Diabetická retinopatie – možnosti farmakoterapie a pokroky v léčbě

Diabetická retinopatie (DR) a diabetický makulární edém (ME) jsou nejběžnějšími komplikacemi diabetu mellitu (DM) a nejčastější příčinou poklesu zrakové ostrosti a slepoty v populaci osob produktivního věku ve vyspělých zemích. Laserová koagulace a intenzivní kontroly glykemie sice zlepšují dlouhodobé výsledky léčby diabetického ME a proliferativní diabetické retinopatie (PDR), přesto však u některých pacientů dochází ke zrakovým ztrátám. Farmakologické možnosti léčby inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) a intravitreálními kortikoidy představují nové a účinné metody léčby zejména u očí, které nereagují na běžnou terapii.

Úvod

Diabetická retinopatie (DR) a diabetický makulární edém (ME) jsou nejběžnějšími komplikacemi u pacientů s diabetem mellitem (DM) a také nejčastější příčinou poklesu zrakové ostrosti a vzniku slepoty v populaci osob produktivního věku ve vyspělých zemích. Významným rizikovým faktorem závažné ztráty zrakové ostrosti u nemocných s DM jsou neovaskularizace sítnice a komplikace proliferativní diabetické retinopatie (PDR) [1]. Přibližně 60 % pacientů s PDR reaguje příznivě na panretinální fotokoagulaci (PRF) regresí novotvořených cév v průběhu tří měsíců [2], avšak u některých nemocných je nutná další doplňující laserová léčba. Z výsledků ETDRS studie navíc vyplývá, že 4,5 % očí s PDR podstoupilo pro komplikace, které nastaly i přes úspěšnou PRF, vitreoretinální chirurgický zákrok, pars plana vitrektomii [3]. V mnohých případech lze zabránit těžkým ztrátám centrálního vidění u nemocných s DR úplnou PRF, tato metoda je však destruktivní, často bolestivá a je spojena s poklesem periferního vidění a se zvýšeným rizikem diabetického ME [4]. Diabetický ME se může vyskytovat v jakémkoliv stadiu neproliferativní DR či PDR, přičemž způsobuje (většinou) mírný pokles centrální zrakové ostrosti nemocných [5, 6]. Prevalence diabetického ME narůstá s délkou trvání DM. Epidemiologická studie DR v jižním Wisconsinu ukázala, že po 20letém trvání DM dosahuje prevalence diabetického ME 28 %, a to u pacientů s oběma typy DM [7]. Metaanalytické studie udávají, že ve světě trpí diabetickým ME nejméně 21 milionů lidí, což představuje celkovou prevalenci 6,81 % u osob s DM. Tato prevalence je vyšší u diabetiků 1. typu DM než u DM 2. typu [8]. V důsledku nárůstu prevalence DM (do roku 2030 se očekává vzestup počtu pacientů s DM o 22 %) ovšem stoupá rovněž incidence diabetického ME [9].
Růst prevalence DM vyžaduje zkvalitnit vyšetřování očního pozadí. Důraz je kladen na systematické uplatňování větší dostupnosti, pružnosti a selektivity u běžných pacientů a na spolupráci diabetologa a oftalmologa. Cílem mezioborové spolupráce je časný záchyt sítnicových komplikací, jejich finančně efektivnější a účinnější léčba pro většinu diabetiků. Obecně akceptovanými metodami ke snížení rizika ztráty zraku u pacientů s DR a diabetickým ME jsou kontroly krevního tlaku a glykemie, PRF, fokální/mřížková koagulace makuly u diabetického ME a pars plana vitrektomie. Mezníkem v léčbě diabetického ME byly na počátku 80. let minulého století výsledky klinické studie ETDRS. Tato rozsáhlá studie prokázala, že laserová koagulace u očí s klinicky signifikantním ME, který zasahuje či ohrožuje centrum makuly, může snižovat tříleté riziko ztráty vidění o 3 a více řádků na ETDRS optotypech nejméně o 50 % [10]. V důsledku fokální/mřížkové laserové léčby navíc klesá četnost přetrvávajícího ME a zvyšuje se naděje na zlepšené vidění. Léčebný účinek laserové koagulace u diabetického ME je stále podstatný, a to především za předpokladu, že budou optimalizovány technické parametry laseru. Využívání účinné nepoškozující podprahové a mikropulzní léčby totiž umožní ústup edému a úplnou funkční obnovu sítnice [11]. Přesné příčiny účinného mechanismu fokální/mřížkové laserové terapie diabetického ME zůstávají nejasné [12], přesto však laserová koagulace DR a diabetického ME zůstává dosud významnou součástí léčby sítnicových komplikací DM.

Farmakologická léčba sítnicových komplikací

Další podstatný pokrok v léčbě pacientů s DR a diabetickým ME byl učiněn v posledním desetiletí, kdy byla zavedena farmakologická léčba sítnicových komplikací pomocí inhibitorů vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) nebo steroidů. Tato farmakologická léčba, na rozdíl od konvenční laserové koagulace sítnice, není spojena s jakýmkoliv přímým poškozením neurosenzorické sítnice. Pokročilé stadium DR, charakterizované přítomností neovaskularizací, je způsobeno VEGF. Jeho podání do sklivce u zdravých primátů vyvolalo stejné patologické procesy, které pozorujeme u pacientů s DR, včetně vzniku mikroaneurysmat a vzestupu cévní propustnosti. VEGF byl identifikován jako hlavní regulátor angiogeneze, a to jak ve fyziologických, tak v patofyziologických procesech oka. Ve sklivci hladiny VEGF stoupají za hypoxických podmínek, jsou zvýšeny u ischemických retinopatií, a to včetně DR. VEGF jako permeabilní faktor zvyšuje propustnost sítnicových cév zvýšením fosforylace „tight junction“ proteinů [13]. Protože hladiny VEGF v oku korelují jak s růstem a aktivitou novotvořených cév, tak se závažností ME, předpokládalo se, že anti-VEGF léčba povede k podstatnému zmírnění ME. Experimentální práce potvrdily, že blokáda VEGF byla u primátů spojena s inhibicí neovaskularizací duhovky a s potlačením tvorby sítnicových neovaskularizací [14]. Tyto poznatky poskytly velmi racionální podklad pro anti-VEGF terapii sítnicových cévních onemocnění spojených s tvorbou neovaskularizací. Mezi blokátory VEGF používanými v léčbě PDR a ME různé etiologie patří pegaptanib, bevacizumab, ranibizumab a aflibercept.

Pegaptanib

Retrospektivní analýza randomizované studie Macugen Diabetic Retinopathy Study Group (2006) [15] poskytla unikátní příležitost ke zjištění, že pegaptanib sodium podávaný intravitreálně u pacientů s diabetickým ME (postihujícím centrum makuly) má přímý vliv na regresi sítnicových neovaskularizací. Pegaptanib specificky blokuje izoformu VEGF165. Pro léčbu diabetického ME a/nebo PDR není v ČR standardně používán, je indikován k léčbě neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) u dospělých.

Bevacizumab

Bevacizumab je rekombinantní protilátka proti solubilnímu VEGF. Ve studii, kterou publikoval Avery v roce 2006, byl zaznamenán ústup sítnicových neovaskularizací po injekci bevacizumabu do sklivce u pacientů s PDR [16]. Od této doby rychle stoupá počet studií, které prokazují účinnost léčby DR pomocí blokátorů VEGF. Velez-Montoya a kol. (2009) neprokázali v pilotní studii 23 pacientů s oboustranným difuzním diabetickým ME systémový vliv jednostranně intravitreálně podaného bevacizumabu na neléčené druhé oko [17]. Zajímavé výsledky byly publikovány v nedávné prospektivní studii (IBEPE study) 15 pacientů s aktivními sítnicovými neovaskularizacemi u DR bez odezvy na předchozí laserovou léčbu [18]. PRF byla provedena nejméně čtyři měsíce před zahájením léčby intravitreálně podaným bevacizumabem (1,5 mg/0,06 ml). Zraková ostrost pro zařazení do studie byla 20/40 a horší. Vylučujícími kritérii byly proběhlá tromboembolická příhoda, dekompenzovaná hypertenze, koagulopatie a současná antikoagulační léčba kromě léčby aspirinem. V této studii byl hodnocen vliv bevacizumabu na oblast prosakování fluoresceinu z aktivních neovaskularizací a jeho vliv na zrakovou ostrost v ročním sledování. Průměrný počet injekcí byl 2,16. Autoři studie zjistili, že intravitreální léčba bevacizumabem je spojena s rychlou a statisticky signifikantní regresí perzistujících neovaskularizací a se zlepšením zrakové ostrosti.

Solaiman a kol. (2013) zjišťovali v prospektivní studii u 22 očí s bilaterálním difuzním diabetickým ME [19], zda mřížková fotokoagulace makuly následující tři týdny po iniciální injekci bevacizumabu může poskytnout delší interval stabilizace a snižovat tak náklady na častější léčbu. Jedno oko bylo léčeno opakovanou intravitreální injekcí bevacizumabu, druhé oko kombinovanou terapií. Průměrně připadalo 3,27 injekce na jedno oko ve skupině léčené pouze bevacizumabem a 2,36 injekce na jedno oko ve skupině s kombinovanou terapií. Na konci sledování (průměrně 14,2 měsíce) byl zjištěn statisticky signifikantně nižší počet aplikací ve skupině s kombinovanou terapií. Naopak změny průměrné zrakové ostrosti v obou skupinách nebyly statisticky významné. Uvedení autoři potvrdili, že opakovaná intravitreální aplikace bevacizumabu může být dlouhodobě prospěšná v léčbě difuzního diabetického ME. Makulární mřížková koagulace provedená pouze jedenkrát za tři týdny po iniciální intravitreální injekci bevacizumabu může poskytnout delší interval stabilizace a snížit tak náklady na opakovanou léčbu. Použití bevacizumabu při léčbě diabetického ME a/nebo PDR je v České republice v režimu off-label.

Ranibizumab

Prvním registrovaným inhibitorem angiogenních růstových faktorů (VEGF, IGF-1) k redukci cévního prosakování při léčbě diabetického ME je v současné době ranibizumab. Manousaridis a Talks (2012) se zabývali otázkou, zda může anti-VEGF terapie diabetického ME bevacizumabem či ranibizumabem potenciálně zhoršit makulární perfuzi a negativně ovlivnit zrakovou ostrost [20]. Anti-VEGF představuje účinnou terapii zlepšující zrakovou ostrost, avšak blokáda VEGF by mohla v některých případech poškodit cévní integritu. Na základě rozboru klinických dat prospektivních randomizovaných studií (BOLT study, RESOLVE study, DRCR net study, READ-2 study, RESTORE study) a dat nerandomizovaných studií dospěli tito autoři k závěru, že v dlouhodobém pohledu nelze vyloučit zhoršení makulární ischemie, a to zejména u očí s významnou ischemií před léčbou a po opakovaných nitroočních aplikacích. Navíc je u smíšené formy makulárního edému nesnadné určit podíl ischemie na případném poklesu zrakové ostrosti. Proto byli pacienti s makulární ischemií ze studií vyloučeni v případě, že se v průběhu léčby prokázala neúčinnost anti-VEGF terapie. Bylo doporučeno, aby se u prolongované anti-VEGF léčby postupovalo individuálně a aby se v léčebném režimu hodnotila nejen výška ME, ale také fluoroangiograficky rozsah makulární ischemie u očí se smíšenou formou ME. Výsledky mezinárodních studií léčby ME podrobně shrnul ve své práci Studnička [21].
První klinické zkušenosti na naší Oční klinice (VFN v Praze a 1. LF UK) s intravitreální aplikací ranibizumabu v dávce 0,5 mg u 10 pacientů s diabetickým ME refrakterním na laserovou léčbu prokázaly, že po osmi měsících sledování se průměrná zraková ostrost zlepšila o 10,4 písmene na ETDRS optotypu, a dokonce u 4 pacientů o 15 a více písmen. ME se podle zjištění na OCT/SLO snížil průměrně o 110,5 μm. Naši pacienti, kteří byli zařazeni do prospektivní studie, splňovali indikační kritéria SPC. V souboru bylo 9 diabetiků 2. typu DM a jeden pacient 1. typu DM. Délka trvání ME nebyla delší než jeden rok, zraková ostrost byla v rozmezí 0,5–0,2, průměrně 0,32, výška ME byla vyšší než 300 μm, průměrně 465 μm, hladina glykovaného hemoglobinu (HbA1c) byla nižší než 60 mmol/mol, průměrně 51 mmol/mol. Vylučujícími kritérii pro zařazení pacientů do studie byly stav po iktu, TK vyšší než 140/90 mm Hg, diabetická nefropatie s hladinou sérového kreatininu vyšší než 180 μmol/l a pokročilé komplikace PDR. Průměrný počet dávek v této studii byl 5,2 na jednoho pacienta během prvních osmi měsíců léčby. Bylo dodrženo schéma aplikací, tj. každý měsíc v dávce 0,5 mg ranibizumabu, dokud se zraková ostrost zlepšovala a/nebo stabilizovala a po tři po sobě jdoucí návštěvy byla stejná. Pokud nenastane zlepšení zrakové ostrosti po podání prvních tří injekcí, nedoporučuje se v léčbě pokračovat. Léčba je znovu zahájena, jestliže při kontrolách zjistíme, že se zraková ostrost opět zhoršila vlivem diabetického ME. Tato léčba je vždy omezena pouze na jedno oko a nedílnou součástí léčby ranibizumabem je compliance pacienta. V současné době léčíme na naší klinice ranibizumabem 40 pacientů (obr. 1 2a 2b 3 4 5).

Intravitreální injekce inhibitorů VEGF jsou v současné době nejčastějšími výkony v oblasti sítnice a jejich aplikace do oka je nejčastěji prováděna v intervalu 4 až 8 týdnů. Nedávná experimentální práce Christoforidise a kol. (2013) se zabývala anatomickými a farmakokinetickými vlastnostmi intravitreálně podaného bevacizumabu a ranibizumabu po vitrektomii a lensektomii [22]. Tito autoři zjistili, že u očí po provedené vitrektomii a lensektomii probíhá rychleji vyloučení intravitreálně podaného ranibizumabu než bevacizumabu a zároveň je tato eliminace v případě obou inhibitorů rychlejší než u neoperovaných očí. Proto je možné zvážit častější léčebný režim u těch vitrektomovaných očí, které nereagují na standardní léčbu.

Aflibercept

Aflibercept je rekombinantně vytvořený fúzní protein, který obsahuje plně humánní solubilní VEGF receptor s unikátním mechanismem účinku. Jde o silný inhibitor angiogeneze, který váže VEGF-A pevněji než monoklonální protilátky. Blokuje všechny izoformy VEGF-A a placentární růstový faktor (placental growth factor, PIGF). Účinností a bezpečností intravitreálně aplikovaného afliberceptu u diabetického ME s postižením centra makuly se zabývaly dvě studie fáze III (VIVID-DME a VISTA-DME). Studie [23] zahrnovaly 406, respektive 466 pacientů s klinicky signifikantním diabetickým ME s postižením centra a se vstupní zrakovou ostrostí 20/40 až 20/320. Pacienti byli randomizováni do skupin v poměru 1 : 1 : 1. V těchto skupinách byl pacientům aplikován aflibercept v dávce 2 mg (2q4) každé čtyři týdny plus placebo-laser nebo aflibercept v dávce 2 mg každý osmý týden po 5 iniciálních měsíčních dávkách (2q8) a placebo-laser nebo laserová koagulace a intravitreální injekce placeba. Primárním cílem studií bylo definovat změny nejlépe korigované zrakové ostrosti v 52. týdnu oproti výchozímu stavu. Dalšími cíli bylo zjištění a) podílu pacientů, kteří získali 10 a více a 15 a více písmen na ETDRS optotypech v 52. týdnu oproti výchozímu stavu, b) podílu pacientů s dvoustupňovým a vyšším zlepšením podle ETDRS stupnice závažnosti diabetické retinopatie v 52. týdnu oproti výchozímu stavu, c) změn centrální tloušťky sítnice podle OCT v 52. týdnu oproti výchozímu stavu. Obě tyto studie prokázaly v 52. týdnu sledování významnou převahu nejlépe korigované zrakové ostrosti ve srovnání s laserovou koagulací, a to se stejnou účinností ve skupině 2q4 a 2q8. Intravitreálně aplikovaný aflibercept byl velmi dobře tolerován. Léčivý přípravek s účinnou látkou aflibercept je v současné době v ČR registrován pro léčbu vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace a pro poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální žíly.

Biodegradabilní implantáty s obsahem kortikoidu

První rozsáhlá studie intravitreálního podání biodegradabilního implantátu s obsahem dexamethasonu byla provedena u pacientů s přetrvávajícím ME u DR, s žilními okluzemi, uveitidami a s Irvineovým-Gassovým syndromem. Kupperman (2007) oznámil výsledky léčby u 315 pacientů po šesti měsích sledování [24]. Primárním cílem bylo zlepšení zrakové ostrosti o 10 a více písmen na ETDRS optotypech 90 dnů po injekci. Tento autor zjistil velký podíl zlepšení u pacientů léčených intravitreálním implantátem 0,7 mg dexamethasonu ve srovnání s neléčenými kontrolami (35 % vs. 13 %, p < 0,001). Zlepšení nejlépe korigované zrakové ostrosti o 15 a více písmen bylo dosaženo u 18 % pacientů léčených dexamethasonovým implantátem, a to ve srovnání s 6 % neléčených kontrolních pacientů (p = 0,006). Nežádoucím účinkem této léčby však bylo (podle očekávání) zvýšení nitroočního tlaku. Po třech měsících sledování mělo 11 % léčených pacientů zvýšený nitrooční tlak o 10 mm Hg a více oproti 2 % neléčených pacientů. Ve všech studiích, při nichž byl použit dexamethasonový implantát v léčbě ME různé etiologie, představoval podíl zvýšení nitroočního tlaku o 10 mm Hg v porovnání s výchozím stavem 15–20 %. Toto zjištění je v určitém protikladu s tím, že přibližně 40 % pacientů s implantátem fluocinolon acetonidu podstoupilo antiglaukomovou filtrující operaci.

Léčba kortikoidními intravitreálními implantáty přináší kromě zvýšeného nitroočního tlaku ještě další potenciální komplikaci, a to vývoj katarakty. Obě uvedené komplikace se obvykle vyskytují, pokud léčba přesáhne období 6 měsíců. Naopak studie Huron [25] prokázala, že podíl vyššího výskytu katarakty byl nesignifikantní u skupiny léčené 0,7 mg dexamethasonu v implantátu (11,8 %), a to ve srovnání s kontrolní skupinou (placebo, 5,3 %). V této studii byli pacienti léčeni intravitreálním implantátem dexamethasonu pro neinfekční intermediární nebo zadní uveitidu.
Biodegradabilní intravitreální implantát s obsahem 0,7 mg dexamethasonu je v České republice registrovaný pro pacienty s ME po uzávěru centrální sítnicové žíly (obr. 6a, 6b) nebo její větve a u pacientů se zadní uveitidou neinfekční etiologie, nikoliv však pro pacienty s diabetickým ME. V současné době dosud nejsou publikovány výsledky prací, které by u diabetického ME vyhodnotily dlouhodobou účinnost a bezpečnost po opakované intravitreální aplikaci implantátů s dexamethasonem. V ČR je nyní připravována multicentrická prospektivní, nerandomizovaná a nezaslepená studie léčby diabetického ME pomocí implantátu s obsahem 0,7 mg dexamethasonu, jejímž cílem je zjistit účinnost a bezpečnost této léčby.

Závěr

V léčbě očních komplikací DM zůstává standardem laserová koagulace sítnice u PDR a fokální/mřížková fotokoagulace u diabetického ME. Pokud tato léčba nevede ke stabilizaci sítnicového nálezu či ke zlepšení centrální zrakové ostrosti, je možné přistoupit k doplňující farmakologické léčbě intravitreálně aplikovanými inhibitory VEGF a intravitreálními implantáty kortikoidů. Farmakologická léčba inhibitory VEGF a kortikoidy představuje efektivní metodu zejména u očí, které nereagují na standardní terapii. Nejvhodnější léčba diabetického ME však dosud nebyla stanovena.