již tak působivé nejsou. Studie EMPEROR Preserved s empagliflozinem vs. placebo u nemocných se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) měla sice „pozitivní“ výsledky v titulcích článků, ale stěží to bylo vítězství. Redukce výskytu primárního složeného ukazatele účinnosti zahrnujícího hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární úmrtí byla podmíněna pouze poklesem výskytu hospitalizací, výskyt kardiovaskulárních úmrtí se významně nelišil. Navíc hospitalizace pro srdeční selhání tvořily méně než 20 % všech hospitalizací.

Problém je zřejmě v klasifikaci HFpEF. Na rozdíl od HFrEF, kde je klíčový pokles systolické funkce levé komory, je HFpEF nezbytně problémem stárnutí, dekondice a metabolických změn. Nemocní s HFpEF mají často mnohočetné a prolínající se příčiny morbidity a mortality. Důvod, proč léky nemají u HFpEF valné účinky, je v tom, že nemocní mají mnohočetné problémy.

3. Chirurgický uzávěr ouška levé síně oslňuje

Studie LAAOS III studovala přídatný preventivní účinek chirurgického uzávěru ouška levé síně na výskyt cévních mozkových příhod (CMP) u nemocných s anamnézou fibrilace síní (atrial fibrillation, AF), kteří prodělali operaci srdce. Více než 2 000 nemocných bylo náhodně rozděleno na ty, kteří prodělali pouze plánovanou srdeční operaci, a na ty, kteří měli navíc ke své plánované operaci ještě chirurgický uzávěr ouška levé síně (left atrial appendage closure, LAAC). Chirurgický LAAC vedl ke statisticky významnému absolutnímu poklesu rizika vzniku CMP nebo systémové embolie o 2,2 %. Nevedl přitom k nárůstu krvácení a prodloužil trvání mimotělního oběhu v průměru jen o šest minut [3]. Doktor Mandrola považuje LAAOS III za nejdůležitější klinickou studii roku. Dokumentovaný prospěch byl statisticky významný a klinicky robustní. Když jsou naši pacienti s AF indikováni k srdeční operaci, měl by chirurg ouško levé síně vždy uzavřít některou z technik, které byly ve studii LAAOS III vyzkoušeny, nejčastěji to byla resekce ouška spojená s primárním uzávěrem levé síně.

4. Perkutánní LAAC není nic moc

Perkutánní LAAC pomocí různých okludérů vyvolával v průběhu celého roku 2021 pochybnosti. Souhrnná zpráva zaznamenala rizikové faktory pro vznik trombu v souvislosti se zavedením okludéru, což je zjevně Achillovou patou této procedury. Dvě observační studie nalezly významně vyšší podíl hospitalizačních komplikací u žen a u nemocných s pokročilým renálním onemocněním.

Primární výsledky české multicentrické studie PRAGUE 17 byly publikovány v prestižním kardiologickém časopise v roce 2019. Doktor John Mandrola je zařadil do výběru pozoruhodných kardiologických událostí v roce 2020, ale hodnotil je dosti kriticky [2]. V průběhu roku 2021 byly publikovány dlouhodobé výsledky studie PRAGUE 17 z jednoročního sledování [4]. Ani ty nejsou podle J. Mandroly příliš přesvědčivé. Výborné výsledky katetrizačního ­uzávěru ouška levé síně různými okludéry (Watchman, Boston Scien­tific; Amulet, Amplatzer) ve srovnání s antikoagulační léčbou přímými perorálními antikoagulancii (direct oral antico­agulants, DOAC) sice české výzkumníky vedly k závěru, že po jednoletém sledování přetrvává non inferiorita obou preventivních strategií, přetrvává však také stav, kdy nedochází ke snížení výskytu CMP. Malá výhoda plynoucí z nižšího výskytu krvácení je znehodnocena závažnými periprocedurálními komplikacemi, včetně dvou případů úmrtí.

Uvědomme si, že LAAC je preventivní výkon, který vede pouze k pravděpodobnému budoucímu klinickému prospěchu. Rozdíl mezi doprovodným chirurgickým uzávěrem a katetrizačním uzávěrem je v tom, že studie LAAOS III nehlásí žádné budoucí nežádoucí účinky, zatímco data o katetrizačním LAAC z reálného světa ukazují, že katetrizační procedura s sebou nese vážná budoucí periprocedurální rizika [5].

5. Inhibitor angiotenzinu II a neprilysinu (ARNI) zápasí o přízeň

V únoru 2021 udělil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) registraci přípravku sakubitril/valsartan pro léčbu nemocných s HFpEF. Ta byla založena na výsledcích klinické studie PARAGON HF, která porovnávala kombinaci sakubitril/valsartan se samotným valsartanem v léčbě nemocných s HFpEF. Pokles výskytu složeného klinického ukazatele (hospitalizace pro srdeční selhání + kardiovaskulární mortalita) o 13 % při léčbě ARNI nedosáhl statistické významnosti [6]. Po mnoha diskusích o podskupinách FDA nakonec registraci udělil s vágním konstatováním, že „prospěch je nejzřetelněji evidentní u nemocných s hodnotou ejekční frakce pod horní hranicí normy (…), nicméně ejekční frakce levé komory je pouze číselným ukazatelem, proto používejte klinické rozhodování, koho léčit“ – rozuměj: používejte zdravý rozum.

V roce 2021 také další dvě klinické studie s přípravkem sakubitril/valsartan přinesly statisticky nevýznamné výsledky. Ve studii PARADISE MI u více než 5 600 nemocných s dysfunkcí levé komory a příznaky srdečního selhání po prodělaném infarktu myokardu sakubitril/valsartan ve srovnání s ramiprilem nesnížil významně výskyt složeného klinického ukazatele (kardiovaskulární mortalita + výskyt srdečního selhání). A ve studii LIFE u 335 nemocných s pokročilým srdečním selháním sakubitril/valsartan oproti samotnému valsartanu nesnížil významně výskyt primárního ukazatele, jímž byl poměr koncentrace natriuretického propeptidu typu B a mozkového natriuretického peptidu (NT proBNP/BNP), ani výskyt sekundárního ukazatele, jímž byl počet dnů života mimo nemocnici a bez klinických příhod srdečního selhání.

Připomeňme si, že v klíčové studii PARADIGM HF u nemocných s HFrEF byl porovnáván účinek ARNI (2 200 mg) proti střední dávce enalaprilu (2 10 mg). Celá výše zmiňovaná série studií s negativními výsledky tak vzbuzuje otázku, co by se stalo, kdyby byla tato klíčová studie zopakována s odpovídající dávkou samotného valsartanu.

6. Stabilní ICHS vypadá jako velmi stabilní

Před rokem 2021 důkazy z klinických studií definitivně ukázaly, že koronární revaskularizace provedená navíc k optimální farmakoterapii (nebo upřednostňování časného intervenčního postupu) nesnižuje u nemocných s chronickou (stabilizovanou) ischemickou chorobou srdeční (ICHS) výskyt infarktů myokardu nebo mortalitu. Nejsem si ale vůbec jist, že tyto celkem jednoznačné důkazy změnily postoje průměrných kliniků nebo pacientů. Když dojde na anginu pectoris a fokální koronární léze, jednoznačně trumfují domněnky nad důkazy.

Observační studie s akronymem CLARIFY by mohla osvětlit naše kolektivní obavy. Jedná se o nadnárodní longitudinální registr více než 30 000 nemocných se stabilní ICHS. Více než 7 000 nemocných mělo při zařazení do tohoto registru anginu pectoris. Uvažme následující zjištěná fakta: u takřka 40 % pacientů se vstupní anginou vymizela tato bez revaskularizace v průběhu prvního roku sledování a do pěti let vymizela takřka u všech pacientů (respektive u většiny). Jenom 5 % nemocných, u nichž angina pectoris vymizela, mělo provedenu koronární revaskularizaci.

Hlavní autor registru CLARIFY to zformuloval naprosto jasně: „Je perfektně odůvodněno, abychom nemocné se stabilní ICHS a anginou léčili konzervativně (tj. medikamentózně) a pozorně je sledovali, protože riziko akutních příhod je u nich nízké, pravděpodobnost, že angina odezní, velmi vysoká, a když odezní, mají nemocní výbornou prognózu.“

7. Screening pro fibrilaci síní stojí před definitivním testem

Představa, na které je založen screening pro AF, je taková, že AF je často asymptomatická, že zvyšuje riziko vzniku CMP a že dlouhodobá antikoagulační léčba může riziko CMP snížit. Nicméně cesta od detekce asymptomatické AF ke klinickému prospěchu je plná překážek – např. falešná nebo nadměrná diagnostika, krvácení při dlouhodobé perorální antikoagulaci a další eventuální nepříznivé důsledky. Dvě randomizované studie publikované v roce 2021 naznačily, že screening pro AF nemusí vést k podstatnému snížení výskytu klinických příhod.

Studie STROKESTOP randomizovala ve dvou švédských oblastech všechny dospělé osoby ve věku 75–76 let buď ke screeningu AF, nebo k obvyklé péči. Screening představovala registrace jednosvodového EKG dvakrát denně. V průběhu takřka sedmiletého sledování bylo ve screenované podskupině trvale pozorováno statisticky významné snížení výskytu kombinovaného klinického ukazatele složeného z ischemických i hemoragických CMP, systémových embolií, krvácení vyžadujícího hospitalizaci a celkové mortality. Problémem bylo, že tento klinický prospěch byl nevelký, s absolutním snížením rizika o 0,23 %, a statistická významnost tohoto rozdílu velmi křehká, s hodnotou p = 0,045.

Ve studii LOOP byli ve čtyřech dánských centrech randomizováni starší nemocní (70–90 let) bez prokázané AF buď k implantaci podkožního smyčkového záznamníku (loop recorder) EKG (n = 1 500), nebo k obvyklé péči (n = 4 500), tedy v poměru 1 : 3. U pacientů s implantovaným záznamníkem bylo zjištěno podstatně více epizod AF, což vedlo k takřka trojnásobnému vzestupu počtu nemocných s dlouhodobou perorální antikoagulací. Nicméně v průběhu pětiletého sledování to nevedlo ke statisticky významnému poklesu výskytu primárního klinického ukazatele (CMP + systémové embolie). A z toho vyplývá jasné varování: rychlé rozšiřování přístrojů a pomůcek pro monitorování srdečního rytmu, které jsou zaměřeny na spotřebitele, bude znamenat, že počet monitorací pro AF v budoucnosti prudce poroste bez ohledu na to, zda si ošetřující lékař monitoraci objedná, nebo nikoliv. Tyto přístroje budou dělat z dosud zdravých lidí pacienty. To sice bude dobré pro zdravotní systém, ale dosavadní data naznačují, že to přinese jen malý (pakliže vůbec nějaký) klinický prospěch lidem, z nichž to udělá pacienty (se všemi psychickými a psychologickými důsledky).

8. Měření FFR selhalo

Měření frakční průtokové rezervy (fractional flow reserve, FFR) koronárních tepen je cestou, jak zlepšit výsledky perkutánních koronárních intervencí (percutaneous coronary intervention, PCI). Tato snaha selhala v průběhu roku 2021 hned dvakrát. Ve studii FLOWER MI byli nemocní s infarktem myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) a mnohočetným postižením koronárního řečiště, kteří prodělali úspěšnou PCI tzv. culprit léze*, randomizováni ke kompletní revaskularizaci vedené buď na základě měření FFR, nebo pouze angiografického nálezu. Podskupina nemocných s měřením FFR měla o 32 % vyšší výskyt primárního složeného ukazatele zahrnujícího celkovou mortalitu, infarkt myokardu a hospitalizace pro urgentní koronární revaskularizaci. Ve studii FAME 3 pak byli randomizováni nemocní s významným postižením všech tří koronárních tepen k provedení buď chirurgické (CABG), nebo katetrizační (PCI) revaskularizace na základě měření FFR. Předcházející studie, které prokázaly u nemocných s postižením tří tepen superioritu CABG nad PCI, totiž nepoužívaly měření FFR. Dosavadní představa byla taková, že měření FFR může dostat PCI na úroveň chirurgické revaskularizace. To se ale nepotvrdilo. Výskyt nežádoucích srdečních nebo cerebrovaskulárních příhod byl totiž v podskupině pacientů s FFR + PCI po jednom roce sledování významně vyšší než v podskupině nemocných s FFR + CABG (17,8 % vs. 12,4 %; p = 0,002).

Selhání, resp. negativní výsledek studie FAME 3 je překvapující jenom tehdy, když se držíte čistě mechanistické představy ICHS jako ucpávajícího se potrubí. Nezaujatý Marťan, který by neznal důkazy, zda má revaskularizace u nemocných se stabilní ICHS lepší výsledky než farmakoterapie, by se ptal, proč bychom se měli domnívat, že definování funkční významnosti fokální stenózy by mělo být tak důležité.

9. Reverend Bayes dělá průlom

Lékařská klinická studie typicky vede k průměrnému výskytu příhod v aktivně léčené podskupině proti kontrolní podskupině. Experiment se provede pouze jednou, a tak se musíme podívat na výskyt příhod a rozhodnout, zda jsou výsledky dílem náhody, nebo skutečných rozdílů. Obvyklé je předstírat, že neexistuje žádná předchozí informace a mezi podskupinami nejsou žádné rozdíly (nulová hypotéza). Potom měříme, jak jsou při těchto předpokladech zjištěná data rozdílná (hodnota p). Ale to není to, co chtějí klinici vědět. My chceme znát pravděpodobnost, že aktivní podskupina bude při daných předchozích informacích a datech profitovat, jako by to byl zátěžový test.

V průběhu roku 2021 analyzovala harvardská výzkumná skupina TIMI důležitou klinickou studii pomocí frekvenční i bayesiánské metody. Byla to metaanalýza klinických studií s PCI vs. CABG u nemocných s významnou stenózou kmene levé věnčité tepny [7]. Autoři nejprve reportovali mortalitní data obvyklým způsobem (tj. na základě frekvenční analýzy). Mortalita byla 11,2 % v podskupině nemocných s PCI vs. 10,2 % v podskupině s CABG. Poměr šancí (hazard ratio, HR) činil 1,10 a 95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI) byl v rozmezí 0,91–1,32. Vypočtená hodnota p = 0,33 napovídala, že vzhledem k tomu, že mezi oběma způsoby léčby není rozdíl, neměla by to být data překvapivá (žádný rozdíl, ne?).

Následně však autoři reportovali výsledky bayesiánské analýzy, která odhalila, že pravděpodobnost jakéhokoliv poklesu mortality ve prospěch CABG byla 85,7 % a pravděpodobnost, že prospěch z CABG je v absolutní hodnotě 1 % nebo větší, je 49 % (ano, to je pravděpodobně rozdíl ve prospěch CABG, ne?).

Doktor John Mandrola zařadil tuto analýzu mezi významné kardiologické události roku, protože bayesiánská interpretace výsledků klinických studií má pro kliniky větší smysl. Profesor Joy Brophy z McGillovy univerzity publikoval v roce 2020 bayesiánskou interpretaci výsledků studie EXCEL; nyní se tedy chopili stejné příležitosti také výzkumníci z Harvardu. Doufejme, že to bude roznětkou k tomu, aby se bayesiánská interpretace výsledků klinických studií stala více standardní.

10. Randomizované klinické studie a skleróza léčebných zvyklostí

V medicíně příliš často dáváme přednost léčebným postupům nikoliv proto, že jsou podloženy důkazy, ale kvůli tomu, co John Hampton nazývá léčebnými zvyklostmi (resp. módou) [8]. Tedy léčebnou praxí, která se zdá být smysluplná a je odůvodňována tím, že „tak se to přece dělalo vždycky“. Takové situace mohou být snadno kodifikovány jako standardní péče, dokonce i když jsou podporující důkazy velmi slabé. Příkladem takové praxe je např. léčebná hypotermie u nemocných, kteří přežili srdeční zástavu. Ochlazování organismu s následným snížením metabolických nároků tkání přece dává smysl a po takřka dvě desetiletí bylo kodifikováno v doporučených postupech. Jenomže všechny důkazy o příznivých účincích léčebné hypotermie pocházely z malých předpojatých studií, které byly provedeny v roce 2002. Větší klinická studie publikovaná v roce 2013 však neprokázala z ochlazování organismu žádný prospěch, přesto to však ke změně léčebných zvyklostí nevedlo.

Teprve v roce 2021 byly v nejprestižnějším světovém medicínském časopise New England Journal of Medicine publikovány výsledky klinické studie TTM2, v níž bylo randomizováno 1 900 nemocných, kteří přežili náhlou srdeční smrt a byli úspěšně resuscitováni buď k celkovému ochlazování organismu, nebo k normotermii. Rozdíl v mortalitě ani ve výsledném neurologickém stavu nebyl nalezen [9]. Současně byl u podskupiny chlazených pacientů pozorován nárůst výskytu nežádoucích účinků o 45 %. Je namístě poznamenat, že tato důležitá studie nese nezanedbatelnou českou stopu. Z 1 900 zařazených nemocných jich bylo 132 randomizováno ve čtyřech českých centrech (II. interní kardioangiologická klinika VFN Praha, KARIM VFN Praha, Fakultní nemocnice Hradec Králové a Nemocnice Liberec). Národní koordinátor profesor Jan Bělohlávek je také jedním ze spoluautorů této studie.

Poučení z této historky přesahuje léčbu nemocných, kteří přežili zástavu srdce. Samozřejmě že je dobré vědět, že celkové ochlazování organismu těmto pacientům nepřináší vůbec žádný prospěch. Pro naše lékařské povolání je ale daleko širším poselstvím uvědomit si na jedné straně nebezpečí arogance a na druhé straně ohromnou sílu randomizovaných kontrolovaných klinických studií pro správné vedení lékařské praxe. V této souvislosti odkazuji na podobné poučení, které vyplývá z výše diskutovaného amerického registru nemocných s fibrilací síní a perkutánním uzávěrem ouška levé síně (viz bod 4 výše) [5]. Představte si, že by alespoň část z oněch 49 000 nemocných zařazených v tomto registru byla randomizována ve správně provedené klinické studii. Pakliže by se to bývalo stalo, naprosto spolehlivě bychom věděli, zda je tento zákrok skutečně prospěšný.